【资料】阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量汇编
阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌的效果观察
阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌的效果观察朱双媚;孙晓南【摘要】目的观察阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌的临床效果.方法对22例二、三线药物化疗失败的晚期肺癌予阿帕替尼口服治疗(500mg/次,1次/d),直到疾病进展或无法耐受不良反应而停药.治疗第4周评价疗效及药物相关不良反应.随访至患者疾病进展或病死,绘制Kaplan-Meier生存曲线.结果完全缓解(CR)0例(0.0％);部分缓解(PR)5例(22.7％),疾病稳定(SD)14例(63.6％),疾病进展(PD)3例(13.6％).22例患者无进展生存期(PFS)为2.5(2.0,12.3)个月.不同年龄、疗效评价的患者PFS比较,差异均有统计学意义(均P<0.05);不同性别、病理类型、吸烟情况、PS评分、转移灶数目的患者PFS比较,差异均无统计学意义(均P>0.05).服药期间出现疲劳17例(77.3％),血压升高12例(54.5％),蛋白尿6例(27.3％),手足综合征7例(31.8％),骨髓抑制8例(36.4％),口咽黏膜炎5例(22.7％),血小板减少伴上消化道出血1例(4.5％);仅1例患者为Ⅳ度不良反应,其余均为Ⅰ～Ⅲ度不良反应,患者耐受良好.结论阿帕替尼对二、三线药物化疗失败晚期肺癌有一定的临床疗效,患者可耐受不良反应.【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2019(041)002【总页数】3页(P167-169)【关键词】阿帕替尼;晚期肺癌;疗效;不良反应【作者】朱双媚;孙晓南【作者单位】310016 杭州,浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤放疗科;丽水市人民医院肿瘤放疗科;310016 杭州,浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤放疗科【正文语种】中文在癌症相关死亡原因中，肺癌居首位[1]。
其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%～85%，经综合治疗后，5年生存率仍低于15%[2]。
对于无驱动基因的晚期肺癌，一线标准治疗采取含铂类两药联合化疗，但仍有很多患者对化疗药或靶向药耐药而需更换方案[3]。
甲磺酸阿帕替尼对晚期头颈部肿瘤的治疗效果及不良反应
表１ 两组临床疗效对比［狀（％）］
组别
狀
研究组
２１
完全缓解 ５（２３．８１）
部分缓解 １１（５２．３８）
稳定 ４（１９．０５）
ห้องสมุดไป่ตู้
进展 １（４．７６）
总有效 １６（７６．１９）
对照组
２１
１（４．７６）
８（３８．１０）
５（２３．８１）
７（３３．３３）
９（４２．８６）
犘
＜０．０５
１１６
２０１９年１２月第２３期
体内的药物毒性，增强血药浓度，进而提升药物的抗癌活性。
癌的疗效和安 全 性 比 较 ［Ｊ］．中 国 肿 瘤 临 床 与 康 复，２０１８，２５
但是，替吉奥的半衰期相对较短，容易诱发恶心呕吐、腹痛腹 泻等不良反应，甚至还会对抗癌效果产生影响。甲磺酸阿帕
（１０）：１２４１１２４３． ［２］李春杏，高玲燕，郑 丽，等．阿 帕 替 尼 对 晚 期 实 体 恶 性 肿 瘤 疗
率为７６．１９％（１６／２１）；对 照 组 出 现 １ 例 完 全 缓 解，８ 例 部 分 缓解，临床总有效率为４２．８６％（９／２１）。两组临床疗效对比
０．６１）年；研究组有患者２１例，男性１４例，女性７例，年龄为 １７～７６岁，平 均 （５０．５３±５．６８）岁，病 程 ０．４～９．０ 年，平 均 （３．３９±０．５７）年。对比两组患者的一般资料，组间差异不具
头颈部肿瘤主 要 包 括 ３ 大 部 分，如 耳 鼻 喉 科 肿 瘤、颈 部 肿瘤，以及口腔颌面部肿瘤等［１］。由于该部位的肿瘤具有高 发病率和多样性，随着疾病的恶化，容易出现局部复发、远处 转移等临床表现，并对患者的生存质量造成严重威胁［２］。为
Ｈ２０１４０１０３），每次８５０ｍｇ，每日１次。 １．３ 观察指标
阿帕替尼治疗46例晚期肿瘤临床疗效观察
阿帕替尼治疗46例晚期肿瘤临床疗效观察摘要】目的：观察阿帕替尼在晚期恶性肿瘤中的临床疗效及安全性。
方法：选取我科2016年1月至2017年10月46例晚期恶性肿瘤患者，给予阿帕替尼500mg/日至750mg/日口服，直至患者病情进展。
结果：2月评估PR为7例，为15.2%，SD为25例，为64.1%，疾病总控制率为81.3%，不良反应主要表现为高血压、皮疹、心悸、手足综合征、纳差、腹泻、乏力，但均能耐受，较为轻微，为Ⅰ级或Ⅱ级。
结论：阿帕替尼显著提高总有效率，改善生活质量，延长患者的生存时间，毒副作用轻微，安全、有效。
【关键词】晚期恶性肿瘤；阿帕替尼【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）12-0082-01进入21世纪，随着生活水平提高，肿瘤已经成为严重危害人类健康的疾病。
发现恶性肿瘤是一种多基因疾病，它的发生、发展与其血管生成密切相关，其中血管内皮生长因子及其受体(VEGF/VEGFR)信号通路是诱导肿瘤血管新生最重要的调控途径，也是多种抗肿瘤血管生成剂的关键靶点之一[1]。
我科于2016年1月至2017年10月，运用阿帕替尼治疗（包括非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、腮腺癌软、组织肉瘤等)晚期恶性肿瘤46例，观察临床疗效，分析相关不良反应。
1.对象与方法1.1对象回顾性分析我院肿瘤科2016年1月至2017年10月收治晚期恶性肿瘤患者46例，年龄30～75岁，中位年龄55岁，男性28例，女性16例，其中消化道肿瘤26例，非小细胞肺癌8例，乳腺癌6例，卵巢癌3例，软组织肉瘤1例，腮腺癌1例，ECOG评分为0～2分，血常规、肝肾功、心脏等情况综合分析，无使用禁忌症。
1.2 方法所有患者经签署知情同意书后，口服甲磺酸阿帕替尼片500～750mg/日，每日服用1次，直至进展或出现不能耐受的副作用，如500mg/日，不能耐受者减量为250mg/日，750mg/日者减量为500mg/日、250mg/日或暂停。
阿帕替尼在晚期难治性肿瘤治疗中的疗效观察
92 China Continuing Medical Education, Vol. 9, No.25对照组39例中，显效24例，有效5例，无效10例，对照组总有效率为74.36%；观察组39例中，显效34例，有效3例，无效2例，观察组总有效率为94.87%，观察组的总有效率高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
2.2 两组临床症状改善情况比较对照组患者的平均止泻时间为（2.89±0.58）d，退热时间为（1.95±0.45）d，症状好转时间为（2.71±0.42）d，症状消失时间为（3.54±1.28）d；观察组患者的平均止泻时间为（1.62±0.48）d，退热时间为（1.11±0.32）d，症状改善时间为（1.13±0.34）d，症状消失时间为（2.45±0.31）d；观察组临床症状改善情况优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
3 讨论急性肠炎在临床中属于较为常见疾病，其多由病毒感染或细菌感染引起，主要临床症状为腹痛、腹泻、恶心以及呕吐等，该病发病迅速，发病率较高，如若不及时治疗，可会引发电解质紊乱、脱水等一系列并发症，严重情况下还会引发休克，严重威胁患者的生命安全[3-4]。
针对该疾病，临床以综合治疗方法为主，主要以调整患者饮食结构、纠正电解质紊乱，然后联合抗生素治疗，常用抗生素包括莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星等，但上诉药物均为喹诺酮类药物，对肝肾的损伤较大，不适合长期服用，阿奇霉素作为新一代的大环内酯抗生素，被广泛应用在临床中，其在进入人体后，通过结合亚单位蛋白质，可有效减少细菌合成蛋白质，对于肺炎支原体、革兰氏阴性菌、葡萄球菌等都有很强的抗菌效果[5]。
此外，采用静脉注射的方式，可使得阿奇霉素在体内广泛分布，渗透性较强，药效可迅速到达病灶位置，起到良好的抗菌消炎效果，且其还有很长的半衰期，在患者停药后，还能发挥抗菌抑菌的效果[6]。
甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌药物不良反应分析
甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌药物不良反应分析发布时间：2021-08-23T15:39:54.517Z 来源：《中国医学人文》2021年5月5期作者：涂建文[导读] 探讨甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌药物不良反应。
涂建文（罗田县人民医院；湖北罗田438600）【摘要】目的探讨甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌药物不良反应。
方法选取2019年11月-2021年2月我院收治的92例晚期胃癌患者，随机数字法分为两组，对照组46例，研究组46例。
对照组应用常规治疗，研究组联合甲磺酸阿帕替尼治疗。
结果与对照组比，研究组临床控制率高（P＜0.05）；两组中粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、恶心呕吐、腹泻、乏力、转氨酶升高发生率无明显差异（P＞0.05），但与对照组比，研究组血压升高、蛋白尿、手足皮肤综合征发生率高（P＜0.05）。
结论在晚期胃癌的治疗中，应用甲磺酸阿帕替尼可有效提高临床有效率，但也会增加一定的药物不良反应，因此应当加强临床监测，使不良反应可控。
【关键词】甲磺酸阿帕替尼；晚期胃癌；化疗；不良反应胃癌是病灶起源于胃黏膜上皮的一种恶性肿瘤，因早期症状及体征不明显，导致疾病确诊时已进展至中晚期，错失手术的时机，因此晚期胃癌的临床治疗以化疗为主。
分子靶向药物的出现为肿瘤治疗提供了新的方向，其中甲磺酸阿帕替尼是一种小分子抗血管生成的靶向药，在晚期胃癌治疗中的应用价值较高[1]。
但临床对其治疗安全性的争议较大，本文为探讨甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胃癌药物不良反应，现报道如下。
1资料与方法1.1一般资料选取2019年11月-2021年2月我院收治的92例晚期胃癌患者，随机数字法分为两组，对照组46例，研究组46例。
对照组男30例，女16例，年龄38-79岁，平均（58.5±3.0）岁；研究组男29例，女17例，年龄340-78岁，平均（58.0±3.5）岁，两组一般资料可比（P＞0.05）。
1.2方法对照组应用常规治疗，研究组联合甲磺酸阿帕替尼治疗。
阿帕替尼
III期（胃癌） 研究完成
Pre-clinical
Phase I
Phase II
Phase III
2
目 录
临床前研究
Ⅰ-Ⅲ期临床研究
安全用药
3
目 录
临床前研究
Ⅰ-Ⅲ期临床研究
安全用药
4
药物简介
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片
O N H
N
CN
商品名称：艾坦®
分子式：C25H27N5O4S
小鼠
ig.
单次给药， 2.5 g/kg
大鼠
ig.
急性毒性试验
比格犬
ig.
单次给药， 雄犬1575、2363、 3545 mg/ kg； 雌犬1050、1575、 2363 mg/ kg
17
临床前安全性评价
安全性评价
长期毒性：
1. 大鼠长毒实验（5、15、50 mg/kg/天），连续给药26周。 本品无毒性反应剂量为5 mg/kg（雌）、15 mg/kg（雄）；
18
临床前安全性评价
安全性评价
遗传毒性：
鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体 畸变试验、小鼠骨髓微核试验显示本品无遗传毒性。 生殖毒性： SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃给予本品16 mg/kg/天，有一定程 度
8
阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效
阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效
*小鼠胃癌移植瘤模型：阿帕替尼单药的药效明显，并呈现剂量依赖性
9
阿帕替尼单药在临床前移植瘤模型的药效
药效模型 人胃癌SCG-7901 人结肠癌Ls174t 人结肠癌HCT-116 人结肠癌HT-29 人非小细胞肺癌A549 人非小细胞肺癌NCI-H460 小鼠肝癌H22 小鼠S180肉瘤 剂量 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 100、200 mg/kg 50-200 mg/kg 50-200 mg/kg 抑瘤率 39.3-80.7 % 20.3-83.7 % 41-81.2 % 37.2-74.5 % 29.2-72.8 % 43.1-78.8 % 43.3-84.7 % 60.3-69.9 %
应用阿帕替尼和替吉奥对晚期胃癌进行二线治疗的近期疗效和不良反应分析
应用阿帕替尼和替吉奥对晚期胃癌进行二线治疗的近期疗效和不良反应分析张凯，蒋珍新（京山仁和医院肿瘤科，湖北荆门431800）摘要：目的研究应用阿帕替尼和替吉奥对晚期胃癌进行二线治疗的近期疗效和不良反应。
方法选取本院2018年2月至2019年1月收治的66例晚期胃癌患者作为研究对象，按照随机数字表法分为两组，每组33例。
对照组使用替吉奥治疗，观察组予以阿帕替尼联合替吉奥治疗。
比较两组血清细胞因子水平、临床相关改善指标、临床疗效及不良反应发生情况。
结果治疗后，观察组患者IFN-γ、TNF-α均高于对照组，IL-4、IL-10均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者临床相关指标改善情况、疾病总控制率均优于对照组，药物不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论对晚期胃癌患者采用阿帕替尼和替吉奥进行二线治疗的近期疗效较理想，且可减轻不良反应。
关键词：晚期胃癌；阿帕替尼；替吉奥Analysis of the short-term efficacy and adverse reaction of apatinib and tegio in the second-line treatment ofadvanced gastric cancerZHANG Kai,JIANG Zhenxin(Department of Oncology,Jingshan Renhe Hospital,Jingmen,Hubei,431800,China) Abstract:Objective To investigate the short-term efficacy and adverse reactions of apatinib and tegio in the second-line treatment of advanced gastric cancer.Methods66patients with advanced gastric cancer admitted to our hospital from February2018to January2019were selected as the research subjects and divided into two groups according to random number table method,with33cases in each group.The control group was treated with tegio, and the observation group was treated with apatinib on the basis of the control group.Serum cytokine levels,clinically related improvement indicators,升；年轻的护士志愿者在义务服务中，提高了基础操作技能，增加了实践操作能力，同时，义工服务也让年轻护士学习了沟通技巧，树立了正确的人生观和良好的职业发展规划。
甲磺酸阿帕替尼致手足综合征的护理
甲磺酸阿帕替尼致手足综合征的护理作者：张慧来源：《健康必读·下旬刊》2019年第09期【中图分类号】R735.2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2019）09-03--01甲磺酸阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性地抑制血管内皮细胞生长因子受体2（ VEGFR-2）的酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤血管生成，达到控制肿瘤生长的目的。
手足综合征（HFS）是服用甲磺酸阿帕替尼最常见的不良反应之一，其病理主要表现为基质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿，临床表现为：指（趾）热、痛、红斑性肿胀，甚至发展为脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。
1 临床资料1.1 一般资料我院自2016年6月-2018年12月共收治27例口服甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肿瘤的患者，其中胃癌17例，肺癌6例，肠癌4例;发生手足综合征16例，其中Ⅰ级5例，Ⅱ级7例，Ⅲ级4例。
1.2 临床分级Ⅰ级：日常生活正常，手足色素沉着、麻木、瘙癢，同时出现肿胀、无痛性红斑;Ⅱ级：日常生活受到显著影响，皮肤肿胀，手足出现疼痛性红斑;Ⅲ级：日常生活不能自理，足部皮肤出现脱屑、水泡、溃疡伴疼痛[1]2 护理2.1 健康指导2.1.1 日常生活指导 ;换穿柔软、宽松的棉袜，穿软底鞋或高舒适度且透气良好运动鞋，不穿紧而不合脚的鞋，避免长时间站立或行走;减少手足接触热水的次数，避免接触洗衣粉、肥皂等碱性化学洗涤剂;秋冬季节避免手足干燥龟裂，可涂抹尿素软膏，并注意防寒保暖。
2.1.2 饮食指导 ;适当增加进食蔬果等富含维生素食物，进食优质蛋白、高热量、高维生素、易消化的食物，不食辛辣刺激食物，服药期间不得吸烟、饮酒。
服药时不与牛奶、果汁、浓茶、咖啡等同服。
2.2 心理护理 ;在开始阿帕替尼治疗时，就告知患者该药是一种安全、高效的靶向药物，但HFS是较常见的副作用，大多反应较轻，往往在服药1个疗程开始出现，具有自限性，停药后会很快恢复或经对症治疗可控制[2]，因此要保持良好的情绪，配合治疗及护理。
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5级 死亡
降压药的选择
A
遵循《中国高血压防治指南2010》，并且参考患者的 心血管事件风险
B
合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转换 酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4酶进行代谢，非二氢吡
C
啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）能抑制
CYP3A4系统，因此不建议采用该类药物控制血压
“ 高血压是肿瘤抗血管生成药物， .特别是VEGF/VEGFR抑制剂最常见的不良反应之一， 可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。
”
1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(6):415-416. 3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 2011,25(3):159-169.
• 血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等） • 非血液学毒性（ 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）
专家共识建议：按剂量调整原则暂停药物或调整剂量
分类
NCI分级
剂量调整原则
1~2级 维持原剂量水平
血液学不良反应
3~4级 暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，下调一个 剂量后继续用药a
抗血管生成抑制剂诱发蛋白尿的机制
肾小球滤液中蛋白质↑， 超过肾小管重吸收能力； 肾小管上皮细胞的蛋白 水解酶↓
1~2级 维持原剂量水平
非血液学不良反应
3~4级 暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，下调一个 剂量后继续用药a
注：a第1次剂量调整为750mg qd，第2次剂量调整为500mg qd；如果剂量调整至250mg后，患者仍不能耐受，则应暂停或终止用药。
•阿帕替尼不良反应的管理
√
特别关注的不良反应
高血压是抗血管生成药物的常见不良反应
耐受良好者 升剂量至 750mg
建议 500 mg 起
1-2周后
1/2级不良反应者 维持 500mg
3/4级不良反应者 降至 250mg
不良反应概述
阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应（发生率≥５％）包括：血液
学毒性和非血液学毒性。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持
对症处理得以控制和逆转。
3级
收缩压≥160ｍｍHg， 或舒张压≥100ｍｍHg
暂停服用阿帕替尼；单药控制不良的高血压，应考虑 联合用药；请心血管专科医师会诊和治疗；严密监测 血压；如血压控制良好，可降低剂量后继续服用阿帕 替尼
4级
危及生命 （恶性高血压或持久性神经 损伤，高血压危象）
立即和永久停服阿帕替尼；请心血管专科医师会诊， 积极处理高血压，且严密监测血压和其他生命体征
阿帕替尼相关高血压的防治建议
高血压分级标准(NCI-CTC AE 4.0)和防治建议
分级
定义
防治建议
1级
收缩压120~139ｍｍHg， 严密监测血压；限盐，戒烟酒；继续服用阿帕替尼， 或舒张压80～89ｍｍHg 无需剂量调整
2级
收缩压140～159ｍｍHg ， 或舒张压90～99ｍｍHg
严密监测血压；继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调 整；应采用降压药治疗，且不得随意停药
阿帕替尼相关高血压的发生情况
•血压升高大多出现在阿帕替尼服药后2周左右，多数为轻至中度增高，一 般通过应用降压药可使血压得到良好 •原有高血压病患者血压控制不佳(>150/100mmHg)，或有高血压合并血 栓病史，需长期服用抗凝药物的患者应慎用阿帕替尼。
导致高血压的可能因素
内皮细胞/血小 板分泌
阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量 管理
肿瘤的异质性决定个体化用药剂量的重要性
• 年龄 • 病理分期 • 身体状况 • 合并基础疾病 • 合并用药 • 代谢酶差异
……
患者个体化的起始ห้องสมุดไป่ตู้量
考虑安全性和依从性，符合以下条件者， 推荐使用低剂量起始
体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切 除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从 500 mg qd开始服药，1~2 周后再酌情增加剂量。
1. 中国高血压防治指南2010 2. 老年高血压的诊断与治疗中国专家共识(2011版) 3. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.
•高血压的处理：患者教育
阿帕替尼相关蛋白尿的发生情况
• 蛋白尿一般在阿帕替尼服药后３周左右发生，通常无症状，系可逆性 • 通过暂停给药或剂量下调而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般无需特殊处理
NO/PGI2
血管密度异常 （小血管及毛 细血管）
血管僵硬
内皮素功能 紊乱
高血压
• 抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确 • 晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素
1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136. 3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145.
美国NCI推荐：监测血压应该贯穿 VEGF/VEGFR 抑制剂治疗全过程
治疗前
明确基线血压
•高血压患者: 给予阿帕替尼前，预先控制血压 (<140/90mmHg) ； •血压正常患者:不推荐预防性降压治疗
治疗中
• 保持血压稳定和尽可能<140/90mmHg • 治疗初期的2周内，每日监测血压
1. Maitland ML, et al. J Natl Cancer Inst, 2010, 102(9):596-604. 2. Ivanyi P, et al. Dtsch Arztebl Int, 2008, 105(13):232-237. 3. Larochelle P, et al. Curr Oncol, 2012, 19(4):202-208. 4. Cohen RB, et al.Invest New Drugs, 2012, 30(5):2066-2079.