靶向药物阿帕替尼
同为靶向药，贝伐珠单抗、安罗替尼、阿帕替尼有什么区别？
同为靶向药，贝伐珠单抗、安罗替尼、阿帕替尼有什么区别？在肿瘤治疗领域，靶向药物通过干扰癌细胞内特定的分子信号通路或蛋白质靶标来发挥作用，能更加精准地作用于癌细胞，以减少对正常细胞的损害。
贝伐珠单抗、安罗替尼和阿帕替尼目前在临床上使用广泛，虽都属靶向治疗范畴，但其作用机制、适应症和副作用等方面存在着显著区别。
接下来，我们将深入探讨这三种药物的特点，以便充分的认识它们在癌症治疗中的应用和区别。
1.贝伐珠单抗贝伐珠单抗是利用重组DNA技术制备的一种人源化IgG1单克隆抗体，其作用机制为抑制肿瘤血管生成。
在肿瘤生长期间，肿瘤细胞需要形成新的血管以供应充足的营养，这一过程涉及到一种叫血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白质。
VEGF由人脑垂体前叶分泌，是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，其可通过与血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR) 结合，直接刺激血管内皮细胞增值、分裂，从而刺激肿瘤新血管生成。
而贝伐珠单抗可与VEGF结合，阻止其与VEGFR受体结合，从而控制肿瘤生长。
目前，贝伐珠单抗已被广泛应用于多种肿瘤，包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肝癌、卵巢癌、宫颈癌等领域。
虽然贝伐珠单抗疗效显著，但其在使用过程中仍会出现毒副作用，常见的有出血、高血压、脓肿、蜂窝组织炎感染、电解质紊乱、外周感觉神经病变、胃肠道反应、心血管系统疾病、血栓等，其他潜在的不良反应则包括蛋白尿、蛋白质丢失性肠病等。
1.安罗替尼安罗替尼是由我国正大天晴药业研发，并于2018年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，是我国首个自主研发并上市的靶向抗癌药物。
安罗替尼应用广泛，目前被批准用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、甲状腺癌和软组织肉瘤，其作用机制与贝伐珠单抗相似，主要与抑制肿瘤新血管生成和抑制肿瘤细胞增殖有关。
研究表明，安罗替尼是一种小分子多靶点的受体络氨酸激酶抑制剂，不仅可抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，还可抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体和干细胞因子受体（c-KIT)等激酶的活性，进而发挥抗肿瘤作用。
阿帕替尼在胃癌方面的不良反应
阿帕替尼在胃癌方面的不良反应摘要胃癌属于全球最常见的五大癌症之一，并且其致死率也是十分惊人的。
但是传统的治疗手法不仅见效慢效果差且副作用较大。
阿帕替尼因其分子量较小且可以很好的抑制肿瘤诱导血管生成的过程和效率，可以采用口服的形式对患者进行抗肿瘤作用。
本文研究的主要目的就是观察阿帕替尼在治疗胃癌的过程中会产生的各种不良反应，以及对胃癌患者所产生的不良反应进行分析。
收集了2015年6月至2020年6月三甲医院就诊患有胃癌的患者，并且接受阿帕替尼治疗的患者，共计544例。
本文对这些患者进行随访观察，并且将数据进行分析和总结。
实验结果表明，在服用了阿帕替尼药物的544名患者中，有27%的患者没有发生明显的不良反应。
而其余患者或多或少都会有皮肤病，血压，血糖的升高，浑身乏力以及呕吐等症状。
关键词：阿帕替尼，不良反应，胃癌1.前言胃癌属于全球最常见的5大癌症之一，并且其致死率也是十分惊人的。
胃癌早期如果患者发现及时治愈概率还是较大的，但胃癌细胞仍然存在一定的转移性，或进展期，胃癌患者治疗仍然属于困难课题。
目前传统治疗胃癌的方法，不仅治疗效果低，复发概率高，同时在使用这些化疗药物是因含有铂类化合物、氟尿嘧啶，紫杉烷和蒽环类物质的成分，往往会使患者其它细胞或身体正常机能受到一定损伤。
这些化疗药物可以用于预防胃癌细胞转移秀，但预后性较差，长期使用对患者造成的损伤，也是逐步展露出来，中位生存期往往不超过12个月，接受化疗的胃癌患者甚至可能会出现短暂的缓解，然而绝大多数的患者最后还是会产生一定的抗药性，因此胃癌的后续治疗是治疗的一部分。
目前医学研究并未提出可以解决上述问题的药物，因此新的有效的高效的治疗方案，仍然是转移性胃癌患者的需求之一。
阿帕替尼因其分子量较小，可以采用口服的形式对患者进行抗肿瘤作用，阿帕替尼的给药量的70%可以从身体正常的代谢中分泌出去。
近年来，关于阿帕替尼的实验越来越丰富，实验数据也越来越完善，有研究人员对阿帕替尼的原理进行体外实验发现阿帕替尼可以不仅可以高效有效的抑制牛血清的浓度，还可以阻止小鼠主动脉产生旁支和小芽，进而降低肿瘤血管的密度和生长，体内实验证明阿帕替尼可以在人体内诱导内皮细胞的增长和繁殖。
甲磺酸阿帕替尼
2016年1月6日
目录
一、药物简介
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 英文名称：Apatinib Mesylate Tablets 化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基) 苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐 化学结构式：
一、药物简介
【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色 【规 格】 按阿帕替尼计：（1）0.425g；（2）0.375g；（3）0.25g 推荐剂量：850 mg，每日1 次
三、研发情况
三、研发情况 添加文本
合成路线：
四、同类药物 添加文本
1. Ramucirumab(Cyramza,礼来) Ramucirumab是一种完全的人源性单克隆抗体，主要用于治疗 实体瘤。它是一种血管内皮生长因子2(VEGFR)的抑制剂，可特异 性地与受体结合并阻止受体活化。可治疗肺癌、胃癌。
二、药代动力学
吸收： 健康受试者单次空腹口服250 mg，500 mg和750 mg后， 在体内吸收较快，原形药血浆浓度平均达峰时间约为 1.7-2.3 h； 消除较慢，平均消除半衰期为7.9-9.4 h。晚期结直肠癌患者与 同等剂量下健康受试者药代参数相似，而胃癌患者吸收延迟， 暴露水平更低。
代谢： 体外代谢酶研究表明阿帕替尼主要由CYP3A4代谢，其次 CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代谢。在人体阿帕替尼主要经肝 脏代谢，主要代谢途径为E -3-羟基化、Z-3-羟基化、25-N-氧 化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化及E-3-羟基化后与O葡萄糖醛酸结合。
三、研发情况
原研企业：江苏恒瑞医药股份有限公司 上市时间：2014年12月13日，获得CFDA批准上市。 专利情况：
阿帕替尼不良反应机制处理
化疗药物作用机制
抗代谢药
拓扑异构酶 抑制剂
烷化剂类
紫杉 长春类碱类
化疗药物主要的不良反应
v 胃肠反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等 v 骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等 v 肾毒性及膀胱毒性：肾实质损伤和泌尿道刺激反应等 v 肝毒性：肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等 v 心脏毒性：窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等 v 肺毒性：间质性肺炎和肺纤维化等 v 神经系统毒性：感觉异常、感觉障碍、躁动、抑郁、嗜睡等 v 过敏反应：皮疹、瘙痒、血管性水肿, 支气管痉挛, 低血压等 v 其他毒性：皮肤毒性反应如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎
可逆转
主要内容
1 抗肿瘤药物常见不良反应 2 阿帕替尼安全性数据简介 3 阿帕替尼不良反应处理方法
阿帕替尼不良反应
高血压 蛋白尿 手足综合征 腹泻 骨髓抑制 出血 心脏毒性 肝脏毒性
化疗药物不良反应的处理.中国医刊.2008年第43卷第4期. Evaluation and analysis of drug-use in hospitals of China 2007 Vol.7 No1
靶向药物的作用机制
靶向药物的主要不良反应
SAE发生率低于化疗
分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策.肿瘤药学2014年2月第4卷第1期.
骨髓抑制 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血
心脏毒性 急性心梗 LVEF下降
肠梗阻 蛋白尿 肝脏毒性
转氨酶升高 总胆红素升高 高血压 手足综合症
n=176
37.5% 25.0% 25.0%
0.6% -
1.1% 47.7%
27.8% 24.4% 35.2% 27.8%
阿帕替尼 副作用
阿帕替尼副作用阿帕替尼是一种针对癌症的药物，它主要用于治疗慢性骨髓性白血病（CML）和其他某些形式的白血病。
虽然阿帕替尼对许多患者来说是一种有效的治疗方法，但使用该药物也会伴随一些副作用。
以下是一些可能的阿帕替尼副作用。
首先，阿帕替尼可能会引起胃肠道问题。
许多患者在用药期间会出现恶心、呕吐和腹泻等消化系统症状。
这些不适感可能会导致患者食欲不振，失去体重，并且需要额外的支持来缓解这些症状。
此外，部分患者还可能出现腹痛、胀气和消化不良等不适感。
其次，阿帕替尼还可能引起高血压。
一些患者在用药期间会出现血压升高的情况，这可能需要额外的治疗来控制。
患者应该定期监测自己的血压，并在医生的指导下采取适当的措施以减轻高血压的风险。
此外，阿帕替尼还可能对造血系统产生负面影响。
一些患者可能会出现贫血、血小板减少和白细胞减少等问题。
这些副作用可能会导致患者感到疲倦、乏力，容易出血或感染。
如果出现这些症状，患者应该及时寻求医生的建议以进行进一步的评估和治疗。
此外，阿帕替尼还可能引起一些其他副作用。
有些患者可能会出现肝功能异常、皮肤反应、水肿和骨骼肌痛等不适感。
这些副作用虽然并不常见，但患者在用药期间还是应该密切关注自己的身体状况，并及时与医生沟通。
总结而言，阿帕替尼作为一种针对癌症的药物，在治疗患者的同时也可能引起一些副作用。
患者在用药期间应该与医生保持密切联系，并尽量遵循医生的建议。
如果出现任何新的症状或不适感，患者应该立即咨询医生以获得进一步的指导和治疗。
阿帕替尼在与医生的合作下，可以为患者提供更好的治疗效果，并尽量减少副作用的发生。
靶向药物阿帕替尼三线治疗晚期乳腺癌单臂、单中心Ⅱ期临床效果分析
靶向药物阿帕替尼三线治疗晚期乳腺癌单臂、单中心Ⅱ期临床效果分析摘要：目的分析靶向药物阿帕替尼三线治疗晚期乳腺癌单臂、单中心Ⅱ期的临床效果。
方法选取31例晚期乳腺癌患者，所有患者均为一线、二线治疗失败者，且自愿尝试三线治疗，口服靶向药物阿帕替尼，对服药治疗效果进行探讨。
结果本组病例中，无完全缓解病例，部分缓解12例，稳定9例，进展10例，疾病控制率达到67.74%；本组患者肿瘤标志物CEA、CA125、CA135与治疗前相比存在明显差异（P＜0.05）；靶向药物治疗过程中，患者不良反应为Ⅰ-Ⅱ级腹泻、骨髓抑制，无死亡病例，无患者因为不能耐受不良反应而停止治疗。
结论采用靶向药物阿帕替尼三线治疗晚期乳腺癌，可取得一定疗效，且不良反应能够耐受。
关键词：晚期乳腺癌；靶向药物；阿帕替尼引言乳腺癌发病因素比较复杂，早期发病无典型的临床症状及表现，往往错过最佳治疗时机。
化疗是现阶段治疗晚期乳腺癌的主要方法，本研究探讨一线、二线治疗失败后，为患者采用靶向药物三线治疗的临床效果，为此选取2013年5月-2017年10月31例晚期乳腺癌患者进行详细探讨，现作如下分析。
1资料与方法1.1一般资料选取所在医院31例晚期乳腺癌患者，所有病例均满足相关诊疗标准，且均为一线、二线治疗失败者。
本组患者年龄38-63岁，平均年龄（52.36±3.26）岁。
所选患者均通过相关检查证实为乳腺癌，且部分患者发生病灶转移现象。
所选患者满足以下标准，因而纳入研究：（1）一线、二线治疗后提示病情进展；（2）未开展手术治疗者；（3）肝肾功能、心肺功能无明显异常者；（4）自愿参与三线治疗者；（5）预计生存期大于3个月者。
1.2治疗方法本组31例患者均口服靶向药物阿帕替尼【国药准字H20140105；生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；规格：0.425g（以阿帕替尼计）】，每次口服剂量为0.850g，每天服药1次，餐后30min温开水送服，28d作为1个治疗周期。
阿帕替尼的作用与功效
阿帕替尼的作用与功效阿帕替尼（apatinib）是我国研发的一种新型小分子靶向药物，属于一种有效的酪氨酸激酶抑制剂（蛋白酪氨酸激酶抑制剂）。
它通过抑制内皮细胞和肿瘤细胞的管腔内皮生长因子受体（VEGFR）而发挥治疗作用。
近年来，阿帕替尼已经在我国和许多国家正式上市，成为晚期胃癌和不可切除的胃或胃食管交界处癌症的一线治疗药物。
本文将介绍阿帕替尼的作用机制、临床应用及不良反应等方面的内容。
一、作用机制：阿帕替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性地抑制肿瘤血管生成所需的均质一聚和其他VEGFR家族成员的酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤血管生成因子的信号传导，抑制肿瘤生长和转移，从而发挥抗肿瘤作用。
具体来说，阿帕替尼的主要作用机制包括以下几个方面：1.抑制肿瘤血管生成：阿帕替尼能够抑制肿瘤血管生成因子（VEGF）与VEGFR结合，从而阻断血管内皮细胞的增殖、迁移和血管生成过程，抑制肿瘤的血液供应，使肿瘤细胞遭到缺氧和营养不足的环境。
2.抑制肿瘤细胞增殖：阿帕替尼通过抑制VEGFR的活性，还能够直接抑制肿瘤细胞的增殖和分裂，从而减少肿瘤体积和负荷，抑制肿瘤的生长和扩散。
3.增强免疫功能：研究表明，阿帕替尼还可以增强人体的免疫功能，通过调节T细胞、B细胞和巨噬细胞等免疫细胞的活性，增强机体的抗肿瘤能力。
总的来说，阿帕替尼的作用机制主要通过抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞的增殖来发挥治疗作用。
在临床应用中，阿帕替尼已经被证明是一种有效的治疗晚期胃癌和不可切除的胃或胃食管交界处癌症的药物。
二、临床应用：1.晚期胃癌的治疗：阿帕替尼在晚期胃癌的一线治疗中已经显示出良好的疗效。
根据临床试验的结果，使用阿帕替尼和常规化疗相比，患者的总生存期显著延长，且具有良好的安全性和耐受性。
因此，阿帕替尼已经成为晚期胃癌患者的重要治疗选择。
2.不可切除的胃或胃食管交界处癌症的治疗：对于不可切除的胃或胃食管交界处癌症患者，阿帕替尼也被广泛应用于一线治疗。
阿帕替尼副作用
阿帕替尼副作用阿帕替尼（Apatinib），是一种针对晚期胃癌的靶向药物，可通过抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤的供血，从而阻断肿瘤的生长和扩散。
虽然阿帕替尼在抗癌方面取得了一定的成效，但是它也存在一些副作用。
首先，阿帕替尼可能会引发一些消化道方面的副作用，例如恶心、呕吐、腹泻等。
这些副作用可能会对患者的生活质量造成一定的影响，甚至导致营养不良。
因此，在使用阿帕替尼的过程中，患者需要密切关注自身的消化道反应，并及时与医生沟通，以便采取相应的措施进行处理。
其次，阿帕替尼还可能引发一些皮肤反应。
患者在使用这种药物的期间，常常会出现皮肤瘙痒、疼痛、红肿等症状，甚至出现皮疹。
虽然这些皮肤反应通常是暂时的，但在严重情况下，还可能导致红斑狼疮等自身免疫性疾病。
因此，在使用阿帕替尼期间，患者需要保持皮肤清洁，避免过度刺激，如多晒太阳等。
同时，也要及时向医生报告任何皮肤变化，以便做出相应的处理。
此外，阿帕替尼还可能影响患者的心血管系统。
在一些病例中，使用阿帕替尼的患者出现了高血压、心动过速、心衰等症状。
这些副作用可能会对患者的身体健康造成一定的威胁，因此，在使用阿帕替尼的过程中，患者需要定期监测自己的血压和心率，并与医生保持良好的沟通，合理调整用药剂量。
最后，阿帕替尼还可能对肝脏功能产生一定的影响。
在一些患者中，使用阿帕替尼后出现了肝功能异常的情况，如肝酶升高等。
这些副作用可能会对患者的肝功能造成一定的损害，因此，在使用阿帕替尼期间，患者需要定期进行肝功能检测，并与医生密切合作，确保用药安全。
综上所述，阿帕替尼在治疗胃癌的过程中，虽然能够起到一定的抗癌效果，但是其副作用也不可忽视。
在使用阿帕替尼的过程中，患者需要加强自身的观察和保健，及时与医生沟通，并根据医生的建议，调整用药方案，以减少副作用的发生，提高疗效。
同时，医生也需要密切关注患者的身体情况，及时采取措施应对可能出现的副作用，以保障患者的安全。
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VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路
VEGFR1
VEGFR3
VEGFR1 主要负责对单核细胞和
巨噬体迁移的正调控。
VEGFR3 主要与淋巴管的生成相
VEGFR2
关。
VEGFR2 在血管内皮激活的下游效 应包括细胞增殖，迁移，通透性和 生存，在血管发生和血管生成中起 首要作用。
Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:187–1993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339–346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410–421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:43–47 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:339–54
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3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37
慢性肝损害 肝细胞再生
肝癌治疗新途经
——抗血管生成治疗
Contents
目录
01
HCC诊治现状
02
HCC信号通路研究进展
03
抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展
04
阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索
肝癌：全人类的严重威胁▬ 全球常见，中国高发
➢全球每年新发HCC，中国占到55%； ➢全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%发生在中国； ➢中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
Contents
目录
01
HCC诊治现状
02
HCC信号通路研究进展
03
抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用 及肝癌靶向药物的研发进展
• HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素） • HCV 感染（日本、东亚地区） • 黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）
环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）
• 吸烟（高收入国家Байду номын сангаас • 酗酒（北美、欧洲等高收入国家）
自身疾病
• 糖尿病 • 肥胖
遗传因素
• 自身免疫肝炎等
巴塞罗那分期指导下肝癌治疗
肝硬变 遗传学改变
HCC
HCC：复杂的发病机理
正常肝 慢性HCV 肝病
肝硬化 HCC
• HCC多因子发病机理包括： •肝细胞死亡和再生后的肝硬变 / 纤维变性
• 感染性损害 （例如，肝炎病毒）
• 毒素损害 （例如，酒精、黄曲霉毒素）
• 胚系基因的突变/缺失/扩增 • 促有丝分裂的致癌基因 • 肿瘤抑制基因
HCC分子发病机制涉及多条信号通路
HCC 分子发病机制极其复杂，涉及
多条信号通路：
Wnt pathway
信号传导途径异常导致细胞异常增生 EGFR pathway
及存活
Raf/MAPK pathway
➢ 异常的生长因子激活 (TGF-β, EGFR)
VEGFR pathway
➢ 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt )
0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000
年发病：74.8万 年病死：69.6万
病死/发病比例接近0.9。
CA CANCER J CLIN 2011;61:69–90
肝癌危险因素各不相同
病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）
治疗手段
介入治疗的现状
• 大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗
• 不适宜肝功能失代偿者
• 可伴严重并发症
• TACE后复发及转移率较高 • 栓塞不全、侧支循环建立 • TACE后VEGF上调、新生血管增生
抗血管生成药物可能 减少介入后的复发和转移率
1.Liou TC．et a1．Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization ．J Hepatology．1995，23：563—568．2. Sergio A, et al. Am J Gastroenterol 2007;23:563-568
HCC的自然病程及预后
HCC 分期1
自然病程
HCC的自然病程(未治疗者、历史数据)
早期2
中期3
晚期3
BCLC A
BCLC B
BCLC C
5年生存率20%*
16月
6月
终末期3 BCLC D
3-4月
单发肿瘤直径≤9 cm; 或多发肿瘤≤3 个，且最大肿瘤直径≤5 cm，全部肿瘤直径总和≤9 cm，无大血管侵犯 、淋巴结转移及肝外转移，均行了手术切除或肝移植，这些患者( n = 3401) 的5 年生存率达 69. 9%)，既扩 大了肝癌肝移植适应证的范围，又未降低术后，总体生存率及无瘤生存率，这可能更符合中国国情。
HCC与血管发生
• 在HCC中, 许多促血管生成因子过度分泌，包括： • 血管内皮生长因子 (VEGF) • 血小板衍生生长因子(PDGF) • 胎盘生长因子 • 转化生长因子α与β • 基本的成纤维细胞生长因子(FGF) • 表皮生长因子(EGF) • 肝细胞生长因子 • 血管生成素 • 白介素(IL)-4, IL-8
Akt pathway
➢ 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)
新生血管异常增生(如VEGF途径), 促 Hanahan D, We进inb肿erg瘤RA生. C长ell 2及00进0;10展0:57–70
Jak/Stat pathway
HCC的多种治疗手段
治疗手段多样
目前在用的治疗手段: 手术，介入，射频，化疗，放疗，药物等