阿戈美拉汀的药理机制课件
阿戈美拉汀的药理机制共36页文档
31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
阿戈美拉汀的药理机制
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
阿戈美拉汀治疗失眠障碍的研究进展
阿戈美拉汀治疗失眠障碍的研究进展随着现代生活的节奏加快和压力增大，越来越多的人在日常生活中遇到了失眠障碍的问题。
失眠不仅会影响睡眠质量，而且会导致情绪不稳定、注意力不集中、记忆力减退等一系列问题，严重影响到个人的生活质量和工作效率。
针对失眠障碍的治疗显得尤为重要。
近年来，阿戈美拉汀作为治疗失眠的新药物备受关注，其研究和应用也取得了一系列的进展和成果。
阿戈美拉汀是一种非苯二氮䓬，具有镇静和肌肉松弛作用，并且可提高睡眠质量。
它的药效学特点主要集中在对中枢神经系统的作用，通过增加γ-氨基丁酸（GABA）在神经元突触后膜上的作用来发挥镇静和抗焦虑作用。
目前，阿戈美拉汀已经被广泛应用于失眠障碍的治疗中，并且取得了明显的疗效。
一项针对阿戈美拉汀治疗失眠障碍的临床试验显示，与安慰剂相比，服用阿戈美拉汀的患者在睡眠延迟时间、睡眠效率、清醒时间和总睡眠时间等指标上均表现出明显的改善。
该药物在治疗失眠障碍的过程中还表现出了较好的耐受性和安全性，没有出现明显的不良反应和依赖性。
这为阿戈美拉汀的临床应用提供了有力的证据支持。
除了临床试验的结果显示出的疗效外，阿戈美拉汀在治疗失眠障碍方面的研究还涉及到了其与其他药物的联合应用。
一些研究表明，阿戈美拉汀与安定、氯硝西泮等药物的联合应用能够更好地改善患者的睡眠质量，提高治疗效果。
而且，在治疗中还能够减少其他药物的使用量，降低了患者可能出现的不良反应和药物依赖性。
这种联合应用的方式不仅提高了治疗的整体疗效，而且降低了患者的治疗负担，具有很大的临床意义。
近年来还有一些基础研究对阿戈美拉汀在治疗失眠障碍中的作用机制进行了深入的探讨。
研究发现，阿戈美拉汀通过调节神经递质的释放和再摄取，对睡眠过程中皮层神经元的兴奋和抑制产生了调节作用，从而影响了睡眠的产生和维持。
这些研究为进一步深入了解阿戈美拉汀的作用机制和优化治疗方案提供了重要的理论基础。
需要指出的是，尽管阿戈美拉汀在治疗失眠障碍中取得了一系列的研究进展，但在临床应用中仍需继续进行更多的研究和实践。
抗抑郁药综述课件PPT
抑郁症的病因：尚未阐明
monoamine deficiecy (单胺功能不足)
去甲肾上腺素学说－当脑内肾上腺素能突触部位 的去甲肾上腺素（NE）相对减少时产生抑郁症。
血清素学说－当脑内突触间隙的5-羟色胺(5-HT) 相对减少时产生抑郁症。
二、抗抑郁药的发展
SNRI
5-HT和NE重摄 取抑制剂
文拉法辛、 度洛西汀
NE能倾向型再摄取抑制剂包括： 地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林。
它还是5-HT2C受体亚型的强效拮抗剂。
地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林。－－仲胺 侧链
马普替林 (maprotiline)
本品具有四环结构，选择性有所改善，但临床上未 见显著优势，因此，仍属三环类。
三环类抗抑郁药的不良反应
＊对于胆碱能M受体的阻断可产生抗胆碱能副作用，如口 干、视力模糊、便秘、尿潴留、记忆损害和窦性心动过速。
＊对于α1受体的阻断可引起抗肾上腺素能副作用，如体位 性低血压、头晕和反射性心动过速。
三环类抗抑郁药的地位
CRF1受体拮抗剂共同的拓扑学特征
虽然已有新型抗抑郁药在临床上广泛使用，但三 ♦适应症：抑郁症，包括伴随焦虑有或无躁狂史的抑郁症；
临床证据提示，它们在有效性方面比SSRIs疗效更好、起 效更快，在安全性方面高于TCAs。
盐酸文拉法辛 （venlafaxine hydrochloride）
进口缓释片商品名：怡诺思
药动药效学
5-HT和NE再摄取的双重强抑制剂，临床上对于重度抑郁 症、难治性抑郁症和抑郁症状复发的疗效优于SSRIs。 但与其他5-HT能药物相比，文拉法辛过量致死的危险更 大一些。
苯 药物相互作用少，方便与其他药物合用(对需要联合用药的抑郁症患者是重要的可选择药物）。
阿戈美拉汀及片简介
阿戈美拉汀及片简介品名：阿戈美拉汀（agomelatine ）注册类别：化药3.1类规格： 25mg原研公司：由Servier公司开发研制国外上市时间：2009年2月在欧洲首次上市，商品名：Valdoxan适应症：抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠。
一、作用机制褪黑素类似物阿戈美拉汀既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺受体拮抗剂。
动物试验与临床研究表明该药具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。
阿戈美拉汀抗抑郁的机制可能与增加海马部位神经元的可塑性及神经元增生有关。
以免疫染色的方法测定成年大鼠脑部神经细胞的增生、再生及死亡，结果发现，阿戈美拉汀长期(3周)给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生，而这一部位与情绪反映有关。
但在急性或亚急性给药时(4小时或9周)未见类似情况。
继续延长给药后，整个齿状回区域均出现细胞增生及神经元再生，表明阿戈美拉汀可不同程度地增加海马的神经再生，从而产生新的颗粒细胞。
抑郁症患者经常存在入睡困难、早醒或睡眠节律的改变，多导睡眠图常表现为慢波睡眠(SWS)减少、快速眼动睡眠(REM)密度增加或潜伏期减少、δ睡眠比例下降等。
多数抗抑郁药物如三环类抗抑郁药(TCA)、选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)等对REM有调节作用，但对非REM睡眠尤其是SWS效果较差。
具有5-HT2受体阻断作用的某些药物如米安舍林(mianserine)、米氮平等有促进睡眠与改善睡眠持续性的作用，但其阻断作用可造成宿睡、白天困倦等。
阿戈美拉汀具有独特的药理机制即调节睡眠觉醒周期，因而可在晚间调节患者的睡眠结构，增进睡眠。
二、动物试验大量动物试验证明阿戈美拉汀具有抗抑郁、抗焦虑及调整睡眠周期循环节律的作用。
由于阿戈美拉汀与褪黑素的关系，人们很早便开始注意到其具有的调节动物昼夜周期作用。
啮齿类动物注射阿戈美拉汀，可减轻其时差反应闭。
之后研究发现阿戈美拉汀还具有杭抑郁、抗焦虑作用，如转基因鼠动物模型试验提示，阿戈美拉汀具有类似地昔帕明(去甲丙咪嗪)的抗抑郁效果，以及与褪黑素类似的对昼夜循环节律的调整作用。
阿戈美拉汀的合成新工艺
应收率 ｉ ０ ０ ， 反应经济性更好 ， 污染小， 后处理简 单。在还原 乙酰化 的时候使用硼氢化钠做还原剂 ，
氯化 镍催化 ， 在 甲醇 中室 温 反应 一 步 生 成 阿戈 美 拉
２
四 川化 工
第１ ６卷
２ ０ １ ３年 第 ３期
汀 － Ｉ 引， 反应 条件更 温和 ， 收率 ８ ０ ％。
关 键词 ： 芳构 化 还原 乙酰化 阿 戈美拉 汀
阿戈美拉汀 ， 中文名称 ： 阿戈美拉汀， 中文别名 ：
Ｎ一 ［ ２ 一 （ ７ 一 甲 氧 基 萘－ １ － 基） 乙基 ］ 乙酰胺， 英 文名称 ： Ａｇ ｏ ｍｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｎ ｅ Ｉ １ ］ 。阿戈 美拉 汀是 新型 抗抑 郁 药物 ， 作
第３ 期
Ｌ Ｌ
阿 戈美拉 汀的合成 新 工艺
科研 与开发
ｔ ｔ ｔ ｔ ｔ ｔ ｔ ｔ ｌ
阿 戈 关拉 汀 的 合 成 新 工 艺
皮 威夷 熊 丽 罗有福
（ 四川 大学生物 治疗 国家重点 实验 室， 成都， ６ １ ０ ０ ４ １ ）
摘 要
．
介绍 了以 ７ 一 甲基 四氢 萘一 １ 一 酮 和氰 乙酸 为原 料 ， 合成 （ ７ 一 甲氧基 一 ３ ， ４ 一 二 氢一 １ 一 萘基） 乙腈 ， 再芳 构 化 生成 （ ７ 一 甲氧基一 １ 一 萘基 ） 乙腈 ， 再还 原 乙酰化 “ 一锅 ” 反 应 得到 阿戈 美 拉 汀 的全 过程 。全 程 反应 条 件 温和 ， 总 收率约 ７ ７ 。
１ ． ９ ２ ｇ （ 收率约 为 ８ Ｏ ） 。总 收率 为 ７ ７ 。
２ 结果 与 讨 论
２ ． １ 钯 碳的用 量对芳 构化 的影响 以（ ７ 一 甲氧基一 ３ ， ４ 一 二氢一 １ 一 萘基 ） 乙腈 为 基准 ， 考
阿戈美拉汀的药理机制ppt课件
阿戈美拉汀有效恢复生物节律——内分泌
阿戈美拉汀有效调节皮质醇水平 ‣ 2周后（T1），皮质醇浓度显著下降； ‣ 持续治疗4周后（T4），皮质醇回复到了正常水平
（Control）。
皮质醇水平（%）
阿戈美拉汀的药理机制学习交流
8
1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
第7天
第14天
最后一天
*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）总量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影响REM（快动眼睡眠），提高 睡眠效率。
阿戈美拉汀的药理机制学习交流
9
1. Quera Salva MA, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10:691–6.
• 阿戈美拉汀通过5-HT2C受体拮抗作用，给药后约60min达 到峰值，显著增加前额叶皮质的NE、DA水平。
阿戈美拉汀的药理机制学习交流
5
1. Nat Rev Drug Discov. 2010 关系
阿戈美拉汀的药理机制学习交流
6
1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
基于调节的睡眠改善作用获益更多
• 在两项临床研究中，阿戈美拉汀组显著改善觉醒、行为完 整性以及日间功能。
觉醒
行为完整性
日间功能
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05
*P<0.05
1. J Clin Psychiatry 2007;68:1723–1732.
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(汇总)阿戈美拉汀的药理机制.ppt
最新.
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单胺假说回顾
❖ 经典的单胺假说认为，抑郁障碍可能是相关脑区中单胺类 递质缺乏所致。1
1. 《Stahl精神药理学》.2011.
最新.
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导致单胺类递质不足的原因很多
• 单胺耗竭
正常模型
• 受体功能不平衡
• 受体功能亢进
单胺耗竭
DA NE 5-HT
受体功能亢进
最新.
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心理治疗与药物治疗均能产生作用
皮质醇水平（%）
最新.
8
1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
调整睡眠结构，有效改善睡眠
• 阿戈美拉汀通过提高患者慢波睡眠总量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布来改善抑 郁症患者失眠、早醒等障碍，这与通过镇静作用改善的睡眠有本质区别。
• 虽然起效方 式不同，但 药物治疗与 心理治疗聚 能引起前额 叶皮质的功 能改善。
最新.
21 Lancet. 2012 Mar 17;379(9820):1045-55.
仅覆盖单胺机制显然不足——疗效不满意
• 常规SSRIs治疗的临床治愈率近似1， 均不高，STARD研究中，只有1/3患 者能够在6周的单药常规剂量治疗 中达到临床治愈。2-3
仅覆盖单胺机制显然不足——较多残留症状
• 在即使达到临床治愈的患者，平均仍存在两个以上残留症 状，最常见的为睡眠障碍（44%）、精力缺乏、认知削弱， 均与生物节律紊乱密切相关。1-2
最新.
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British Journal of Pharmacology (2014)1713604–3619.
阿戈美拉汀的历程
最新.
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阿戈美拉汀治疗神经病理性疼痛的应用进展
阿戈美拉汀治疗神经病理性疼痛的应用进展摘要：本文首先对AGM的药理学作用及应用效果进行了简述，其次重点对AGM治疗NP有效机制的最新文献研究进行了汇总，最后分析了AGM治疗NP时可能产生的不良反应。
具体综述内容如下：关键词：阿戈美拉汀（AGM）；神经性疼痛（NP）；效果；进展；机制神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP），可选用抗抑郁药进行治疗。
阿戈美拉汀为一种非典型抗抑郁药，其作用机制较为新颖。
药物活性成分可作用于5-羟色胺受体和褪黑素受体处。
上述作用机制的存在，表明AGM不仅存在着抗抑郁作用，也存在一定的镇痛效果[1]。
为明确镇痛效果产生的有效机制，本研究特围绕AGM治疗NP的这一论点，搜集国内外最新研究文献展开综述：1 AGM的药理学作用及应用效果简述阿戈美拉汀为MT1、MT2受体激动剂。
给药后，能促进机体褪黑素的分泌，同时增加机体内DA及NA的释放，诱导机体进入慢波睡眠状态。
而近年研究显示，AGM由于可作用于机体α2受体，调节机体钙离子浓度、蛋白激酶C及磷脂酶C浓度的变化发挥镇痛效果。
其有效机制在下节详细阐述。
2 AGM治疗NP的有效机制及不良反应2.1有效机制当前临床上治疗神经性疼痛的药物包括抗惊厥药及抗抑郁药；但由于上述药物的获益/风险比并非最佳，患者服药后可出现较为明显的不良反应，因此需要明确给药方案及给药剂量。
临床上既往推荐NP治疗的一线药物包括加加巴喷丁、阿米替林、文法拉新、卡马西平等。
但由于上述药物的作用靶点较为局限，且NP的发病机制较为复杂，因此导致镇痛效果始终没有明显改善。
对多种NP模型及炎症模型进行分析后能够得出，机体褪黑素的分泌量，能够影响中枢神经对疼痛的感觉，进而有利于疼痛症状的缓解[2]。
AGM为褪黑素受体拮抗剂，在诸多有关小鼠的实验中，已被证实有明显镇痛效果。
其中一项针对大鼠的研究中，分别建立了三个模型，包括创伤性模型、毒性模型及代谢性模型[3]。
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调整睡眠结构，有效改善睡眠
• 阿戈美拉汀通过提高患者慢波睡眠总量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布来改善抑 郁症患者失眠、早醒等障碍，这与通过镇静作用改善的睡眠有本质区别。
SWS持续时间（分钟）
第1周期
第2周期
第3周期
第4周期
阿戈美拉汀作用机制总结
Expert Opin. Investig. Drugs (2012)21(10):1503-1522.
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题目
• 阿戈美拉汀的作用机制
• 抑郁障碍治疗新进展及新理念
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阿戈美拉汀有效恢复生物节律——内分泌
阿戈美拉汀有效调节皮质醇水平 ‣ 2周后（T1），皮质醇浓度显著下降； ‣ 持续治疗4周后（T4），皮质醇回复到了正常水平（Control
）。
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1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
皮质醇水平（%）
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P=0.001
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第7天
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最后一天
*阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）总量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影响REM（快动眼睡眠），提高 睡眠效率。
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1. Quera Salva MA, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10:691–6.
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题目
• 阿戈美拉汀的作用机制
• 抑郁障碍治疗新进展及新理念
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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阿戈美拉汀具有全新的作用机制
阿戈美拉汀对5-HT2c受体有拮抗 作用，对褪黑素受体（MT1和 MT2）则有激动作用。
World J Biol Psychiatry. 2010;11(2): 148–153
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阿戈美拉汀能够改善神经可塑性
• 在神经可塑性的改善方面，阿戈美拉汀也取得较好的研究 结果，无论在前额叶或海马，阿戈美拉汀均能促进例如 BNDF的表达、改善氧化应激信号通路和神经再生。
British Journal of Pharmacology (2014)1713604–3619.
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阿戈美拉汀的历程
13 1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
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SM Stahl - CNS spectrums, 2014。
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阿戈美拉汀给药后迅速提高NE和DA水平
• 阿戈美拉汀通过5-HT2C受体拮抗作用，给药后约60min达 到峰值，显著增加前额叶皮质的NE、DA水平。
1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
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基于调节的睡眠改善作用获益更多
• 在两项临床研究中，阿戈美拉汀组显著改善觉醒、行为完 整性以及日间功能。
觉醒
行为完整性
日间功能
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05 *P<0.05
*P<0.05
*P<0.05
1. J Clin Psychiatry 2007;68:1723–1732.
SM Stahl - CNS spectrums, 2014。
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阿戈美拉汀增加NE和DA释放的机制示意图
• 5-HT2C受体在调节情绪和应激方面起重要作用。阿戈美拉 汀通过5-HT2c受体的拮抗作用，增加NE和DA的释放。
9
2. Int Clin Psychopharmacol. 2011 Sep;26(5):252-62.
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阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁疗效
• 多项测试显示，超越单纯的褪黑素作用和5-HT2c作用，阿 戈美拉汀能够取得更全面的抗抑郁疗效。
阿戈美拉汀有效调节体温 ‣ 一周后（T1），体温节律逐渐改善，振幅出现增高； ‣ 持续治疗4周后（T4），体温振幅回复到了正常水平（
Control）。
1. European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.
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10 British Journal of Pharmacology (2014)1713604–3619.
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阿戈美拉汀能够促进BNDF的表达
• 基于更深层面的研究，也验证了阿戈美拉汀对于BNDF（ 脑源性神经营养因子）的调节作用。
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褪黑素、SCN、及生物节律的关系
1. Nat Rev Drug Discov. 2010 Aug;9(8):628-42.
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阿戈美拉汀有效恢复生物节律——体温
Nature. 2014 Nov 13;515(7526):181.
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目前的抗抑郁治疗多基于单胺假说
❖ 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI） ❖ 5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI） ❖ NE和DA再摄取抑制剂（NDRI） ❖ NE和特异性5-HT抗抑郁药（NaSSA）