关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（MinimalAnticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
确定新药临床试验初始剂量的药动-药效学结合法
确定新药临床试验初始剂量的药动-药效学结合法潘伟;聂莉;宋建国【摘要】Aim To introduce a new pharmacodynamic and pharmacokinetic intergrated approach that determines starting dose for first-in-human trials. Methods The four basic steps were characterization exposure-response relationships observed in animal experiments, correction for interspecies difference and prediction of human exposure-response relationships, diagnosing and predicting pharmacokinetic properties of the drug in human, prediction of human dose-responses and dose selection for first-in-human trials. Results The approach predicted that the dose for a drug was similar to MRSD approach recommended by FDA. Conclusion The new approach can be used to determine starting dose for first-in-human trials.%目的介绍一种估算临床试验初始剂量的药动-药效学结合方法.方法该法包括四个基本步骤:确定药物对动物的暴露-剂量关系;预测人的暴露-剂量关系;预测人的ADME特征与药动学参数;预测人的剂量-效应关系并估算临床初始剂量.结果以一种药物为例,以该法计算起始剂量与FDA推荐最大安全剂量法估算剂量相近.结论该法可用于临床起始剂量估算.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2012(016)001【总页数】3页(P117-119)【关键词】首次临床实验;初始剂量;药动-药效学结合方法【作者】潘伟;聂莉;宋建国【作者单位】浙江省医学科学院新药安全评价研究重点实验室,浙江,杭州,310013;皖南医学院药理学教研室,安徽,芜湖,241001;皖南医学院药理学教研室,安徽,芜湖,241001【正文语种】中文新药临床实验初始剂量的确定，是新药研究的重要环节。
I期临床试验方法设计要点解读
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?米芬维回忆道，“当时尼诺对我说‘别担心，不会有什么事的。我去试 验这种药，对那些患白血病的人是一种帮助'”。
?尼诺：“我的头开始变得沉重起来，就像里面塞满了石头，很快出现了 幻觉：各种颜色不断地闪过，当时好像在与一个想像中的人聊天，讨论 一个非常美好的世界。”
2. Dollery 法:采用最敏感动物最小有效量的1%～2%或同类药物临 床治疗剂量的1/10。
3. 改良的Fibonacci法:一般用于可接受一定毒性药物的临床试验 （如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性LD50 的1/100 ,或大动物最低 毒性剂量的1/40～1/30。
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The School of Pharmaceutical Science
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药物I 期临床试验方案设计要点
中南大学药学院 程泽能
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探讨的主要内容
?I期临床试验方案设计必需背景资料 ?创新药物I期临床试验设计要点 ?I期临床试验设计举例 ?仿制药物PK、BE设计要点 ?仿制药物PK、BE设计举例
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I期临床试验方案设计主要内容
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?剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临床给 药的安全剂量范围；
?接近最大耐受剂量的多次给药耐受性； ?安全剂量范围内的单次给药药动学试验； ?接近临床给药剂量的多次给药药动学试验； ?接近临床给药剂量的食物影响试验。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大起始剂量的估算指导原则
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量(Maximum Recomme nded Starti ng Dose, MRSD)的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量( No Observed Adverse Effect Leve，l NOAEL )为基础，使用人体等效剂量( Human Equivale nt Dose，HED )的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量 (Minimal Anticipated Biological Effect Level，MABEL) 法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究(吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD 时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I 期临床试验的目标。
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则
健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则一、概述首次临床试验是创新性药物研发过程中的重要里程碑之一，它是第一次在人体中探索新化合物是否可以成药,第一次验证在此之前获得的所有动物数据与人体的相关性。
在物种差异尚未完全明确的情况下,它是安全性风险最高的一个临床试验。
因而，在试验设计和具体实施上要格外慎重。
首次临床试验一般以单次、递增的方式给药,其目的是探索人体对新化合物的耐受性,以及新化合物在人体中的药代动力学特征。
有时,它也可显示新化合物在人体中的药效动力学特征。
本指导原则着重介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在确保受试志愿者的安全。
MRSD的推算方法有多种。
本指导原则参考国外已发布的有关估算首次临床试验MRSD的指导原则、国际上研究者常用的已趋成熟的估算方法，并结合我国新药研发的现状和特点，介绍了以动物毒理学试验的未见明显毒性反应剂量（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）为基础，使用人体等效剂量（Human Equivalent Dose，HED）的推导方式。
也介绍了以生物暴露量为基础,接近药理作用机制的推导方式。
另外，针对临床前数据的可预测性把握不大的药物，还简要介绍了以最低预期生物效应剂量（MinimalAnticipated Biological Effect Level，MABEL)法的推导方式。
研究者最终采用的最大起始剂量应该是各种推算方法中得出的较低剂量，以最大程度地保证受试者的安全。
在一个新化合物进入临床试验之前, 申请人应完成一系列的临床前研究。
其中包括:药效学研究、动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢和排泻)、毒理学及毒代动力学研究。
在确定MRSD时，应考虑所有的临床前研究数据，以达到既避免不良反应，又能迅速达到I期临床试验的目标。
关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑
发布日期20080617栏目化药药物评价>>综合评价标题关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑作者王海学部门正文内容审评五部审评九室王海学抗肿瘤新药临床试验的起始剂量估算有其独特性，这是因为其临床I期试验多需要采用晚期肿瘤患者来进行耐受性和PK研究。
起始剂量选择时除考虑患者的安全性外，还需从伦理学方面考虑确保患者不经受不必要的低剂量而延误治疗。
抗肿瘤药物目前可以分为经典的细胞毒类药物和非细胞毒类药物，后者如分子靶向的酪氨酸激酶抑制剂。
两类药物的毒性反应特点和用药方法不同，因此它们在临床I期试验的起始剂量估算方法也不尽相同。
本文分类讨论了两类抗肿瘤药物的临床I期起始剂量的估算方法。
一、细胞毒类药物：美国、欧盟和日本在抗肿瘤药临床起始剂量推算中的考虑有所不同，简述如下：1)美国FDA明确说明依据啮齿类动物STD10的1/10来推算。
其中对严重或不可逆的毒性进行了补充说明，通常是指：动物死亡；癫痫发作或昏迷；心血管性虚脱或严重低血压休克；肝肾功能不可逆的损伤；临床病理学指征改变在2周内难以恢复；恢复期仍存在神经病变或神经毒性；体重降低过多。
若该剂量在非啮齿类动物引起严重不可逆的毒性，或非啮齿类为敏感动物种属时，临床起始剂量选择可采用非啮齿类动物最高非严重毒性剂量的1/6，上述推算均采用mg/m2表示。
2)日本建议采用小鼠相当于死亡剂量（MELD10）的1/10来推算，剂量单位采用mg/m2，并考虑该剂量在其它动物种属也未出现严重毒性。
如果其它动物（不同于小鼠）的毒性反应为更敏感，则应根据敏感动物选择较低的临床起始剂量。
如果申报产品在国外已有相关临床实验信息，可参考国外临床信息来确定临床起始剂量。
临床I期剂量推算应阐明其合理性。
3)欧盟说明根据MTD确定临床I期起始剂量是合适的，建议采用MTD 的1/10 来推算。
MTD的定义为可使动物存活的最大剂量，该研究通常采用小鼠。
同时需考虑在其它动物种属如大鼠中的毒性水平剂量，以及毒性反应是否具有量效关系。
肿瘤药临床试验Ia期与Ib期区别
肿瘤药临床试验Ia期与Ib期区别肿瘤药包括化学治疗药物、生物治疗药物、靶向治疗药物、放射性药物等。
肿瘤药的临床试验是指在人体上进行的科学研究，旨在评价肿瘤药的安全性、有效性、剂量、给药方式等。
肿瘤药的临床试验通常分为四个阶段，即I期、II期、III期和IV期。
每个阶段都有不同的目的、设计和要求。
本文将重点介绍肿瘤药临床试验的Ia期和Ib期，它们分别是什么，有什么区别，以及为什么要进行这两个阶段的试验。
Ia期临床试验Ia期临床试验，是肿瘤药首次应用于人体的临床试验，也称为首次人体用药（First-in-human，FIH）或单次剂量递增（Single ascending dose，SAD）试验。
Ia期临床试验的主要目，的是评价肿瘤药物在人体内的代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）、药效动力学（Pharmacodynamics，PD）和安全性（Safety），以确定最大耐受剂量（Maximum tolerated dose，MTD）或最佳生物学剂量（Optimal biological dose，OBD）。
根据肿瘤药的特性和预期作用，Ia期临床试验通常在健康志愿者或有限数量的患者中进行。
例如，对于具有细胞毒性或针对特定靶点的肿瘤药，通常只在患者中进行Ia期临床试验。
Ia期临床试验的基本设计是：从一个较低的剂量开始，在一组受试者中给予单次剂量的肿瘤药物，并监测他们的血液和其他体液中的药物浓度、生物标志物、不良反应等。
如果没有出现严重或不可接受的不良反应，则在下一组受试者中增加剂量，并重复上述过程。
这一过程持续到达到预先计算的PK安全水平或出现不可忍受的不良反应为止。
下表是一个示例性的Ia期临床试验设计：Ib期临床试验Ib期临床试验，是指在Ia期临床试验的基础上，在更多的患者中进行的多次剂量递增（Multiple ascending dose，MAD）或固定剂量（Fixed dose）试验。
《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则(试行)》
2020年12月目录一、概述 (1)二、疗效终点 (2)（一）总生存期（OS） (2)（二）客观缓解率（ORR） (3)（三）无进展生存期（PFS） (4)（四）患者报告结局（PRO） (7)三、探索性试验 (8)（一）剂量探索设计 (8)（二）单臂试验和首次人体队列扩展 (9)四、确证性试验 (10)（一）一般考虑 (11)（二）试验设计 (12)1.成组序贯设计 (12)2.两阶段适应性设计 (13)3.富集设计 (14)4.主方案设计 (15)五、参考文献 (17)附录.中英文词汇对照 (21)一、概述与其他治疗领域一样，抗肿瘤药物在进入临床试验前，应该有足够的基于临床前实验或既往人体试验的科学证据显示某（些）剂量的试验药物在目标人群的安全性。
临床试验的主要目的是针对药物研发提出相关的临床问题，通过恰当的试验设计和统计分析科学地回答这些问题。
随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）是评价药物有效性和安全性的金标准，如果无法开展随机对照试验，则有效性和安全性结论的证据力度将会有所下降。
由于肿瘤通常是严重危及生命的疾病，临床用药很大程度上存在未被满足的需求，所以抗肿瘤药物的临床研发有其特殊性。
比如，早期临床试验以患者为研究对象，而不是健康受试者；某些情形下利用单臂试验结果申请注册上市等。
针对不同肿瘤适应症，申办者应有不同的临床研发策略考虑，探索性试验和确证性试验在不同的研发项目计划中要达到的目的与作用也会不同。
临床试验设计是决定研发成功与否的重要因素之一。
良好的试验设计不仅有助于达到试验目的，同时还能提高研发效率。
创新的临床试验设计类型和方法层出不穷，通过不断实践，抗肿瘤药物研发和审评的经验都在逐步丰富。
本指导原则旨在针对抗肿瘤药物临床试验设计中的关键统计学技术问题，提供科学建议，为申办者开展抗肿瘤药物的临床研发提供参考。
本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将不断修订和完善。
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栏目化药药物评价>>综合评价
标题关于抗肿瘤新药临床I期试验起始剂量推算的考虑
作者王海学
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正文内容审评五部审评九室王海学
抗肿瘤新药临床试验的起始剂量估算有其独特性，这是因为其临床I期试验多需要采用晚期肿瘤患者
来进行耐受性和PK研究。
起始剂量选择时除考虑患者的
安全性外，还需从伦理学方面考虑确保患者不经受不必要
的低剂量而延误治疗。
抗肿瘤药物目前可以分为经典的细胞毒类药物和非细胞毒类药物，后者如分子靶向的酪氨酸激酶抑制
剂。
两类药物的毒性反应特点和用药方法不同，因此它们
在临床I期试验的起始剂量估算方法也不尽相同。
本文分
类讨论了两类抗肿瘤药物的临床I期起始剂量的估算方
法。
一、细胞毒类药物：
美国、欧盟和日本在抗肿瘤药临床起始剂量推算中的考虑有所不同，简述如下：
1)美国FDA明确说明依据啮齿类动物STD10的1/10来推算。
其中对严重或不可逆的毒性进行了补充说明，通常是指：动物死亡；癫痫发作或昏迷；心血管性虚脱或严重低血压休克；肝肾功能不可逆的损伤；临床病理学指征改变在2周内难以恢复；恢复期仍存在神经病变或神经毒性；体重降低过多。
若该剂量在非啮齿类动物引起严重不可逆的毒性，或非啮齿类为敏感动物种属时，临床起始剂量选择可采用非啮齿类动物最高非严重毒性剂量的1/6，上述推算均采用mg/m2表示。
2)日本建议采用小鼠相当于死亡剂量（MELD10）的1/10来推算，剂量单位采用mg/m2，并考虑该剂量在其它动物种属也未出现严重毒性。
如果其它动物（不同于小鼠）的毒性反应为更敏感，则应根据敏感动物选择较低的临床起始剂量。
如果申报产品在国外已有相关临床实验信息，可参考国外临床信息来确定临床起始剂量。
临床I期剂量推算应阐明其合理性。
3)欧盟说明根据MTD确定临床I期起始剂量是合适的，建议采用MTD的1/10 来推算。
MTD的定义为
可使动物存活的最大剂量，该研究通常采用小鼠。
同时需考虑在其它动物种属如大鼠中的毒性水平剂量，以及毒性反应是否具有量效关系。
若不符合条件，则需采用敏感动物进行剂量推算。
从以上不同国家或地区对临床I期起始剂量的推算方法中可以看出，细胞毒类药物的起始剂量估算主要依据动物单次给药毒性试验结果的STD10、MTD的1/10来确定，剂量单位采用m2/mg。
剂量推算时主要根据小鼠实验结果来初始确定，然后结合毒性反应的动物敏感性来考虑是否需采用其它动物进行推算。
此外，上述国家和地区也强调了剂量推算方法应考虑到临床拟定用药途径、间隔和周期等。
考虑到细胞毒类药物多采用间隔一定周期给药，下次给药前药物毒性应基本达到恢复，因此常规可采用单次给药的毒性试验结果来推算。
但是，若细胞毒类药物发挥药效的给药间隔较短，其毒性反应需要多次用药才能表现出来时，这时可能需采用重复一定周期给药的毒性试验结果来估算临床起始剂量，如采用2－4 周或 1－2个给药循环周期的重复给药毒性试验结果来推算。
二、非细胞毒类药物如分子靶向药物
非细胞毒类药物多采用连续给药来表现其毒性反应及其特性，因此常依据重复给药的毒性试验结果来
支持临床I其起始剂量估算。
众所周知，常规新药的临床起始剂量选择方法为非临床毒性试验中NOAEL的1/10。
考虑到肿瘤患者的伦理学因素，目前多认为剂量推算应采用更高剂量的转换因子，如NOAEL的1/3-1/5。
美国制药公司也有采用一定周期重复给药毒性试验STD10的1/10来推算临床起始剂量，但目前还无法确认其公认性。
非细胞毒类抗肿瘤药物有时可以选择健康受试者进行部分的人体试验研究，该研究中人体首次剂量选择应严格遵照一般药物的临床起始剂量选择方法，即选择动物重复给药毒性试验NOAEL剂量的1/10。
最后值得说明的是，起始剂量选择除考虑毒性试验结果信息外，还需要结合药物作用机制或靶点、药效学、药动学、PD/PK特点等来综合考虑。
抗肿瘤新药临床起始剂量的选择方法还是较为复杂的，以上认识仅是我们目前技术审评中常遵循的审评考虑，欢迎大家交流讨论。
参考文献：
1. Japan Guidance。
Guidance of Clinical Evaluation, of anticancer drugs.
2. EMEA Guidance. Note for guidance on the
pre-clinical evaluation of anticancer medical
products.
3. Joseph J. DeGeorge, et al. Regulatory
considerations for preclinical development of
anticancer drugs. Cancer Chemother Pharmacol (1998)
41: 173-185
（学习的目的是增长知识，提高能力，相信一分耕耘一分收获，努力就一定可以获得应有的回报）。