PEG-IFNα治疗慢性乙型肝炎专家共识解读-余雪平
PEG-IFNα-2a治疗慢性乙型肝炎停药后因免疫耐受复发1例报告 杨彩霞
Ｋ ｅ ｙｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ： ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓ Ｂ ，ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ；ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｆ ｅ ｒ ｏ ｎａ ｌ ｆ ａ － ２ ａ ；ｒ ｅ ｃ ｕ ｒ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ ；ｉ ｍ ｍ ｕ ｎ ｅ ｔ ｏ ｌ ｅ ｒ ａ ｎ ｃ ｅ ；ｃ ａ ｓ ｅ ｒ ｅ ｐ ｏ ｒ ｔ ｓ
＜ ０ ． ０ ５Ｉ Ｕ ／ ｍ ｌ抗－ Ｈ Ｂ ｅ 阳性 ＜ ０ ． ０ ５Ｉ Ｕ ／ ｍ ｌ抗－ Ｈ Ｂ ｅ 阳性 ＜ ０ ． ０ ５Ｉ Ｕ ／ ｍ ｌ抗－ Ｈ Ｂ ｅ 阳性 ㊀ ㊀ ＜ ０ ． ０ ５Ｉ Ｕ ／ ｍ ｌ抗－ Ｈ Ｂ ｅ 阳性 ＜ ０ ． ０ ５Ｉ Ｕ ／ ｍ ｌ抗－ Ｈ Ｂ ｅ 阳性 ＜ ０ ． ０ ５Ｉ Ｕ ／ ｍ ｌ抗－ Ｈ Ｂ ｅ 阳性 １ ８ ． ４ ２Ｉ Ｕ ／ ｍ ｌ １ ５ ２ ８Ｃ Ｏ Ｉ
杨彩霞．Ｐ Ｅ Ｇ－ Ｉ Ｆ Ｎ ２ ａ 治疗慢性乙型肝炎停药后因免疫耐受复发 １例报告 α－
１ ６ １
表１ ㊀患者的治疗过程及各项指标变化情况 治疗时间（ 周） 日期 ２ ０ １ ４年 ２月 ２ ２日 ２ ０ １ ４ 年４ 月２ １ 日（ 北京） ㊀ ２ ０ １ ４ 年７ 月３ １ 日 ２ ０ １ ４ 年１ １ 月５ 日 ㊀ ２ ０ １ ４ 年１ ２ 月１ ７ 日 ２ ０ １ ５ 年１ 月２ ９ 日 ２ ０ １ ５ 年３ 月５ 日 ㊀ ２ ０ １ ５ 年５ 月２ ９ 日 ２ ０ １ ５ 年８ 月６ 日 ２ ０ １ ５ 年１ ０ 月２ １ 日 ２ ０ １ ６ 年３ 月１ ７ 日 ２ ０ １ ６ 年５ 月５ 日 ２ ０ １ ６ 年６ 月１ ５ 日 ２ ０ １ ６ 年７ 月２ １ 日 Ｅ Ｔ Ｖ０ ． ５ｍ ｇ ５ 停用 Ｐ Ｅ Ｇ－ Ｉ Ｆ Ｎ ２ ａ α－ 停用 Ｅ Ｔ Ｖ ， 继续 Ｐ Ｅ Ｇ－ ２ ａ （ １ ８ ０μ ｇ ） Ｉ Ｆ Ｎ α－ ９ 月９ 日开始联合 Ｐ Ｅ Ｇ－ ２ ａ （ １ ８ ０μ ｇ ） Ｉ Ｆ Ｎ α－ 治疗方法 Ｅ Ｔ Ｖ 保肝 月１ 日开始服用 Ｅ Ｔ Ｖ ３ （ ０ ． ５ｍ ｇ ， １ 次／ ｄ ） ８ ㊀ ２ ２ ３ ６ ㊀ ４ ２ ４ ８ ５ ２ ㊀ ９ ㊀ １ ５ ２ １ ２ ６ ㊀ ３ ８ ４ ８ ６ ０ ２ １ ２ ８ ３ ４ ４ ３ ７ ４ Ｐ Ｅ Ｇ－ Ｉ Ｆ Ｎ Ｌ Ｔ Ｇ Ｇ Ｔ α Ａ － ２ ａ （ Ｕ／ Ｌ ）（ Ｕ／ Ｌ ） １ ６ ２ ３ ８ ５ ㊀ ２ ７ ２ ７ ㊀ ３ ９ ３ ３ ３ ３ ㊀ ３ ８ ３ ４ ２ ７ ６ ７ ５ ２ ２ ６ ３ １ ７ １ ㊀ ８ ８ ９ ８ ㊀ １ ０ ７ １ ２ ７ ８ ５ ㊀ ８ １ ９ ７ ８ ８ ７ ７ ７ ９ ＞ １ ３ ０ ０ ０Ｉ Ｕ ／ ｍ ｌ ２ ２ ６ ５Ｃ Ｏ Ｉ 检测指标 Ｈ Ｂ ｓ Ａ ｇ ＞ ２ ５ ０Ｓ ／ Ｃ Ｏ ９ ４ １Ｉ Ｕ ／ ｍ ｌ ㊀ ０ ． ４ ０ ７Ｉ Ｕ ／ ｍ ｌ ０ ． １ ０ ３Ｉ Ｕ ／ ｍ ｌ Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ １ ２ ５ ８Ｓ ／ Ｃ Ｏ ４ ６ ２ ． ６Ｃ Ｏ Ｉ ㊀ ３ ． ５ ４Ｃ Ｏ Ｉ ０ ． ２ ７ ７Ｃ Ｏ Ｉ Ｈ Ｂ ＶＤ Ｎ Ａ （ Ｉ Ｕ／ ｍ ｌ ）
慢性乙型肝炎的治疗现状
!()*+!慢性乙型肝炎的治疗现状陈学福，张东敬，罗晓丹，陈 仁广东省人民医院（广东省医学科学院）感染科，广州５１００８０摘要：ＨＢＶ感染引起的慢性乙型肝炎是全球性的公共卫生问题，慢性ＨＢＶ感染的抗病毒治疗是关键，抗病毒治疗的目标主要通过病毒学、血清学和生化学指标来定义。
已批准上市的两大类抗病毒药物干扰素和核苷（酸）类似物均能减少肝脏炎症和纤维化以及降低肝硬化和肝细胞癌的发生率。
然而，抗病毒治疗的理想目标是功能性治愈，其显著改善慢性乙型肝炎的远期结局。
目前治疗方法的局限性在于抑制ＨＢＶ复制，但不能清除病毒，ＨＢｅＡｇ和ＨＢｓＡｇ血清学清除率低。
研发以功能性治愈为目标的新型药物，并评价与现有药物的协同、联合等作用是ＨＢＶ治疗和发展的重要方向。
关键词：乙型肝炎，慢性；核苷（酸）类药物；干扰素α；治疗学中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０５－１０１１－０５ＣｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢＣＨＥＮＸｕｅｆｕ，ＺＨＡＮＧＤｏｎｇｊｉｎｇ，ＬＵＯＸｉａｏｄａｎ，ＣＨＥＮＲｅｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ＆ＧｕａｎｇｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００８０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＣｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｃａｕｓｅｄｂｙｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｓａｇｌｏｂａｌｐｕｂｌｉｃｈｅａｌｔｈｉｓｓｕｅ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃＨＢＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎｐｌａｙｓａｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅ，ａｎｄｔｈｅｇｏａｌｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｓｍａｉｎｌｙｄｅｆｉｎｅｄｂｙｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ，ａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．Ａｓｔｈｅｔｗｏｔｙｐｅｓｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｄｒｕｇｓａｐｐｒｏｖｅｄｆｏｒｍａｒｋｅｔｉｎｇ，ｂｏｔｈｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｎｄｎｕｃｌｅｏｓ（ｔ）ｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓｃａｎａｌｌｅｖｉａｔｅｌｉｖｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｓｏｆｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｉｄｅａｌｇｏａｌｏｆａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｕｒｅ，ｗｈｉｃｈｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｏｕｔｃｏｍｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ．ＴｈｅｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｏｆｃｕｒｒｅｎｔｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓｔｈａｔｉｔｃａｎｉｎｈｉｂｉｔＨＢＶｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，ｂｕｔｃａｎｎｏｔｃｌｅａｒｔｈｅｖｉｒｕｓ，ｗｉｔｈｌｏｗｓｅｒｏｌｏｇｉｃａｌｃｌｅａｒａｎｃｅｒａｔｅｓｏｆＨＢｅＡｇａｎｄＨＢｓＡｇ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗｄｒｕｇｓｗｉｔｈｔｈｅｇｏａｌｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｕｒｅａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｎｄｃｏｍｂｉｎｅｄｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｘｉｓｔｉｎｇｄｒｕｇｓａｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓｆｏｒＨＢＶｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢ，Ｃｈｒｏｎｉｃ；Ｎｕｃｌｅｏ（ｔ）ｉｄｅＡｎａｌｏｇｕｅｓ；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ａｌｐｈａ；ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０５．００４收稿日期：２０２１－０３－２５；修回日期：２０２０－０３－２５基金项目：广东省中医药局科研项目（２０１８１００７）作者简介：陈学福（１９６９—），女，主任医师，主要从事病毒性肝炎的研究通信作者：陈仁，ｃｒｌｍｃｚｘ＠１６３．ｃｏｍ 防治ＨＢＶ感染已成为全球公共卫生问题［１］。
慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识更新(全文)
慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识更新（全文）本共识中的特殊人群包括乙型肝炎病毒(HBV)相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌(HCC)患者;处于特殊年龄或生理阶段患者(包括老年患者、儿童患者与妊娠患者);合并其他疾病状态的患者(包括合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者);ALT ≤ 2 × ULN的患者(包括ALT正常且30岁以上与高HBV DNA 载量且ALT 在(1~2)× ULN的患者)。
其他特殊人群,如核苷(酸)类似物(NAs)耐药患者以及合并糖尿病的患者,已有相关共识发布;对此本共识不再展开论述。
本《共识》是基于目前该领域的最新成果,遵照循证医学原则编写,循证医学证据及推荐等级见表1。
《共识》经专家委员会讨论,可作为当前此类特殊患者抗病毒治疗的指导。
但此类患者治疗受多种因素影响,应在规范化基础上进行个体化治疗以达到最佳治疗效果。
随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共识》内容进行持续更新。
1 HBV相关失代偿期肝硬化患者HBV相关失代偿期肝硬化患者是指Child-Pugh分级为B或C级的HBV相关肝硬化患者。
失代偿期肝硬化患者只要HBV DNA载量高于检测下限就应进行抗病毒治疗,疗程往往较长,大部分患者需终生治疗(A1)。
临床上失代偿期肝硬化患者经干扰素(IFN)治疗可导致部分患者出现肝炎发作或病情加重等不良反应。
出于治疗安全性考虑,一般不建议此类患者采用IFN进行抗病毒治疗。
一项恩替卡韦(ETV)治疗乙型肝炎肝硬化患者的5年回顾-前瞻性队列研究显示,与未进行抗病毒治疗患者(n = 69)相比,应用ETV治疗者(n = 482)出现肝脏不良事件(HR = 0.51,95%CI = 0.34~0.78,P = 0.002)、HCC (HR = 0.55,95%CI = 0.31~0.99,P = 0.049)、肝病相关死亡(HR = 0.26,95%CI = 0.13~0.55,P < 0.001)和全因死亡(HR = 0.34,95%CI = 0.18~0.62,P < 0.001)风险均显著降低[2]。
再谈聚乙二醇干扰素α在慢性乙型肝炎个体化治疗中的应用
后，ＨＢｅＡｇ 阳性患者能够达到并在停药后继续维持 者，对于接受核苷和核苷酸类药物（ＮＡｓ）治疗后有序
ＳＶＲ 和ＨＢｅＡｇ 阴转或血清学转换，ＨＢｅＡｇ 阴性患者 贯治疗需求的患者，能否通过ＰＥＧ － ＩＦＮα 解决此类
达到并在停药后维持ＳＶＲ，进入免疫控制状态或部分 新的临床问题也初步形成新的认识。本文结合文献
Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐｅｇｙｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ － α ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ
（ ， ， ， ） ＷＡＮ Ｍｓｅａｓｅｓ Ｃｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００４３３ Ｃｈｉｎａ
ｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ． Ｎｅｗ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｍａｎｄｓ ａｐｐｅａｒ ａｌｏｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｇｙｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ － α． Ｗｉｔｈ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
， ｔｏ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｅｌａｂｏｒａｔｅｓ ｏｎ ｓｏｍｅ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ ｏｆ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐｅｇｙｌａｔｅｄ ｉｎ
治疗患者，ＡＬＴ 水平较高、病毒载量较低、ＨＢｅＡｇ 和
收 作ｄｏｉ稿 者：１日 简０．期 介３９：：６２万病９０／１谟毒ｊ８． ｉ彬性ｓ－ｓ０ｎ肝（３．１１炎９－０５００诊７１１－；治－修）５方，２回男５面６日，．的主２期０研１任：８２究医．００１。５师８．－０，００教４３授－ ０，１主。要从事传染病和
慢性乙型肝炎联合治疗专家共识
慢性乙型肝炎联合治疗专家共识2012-11-06 17:18 来源：中国肝脏病杂志（电子版）作者：慢性乙型肝炎联合治疗专家委员会2011年5月，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》、《中国肝脏病杂志（电子版）》、《Infection International（Electronic Edition）》编辑部组织国内部分专家讨论并形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》，推动和规范了慢性乙型肝炎（CHB）的联合抗病毒治疗策略。
随着CHB联合治疗临床证据的不断增加，联合治疗的概念由抗病毒药物间的联合逐步扩展到抗病毒药物与抗感染保肝药、抗病毒药物与免疫调节药物间的联合。
基于此，编辑部再次组织专家对相关证据进行整理分析，形成了《慢性乙型肝炎联合治疗专家共识》。
应该看到，虽然本共识的制定是按照循证医学原则，但大量联合治疗的临床研究尚在进行中，本共识目前尚不能完全回答CHB联合治疗中所能遇到的问题。
随着CHB联合治疗临床实践的不断进展和证据的不断累积，专家委员会将对本共识进行适时的修订。
1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗1.1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的必要性干扰素α（IFN-α）、核苷（酸）类似物（NUC）抗病毒单药治疗是目前CHB的主要治疗策略，且经抗病毒治疗后CHB 患者的远期预后获得了显著改善。
但单药治疗应答率较低（表1），多数患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治疗耐药变异率较高，限制了CHB患者单药治疗的临床应用。
在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化CHB抗病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不重叠的NUC药物之间、NUC药物与IFN-α间的联合抗病毒治疗是重要的发展方向。
前者主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒治疗的疗效，后者主要是利用耐药位点不重叠的NUC 之间协同治疗不同的病毒群。
1.2慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的概念及类型慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗即应用两种或两种以上的药物进行CHB抗病毒治疗的策略。
乙型肝炎病毒耐药专家共识
·指南·乙型肝炎病毒耐药专家共识乙型肝炎病毒耐药专家委员会经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于抗乙型肝炎病毒（HBV）治疗的核苷（酸）类似物有拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）。
核苷（酸）类似物已成为继干扰素α（IFN α）之后的又一类用于抗HBV治疗的有效药物。
大多数接受核苷（酸）类似物治疗的患者难以在短期内实现持久应答，必须接受长期治疗，这必将增加抗病毒耐药的发生风险，随着核苷（酸）类似物种类的增加，HBV耐药变异的复杂性也将大大增加。
因此，迫切需要对HBV耐药变异的相关概念和命名方法、耐药变异的检测方法以及耐药变异发生后的临床处理等问题进行规范化，以便于学术交流，提高临床诊治水平。
为此，《中华实验和临床感染病杂志》（电子版）编辑部组织全国感染病学及肝病学领域知名专家在循证医学原则指导下，对目前临床试验研究结果综合分析的基础上，就上述问题进行了讨论，达成以下共识。
一、乙型肝炎病毒耐药的病毒学基础HBV属于嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae），基因组长约3.2 kb，是部分双链环状DNA结构。
HBV 基因组含有4个部分重叠的开放读框（ORF），即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。
前-S/S区编码大蛋白（前-S1 + 前-S2 + S）、中蛋白（前-S2 + S）、主蛋白（S），前-C/C区编码HBeAg和HBcAg，P区编码聚合酶/逆转录酶，X区编码HBxAg。
不同患者血清中的HBV基因序列存在差异，根据HBsAg蛋白质一级结构和抗原性的不同，HBV可分成不同的血清型，如ayw、ayr、adr和adw等；根据HBV全基因序列差异≥ 8%或S区基因序列差异≥4%，HBV可分成A～H基因型，各基因型又可分成若干个基因亚型。
同一患者体内不同的HBV株基因序列之间也存在差别，但在遗传学上高度相关；因此，每一个患者体内的病毒都是由存在基因序列差异的病毒株组成的病毒群，优势和劣势群是相对的，并始终处在不断的变化之中，因此，HBV的病毒群符合准种（quasispecies）的特点。
慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识 中华医学会感染病学分会
天然免疫和适应性免疫应答，在清除病毒、控制疾病进程中发 效并尽可能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。
挥重要作用。急性自限性感染是理想的ＨＢＶ 感染的自然转 干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱
归，一般无需抗病毒治疗，患者多在感染后半年内发生ＨＢｓＡｇ 导干扰素刺激基因（ＩＳＧｓ）的产生并经干扰素信号通路编码多
： ｄｏｉ １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１９． ０８． ００８
收稿日期： ；修回日期： 。 ２０１９ － ０７ － ３１
２０１９ － ０７ － ３１
通信作者：宁琴，电子信箱： 。 ｑｎｉｎｇ＠ ｖｉｐ． ｓｉｎａ． ｃｏｍ
Байду номын сангаас
针对部分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现 ＨＢｓＡｇ 阴转的案例和经验，开展了系列随机对照临床研究。本 共识阐述了联合治疗方案的最新循证医学依据，总结了慢乙肝
后，血清 ＨＢｓＡｇ 和 ＨＢＶ ＤＮＡ 持续检测不到、ＨＢｅＡｇ 阴转、伴或不伴 ＨＢｓＡｇ 血清学转换，肝脏炎症缓解和组织病理学改善，终末期肝 病发生率显著降低，是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标。 临床实践证明，以直接抗病毒药物（ ＤＡＡ） ［ 如核苷 （ 酸） 类似物（ ＮＡ） ］ 或免疫调节剂［ 如聚乙二醇化干扰素（ ＰＥＧ － ＩＦＮ） α］ 序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好 的疗效，开展了系列成功实现 ＨＢｓＡｇ 阴转的多中心随机对照临床研究。 《 慢性乙型肝炎临床治愈（ 功能性治愈） 专家共识》 阐述了 联合治疗方案的最新循证医学依据，并总结了慢乙肝临床治愈路线图，以指导临床医师治疗决策的制订。
１ 强推荐及充治分疗考成虑本到而了最证终据得的出质的量推、患荐者意可见能的预后情况
聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效预测因素分析
聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效预测因素分析余佳平;侯炜【摘要】目的：分析聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα-2a）联合阿德福韦酯（ADV）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者48 w时的疗效及其预测因素。
方法将196例HBeAg阳性CHB患者分为PEG-IFNα-2a治疗64例， ADV治疗66例和PEG-IFNα-2a联合ADV治疗66例，疗程均为48 w。
采用ELISA法检测INF-γ和IL-10；采用Achitect（Abbott）微粒子化学发光免疫分析法检测HBeAg定量。
结果在治疗48 w时，联合组HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg转换率和ALT复常率分别为74.2%、24.2%、48.5%和80.3%，显著高于干扰素组（53.1%、10.9%、29.7%和54.7%，P<0.05）和阿德福韦组（62.1%、13.6%、9.1%和65.2%，P<0.05）；联合组INF-γ水平为（45.3±11.3）pg/ml，显著高于干扰素组[（37.1±10.3）pg/ml，P<0.05]和阿德福韦组[（36.3±11.5）pg/ml，P<0.05]；联合组IL-10水平为（10.3±14.6） pg/ml，显著低于干扰素组[（17.1±11.3） pg/ml，P<0.05]和阿德福韦组[（18.3±10.5） pg/ml，P<0.05]；联合组治疗48 w时HBeAg血清学转换与治疗24 w时HBeAg水平下降的百分比有关，即治疗24 w时HBeAg水平较基线下降大于89.1%的阳性预测值为88.7%，阴性预测值（NPV）为81.9%，灵敏度为83.1%，特异度为87.9%。
结论 PEG-IFNα-2a联合ADV治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎能增强机体细胞免疫应答，疗效优于单药治疗，其中治疗24 w时HBeAg下降的百分比可预测48w时的疗效。
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重要 预测指标
HBeAg
HBsAg 精准定量
初治患者个体化治疗应用策略
新增HBeAg阳性患者BGT治疗策略，及具体基线状况
专家建议4： PEG IFN治疗可能获得较好临床疗效的人群即根据基线水平选择治疗方案的原则：基线时 ALT高水平或波动； HBV DNA < 2×106-8 IU/ml或波动； HBsAg定量相对较低（低于25 000 IU/ml）。
初治患者个体化治疗应用策略—HBeAg阳性
专家建议5： 治疗期间调整治疗方案即根据治疗应答调整治疗方案的原则和停药原则。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎
24周 HBV DNA下降＜2 lg IU/ml， 但HBsAg定量＞20000 IU/mL
24周 HBsAg≤20 000IU/ml且 HBV DNA下降＜2lg IU/mL
中华肝脏病杂志
2017年聚乙二醇干扰素α 治疗慢性乙型 肝炎专家共识解读
泉州市第一医院 余雪平
临床需求始终是《专家建议》形成与发展的动力
2007年 2010年
《专家建议》发布，为临床医生科学、合理、正确认识和应用干扰 素治疗慢性乙型肝炎提供参考，解决长效干扰素临床应用经验积累 不足的问题
《专家建议》2010版发布,在逐渐积累的临床应用经验的基础上， 介绍干扰素个体化治疗与RGT治疗策略，满足对提高疗效的需求
2012年 2017年
《专家建议》2012补充版发布，针对临床更高治疗目标—HBsAg 清除，完善RGT治疗策略
《专家共识》2017版整合了2010更新版本及2012补充版本的内容， 并在此基础上新增NA经治人群，肝细胞癌高危人群，特殊人群的 治疗策略，并提出目前应用干扰素尚待解决的问题
2017版《专家共识》发布背景及更新要点
免疫活动期
ALT较高水平[如2ULN， 甚至5ULN以上]；
血清HBV DNA较低水 平（如1×106拷贝/ml 以下）；
较明显的肝细胞炎性 反应坏死（如G2以上）
免疫再活动期
HBeAg阴性； 抗-HBe阳性； HBV DNA中到高水平
复制（> 20 000 IU/ml）； ALT持续或反复异常 成为HBeAg阴性慢乙肝
主要支持数据
治疗48周HBsAg定量<1 000 IU/mL的患者， 延长治疗可提高停药后的持久应答
HBV DNA<10000 copies/mL率(%)
• 治疗48周的HBsAg定量<1 000 IU/mL的患者实现96 • HBV DNA<10 000copies/mL的患者比例为80%，
周HBV DNA＜10000 copies/mL的患者比例更高
临床治愈 持续病毒学应答且HBsAg阴转 或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、
（Clinical cure） 肝组织学轻微或无病变
2015中国
2015APASL
2015AASLD
2017EASL
慢乙肝治疗时机
慢乙肝治疗时机上，新增”免疫再活动期”
专家建议2：
慢乙肝患者，无论HBeAg阳性或阴性，只要处于免疫活动期和再活动期，且无PEG IFN禁忌证，均可以 选择PEG IFN抗病毒治疗。
44/98
0
0/16
< 1500
< 20 000 ＞ 20 000
24周HBsAg 定量 (IU/mL)
100% 80% 60% 40% 20% 0%
54%
37%
15%
74/136
129/347
8/52
< 1500
< 20 000 ＞ 20 000
24周HBsAg 定量 (IU/mL)
在受试者中的比例： 40%
主要支持数据
免疫活动期和再活动期均为慢乙肝治疗时机
免疫耐受期
免疫清除期或活动期 非活动期或低复制期
再活动期
HBeAg(+), HBeAb(-)
HBeAg(-), HBeAb(+)
免疫活动期1
ALT较高水平[如2ULN，甚 至5ULN以上]；
血清HBV DNA较低水平 （如1×106拷贝/ml以下）；
YES
NO
HBsAg降低至低水平（200 IU/ml）或相对基线明显下降
HBeAg稳定下 降或清除
延长PEG IFN治疗至72~96周， 追求临床治愈
延长PEG IFN治疗至72周， 争取实现HBeAg血清学转换
停药随访
HBeAg未明显 下降
停用PEG IFN，换用/ 继续NAs
主要支持数据
治疗24周的qHBsAg可预测停药后24周的HBeAg血清学转换
Lampertico P,et al. Gut. 2013 Feb;62(2)290-8.
高于48周治疗的25%
100% 80% 60% 40% 20% 0%
80% 96周并随访1年
25% 48周
48周HBsAg 水平(IU/mL)
<1000
停药后1年HBV DNA<2000 IU/mL(SVR)
A组(48周) (N=39)
n/N(%)
P值
2/8(25)
B组(96周) (N=36)
n/N(%)
24周 HBsAg下降≥1 lgIU/mL，但 HBV DNA下降＜2 lg IU/ml
继续PEG IFN治疗至48周
PEG IFN联合NA治疗至48周
HBV DNA低于检测下限，且HBsAg降至10 IU/mL或相对基线明显下降
YES
继续治疗至72周或更长， 追求临床治愈
停药随访
NO
停用PEG IFN，换用/ 继续使用NAs
43%
50%
40%
40%
30%
30%
20%
13%
20%
10%
10%
0%
0%
≥10%
<10%
应答率：停药后1年HBV DNA≤2000IU/mL 24周HBsAg定量下降
P＜0.01
22.40%
≥10%
3.80%
<10%
研究方案：对一项随机对照研究中230例接受PEG IFN±LAM治疗48周的 HBeAg阴性患者进行随访观察至5年，并对其中120例所有时间点均有HBsAg数据的患者进行回顾性分析 人种：亚洲人(67%)高加索人(32%)其他(2%) 基因型：A型(10%) B型(20%)C型(46%) D型(22%) 结果：停药后5年HBV DNA≤2000 IU/mL比例为23%、HBsAg阴转率为12%
新版《专家共识》是在2016年新版欧洲肝脏研究学会（EASL）慢乙肝指南的基础上，结合 我国长效干扰素治疗经验，对2012年版《聚乙二醇干扰素治疗慢乙肝专家建议》进行更新。
• 主要更新
1. 慢乙肝治疗目标； 2. 慢乙肝治疗时机把握； 3. 个体化应用原则； 4. 初治患者个体化应用策略； 5. 聚乙二醇干扰素治疗中的监测、随访和不
发布背景
国际国内慢乙肝指南更新
2015年中国CMA指南 2015年美国AASLD指南 2015年亚太APASL指南 2017年欧洲EASL指南
Peg IFN治疗CHB临床研究深入
OSST研究 NEW SWITCH研究 ……
2017年《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》 主要更新要点
Marcellin P, et al. Hepatol Int. 2013 Mar;7(1):88-97.
主要支持数据
治疗48周的HBsAg定量对治疗结束后6个月的 HBV DNA持久应答有预测作用
• 治疗48周末HBsAg定量越低，停药后HBV DNA持久应答率越高
100%
88%
停药后SVR率(% )
个体化治疗应用原则
重点强调“HBsAg定量检测”在治疗前和治疗中的指导价值
专家建议3：
个体化治疗方案：根据患者对药物的耐受性和应答情况决定患者的药物用量和疗程，以及是否停止治疗。 治疗前和治疗过程中应定期进行HBV DNA、HBeAg和HBsAg定量检测，特别是HBsAg在指导治疗方案调 整中起重要作用。
86%
14%
34%
87%
13%
• 两项研究分别纳入544例和399例HBeAg阳性CHB患者接受PEG IFNα-2a治疗48周，评估24周HBsAg定量与HBeAg
血清学转换率的关系
1.Liaw YF, et al. Hepatology. 2011 ; 54:1591-1599.
2.Piratvisuth et al. Hepatol Int.2013 Jun;7(2):429-36.
较明显的肝细胞炎性反应坏 死（如G2以上）
免疫再活动期2
HBeAg阴性，抗-HBe阳性； HBV DNA中到高水平复制
（> 20 000 IU/ml）； ALT持续或反复异常 成为HBeAg阴性慢乙肝
最佳治疗时机
图：既往HBV感染自然史分期及命名4
最佳治疗时机3
1. 万谟彬,等.中华传染病杂志,2012,30(12):705-710． 2. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 中华肝脏病杂志, 2015, 23(12): 888—905 3. Terrault NA, et al. Hepatology, 2016, 63(1): 261-83 4. 庄辉.中国医学论坛报,2017,7.
停药后24周HBeAg血 清学转换率(%)
停药后24周HBeAg血清学转换率 (%)
• NEPTUNE研究1和Ⅲ 期临床研究2表明， HBeAg阳性CHB患者PEG IFNα治疗24周HBsAg 定量越低，发生HBeAg血清学转换的比例越大