精选阿帕替尼不良反应机制处理ppt课件资料共60页文档
阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理
3级
阿帕替尼未明显增加出血倾向
*一般在服药后第1周期内发生
抗血管生成药物可能引起出血的机制
抗血管生成 药物
抑制 VEGF/VEGFR 转导通路
血管内皮细胞 再生能力↓
基质下的促凝 血磷脂暴露， 血小板功能↓
出血或血栓
形成
Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.
手足皮肤反应分级标准(ＮCI-CTC AE 4.0)和防治建议
分级
1级
定义
轻微皮肤改变或皮肤炎（局部红斑、 I. 水肿、角化过度、无痛）， 但不影响日常生活
防治建议
继续服用阿帕替尼，一般无需剂量调整； 症状初现时局部用药治疗
2级
I. 继续服用阿帕替尼，可适当调整剂量； 皮肤改变明显（剥落、水泡、出血、 II. 局部用药； 肿胀、角化过度），疼痛， III. 口服Ｂ族维生素和塞来昔布，可联合抗炎 影响日常生活和活动 症或抗感染药物 I. 重度皮肤改变（剥落、水泡、溃疡、II. 出血、水肿、角化过度）， III. 疼痛明显，个人自理能力受限 IV. 暂停服用阿帕替尼； 镇痛处理和局部用药治疗； 联合抗炎症或抗感染用药； 如果症状缓解，可降低剂量服用阿帕替尼； 如持续存在和加重，应终止服用阿帕替尼
血管僵硬
高血压
• 抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确
• 晚期肿瘤患者心理、精神压力增加，也是发生高血压的不良因素
1. Roodhart JM, et al. Curr Clin Pharmacol, 2008, 3(2):132-143. 2. Eremina V, et al. N Engl J Med, 2008,358(11):1129-1136. 3. Lankhorst S, et al. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(1):135-145.
甲磺酸阿帕替尼的临床不良反应及处理对策
甲磺酸阿帕替尼的临床不良反应及处理对策摘要：通过临床观察及查阅文献，总结甲磺酸阿帕替尼临床治疗中出现的不良反应及处理对策，其不良反应主要包括高血压、蛋白尿、手足综合征、出血、乏力、消化系统损害等。
通过对阿帕替尼临床治疗中出现的不良反应及采取相应的措施进行总结，为临床医生的实践工作提供参考借鉴，保证治疗的顺利进行，提高患者的生存质量。
关键词：阿帕替尼；不良反应；对策甲磺酸阿帕替尼（apatinib，阿帕替尼）是小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，高度选择性抑制细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织血管生成，通过与VEGFR-2结合，阿帕替尼能够抑制和阻断VEGF/VEGFR-2的结合与VEGFR-2的自身磷酸化。
本文主要就阿帕替尼临床中的不良反应进行总结，并讨论其对策，现总结如下。
1 高血压阿帕替尼的副作用中，高血压是最易出现的，不良反应发生率约40%[10-11]。
阿帕替尼引起血压升高的机制可能是：血管内皮细胞分泌一氧化氮（NO）减少、血小板分泌前列环素（PGI2）下降、引起毛细血管密度下降，导致外周阻力增加，引起血压升高[1]，此外，晚期肿瘤患者精神压力大，引起交感神经活性亢进、血浆儿茶酚胺浓度增高和小动脉收缩等，也是导致血压升高的因素。
因此在阿帕替尼治疗过程中，应全程监测血压情况，对患者进行心理疏导，指导患者合理用药。
2 手足综合征阿帕替尼引起手足综合征的机制目前尚不完全清楚，可能是通过竟争细胞内血管内皮细胞生长因子酪氨酸激酶（VEGFR-2）的ATP结合位点，阻断下游信号传导，损害了真皮的血管及其修复过程，残留在皮肤组织中的药物过量导致黏膜受损有关[2]。
手足综合征多在服药后3周左右发生，研究表明阿帕替尼出现手足综合征症状的不良反应发生率为27.84% [16]。
主要表现为手足的麻木感、烧灼感、红斑肿胀、皮肤变硬、起疱以及脱屑，具有手指或足趾弯曲部位皮肤角化的特征，通常为双侧性，主要发生在手掌和足底，受力区往往症状更为显著。
阿帕替尼用概述及不良反应防治
阿帕替尼用概述及不良反应防治阿帕替尼（Apatinib）是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期或转移性肿瘤。
它的主要作用机制是通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的激活，从而阻止肿瘤血供和抑制肿瘤生长。
阿帕替尼被广泛应用于胃癌、食管癌、结直肠癌、肺癌等多种癌症的治疗。
阿帕替尼主要不良反应包括高血压、手足综合征和蛋白尿等。
高血压是阿帕替尼最常见的不良反应，研究表明患者中高血压的发生率约为53.6%。
高血压的严重程度与阿帕替尼剂量相关，剂量越高，发生高血压的风险越大。
为了预防和纠正阿帕替尼引起的高血压，患者在用药期间需要进行血压监测，并根据具体情况进行药物调整或联合其他抗高血压药物治疗。
手足综合征是阿帕替尼的常见不良反应之一，研究表明患者中手足综合征的发生率约为42.2%。
手足综合征主要表现为手掌和脚底出现红、肿、疼痛、起泡和脱皮等症状。
为了减轻手足综合征的症状，患者需要采取一些预防和治疗措施，包括保持手足清洁，避免过度摩擦和压迫，使用保湿剂和局部皮质类固醇等。
此外，阿帕替尼还可能引起其他不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、头痛和乏力等。
在临床应用过程中，医生需要及时了解患者的症状和体征，对不良反应进行评估和处理。
如果患者出现严重的不良反应，如严重的高血压、休克、应激性胃溃疡等，需要立即停药，并给予相应的抢救措施。
总体而言，阿帕替尼是一种有效的抗肿瘤药物，但它也可能引起一系列不良反应。
为了降低不良反应的发生率和严重程度，患者在用药期间需要密切监测并按医嘱进行处理。
此外，医生也需要根据患者的具体情况进行合理的剂量调整和联合治疗，以确保治疗的安全和有效性。
阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量管理知识分享
肿瘤的异质性决定个体化用药剂量的重要性
• 年龄 • 病理分期 • 身体状况 • 合并基础疾病 • 合并用药 • 代谢酶差异
……
患者个体化的起始剂量
考虑安全性和依从性，符合以下条件者， 推荐使用低剂量起始
l 体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切 除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从 500 mg qd开始服药，1~2 周后再酌情增加剂量。
1. 中国高血压防治指南2010 2. 老年高血压的诊断与治疗中国专家共识(2011版) 3. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309.
•高血压的处理：患者教育
阿帕替尼相关蛋白尿的发生情况
• 蛋白尿一般在阿帕替尼服药后３周左右发生，通常无症状，系可逆性 • 通过暂停给药或剂量下调而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般无需特殊处理
3级
收缩压≥160ｍｍHg， 或舒张压≥100ｍｍHg
暂停服用阿帕替尼；单药控制不良的高血压，应考虑 联合用药；请心血管专科医师会诊和治疗；严密监测 血压；如血压控制良好，可降低剂量后继续服用阿帕 替尼
4级
危及生命 （恶性高血压或持久性神经 损伤，高血压危象）
立即和永久停服阿帕替尼；请心血管专科医师会诊， 积极处理高血压，且严密监测血压和其他生命体征
5级 死亡
降压药的选择
A
遵循《中国高血压防治指南2010》，并且参考患者的 心血管事件风险
B
合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转换 酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4酶进行代谢，非二氢吡
C
阿帕替尼药物上市培训资料ppt课件
♂
♀
322
306
1.75
1.75
1164
1404
4272
5741
2.66
2.11
0.269
0.333
4.13
4.33
—
—
—
—
9.24
15.4
30 mg/kg (p.o.)
♂
♀
566
1956
1.25
1.50
1886
12788
7069
68052
4.30
1.92
0.217
0.367
4.51
5.34
2.49
♂
♀
69.6 ± 9.2
761 ± 391
1.33 ± 0.29
3.33 ± 1.15
226 ± 63
4621 ± 3008
716 ± 241
25917 ± 19212
1.78 ± 0.57 0.426 ± 0.169
3.30 ± 0.09 —
—
1.03 ± 0.29
2.08 ± 0.44 0.343 ± 0.075
雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、食量下降及肝肾功能的轻度改变； 除切齿改变未能完全恢复外，其它改变均在停药后基本恢复。 2. 犬长毒实验（20、60、120 mg/kg/天），连续给药39周。 显示仅20 mg/kg 1 条雄性犬出现精子生成障碍，其它犬未见相关改变， 恢复期也未见异常改变，剂量≤20 mg/kg 为无毒性反应剂量。
5.90 ± 1.03 —
—
13.3 ± 7.7
100 mg/kg (p.o.)
♂
♀
3163 ± 1702
4449 ± 889
阿帕替尼学习课件
艾中国 坦未来
目录
1. 2. 3. 4. 5.
VEGF与 胃癌 阿帕替尼简介 阿帕替尼有效性
阿帕替尼安全性
阿帕替尼的进展
肿瘤生长与新生血管生成息息相关
1971 年， Folkman提出肿瘤生长有赖于新生血管形成，相关因子刺 激血管生成的信号传导，导致内皮细胞快速生长。肿瘤细胞和内皮 细胞之间具有双向促进的关系。
二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总 生存时间为7.6个月， 较对照组延长2.6个月，死亡风险 下降接近40%
阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制、可逆转 胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，极大提高患者依从 性 为胃癌化疗失败患者提供新的标准治疗方案
高血压处理
预防与监测：
密切监测患者高血压发展与恶化的情况
高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不推 荐
使用预防性降压治疗。
高血压处理：
1，2级积极采用降压治疗，监测血压，继续服用阿帕替尼
3级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，
再次出现3级或以上高血压，则下调一个剂量服用阿帕替尼 4级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕
阿帕替尼850mg qd（28天为1周期） (N=181) 疾病进展或
随 访 80%死 亡事件 进行统 计分析
R
阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期） (N=92）
符合终止标准
至
死 亡
分层因素：根据受试者转移脏器数≤2个，>2个
主要研究终点：总生存期（OS） 次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）、 疾病控制 率（DCR）、生活质量评分（QoL)、安全性
【资料】阿帕替尼治疗常见的不良反应处理及剂量汇编
5级 死亡
降压药的选择
A
遵循《中国高血压防治指南2010》，并且参考患者的 心血管事件风险
B
合并有蛋白尿的患者，一般推荐使用血管紧张素转换 酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
阿帕替尼主要由肝脏CYP3A4酶进行代谢，非二氢吡
C
啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）能抑制
CYP3A4系统，因此不建议采用该类药物控制血压
“ 高血压是肿瘤抗血管生成药物， .特别是VEGF/VEGFR抑制剂最常见的不良反应之一， 可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。
”
1. Mariette H, et al. J Hypertens, 2009, 27(12):2297-2309. 2. Rini BI. Clin Adv Hematol Oncol, 2010, 8(6):415-416. 3. Kostas N, et al. Bio Drugs, 2011,25(3):159-169.
• 血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等） • 非血液学毒性（ 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）
专家共识建议：按剂量调整原则暂停药物或调整剂量
分类
NCI分级
剂量调整原则
1~2级 维持原剂量水平
血液学不良反应
3~4级 暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，下调一个 剂量后继续用药a
抗血管生成抑制剂诱发蛋白尿的机制
肾小球滤液中蛋白质↑， 超过肾小管重吸收能力； 肾小管上皮细胞的蛋白 水解酶↓
1~2级 维持原剂量水平
非血液学不良反应
3~4级 暂停用药，待不良反应恢复到≤1级，下调一个 剂量后继续用药a
注：a第1次剂量调整为750mg qd，第2次剂量调整为500mg qd；如果剂量调整至250mg后，患者仍不能耐受，则应暂停或终止用药。
阿帕替尼用概述及不良反应防治
阿帕替尼(阿帕替尼在结直肠癌中的Ⅱ期临床试验目前已完成，但未见相关研究结果发表。
目前尚无阿帕替尼与化疗、放疗、免疫治疗及其他抗肿瘤疗法联合应用方面大型的研究结果报道。
本研究相信未来会有更多关于阿帕替尼在治疗肿瘤甚至某些非肿瘤性疾病方面的研究成果综上所述，阿帕替尼是一种有前途的口服小分子抗肿瘤新药，研究已证实该药安全性良好，不良反应可控，且该药的临床研究已显示出其在胃癌、乳腺癌等肿瘤中可观的疗效及生存获益)1.适应证阿帕替尼适用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好｡推荐剂量用法阿帕替尼850 mg qd，口服，餐后半小时以温开水送服｡2.注意事项：对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者，为了确保患者的安全性和提高依从性，可以适当降低起始剂量，先从500 mg qd开始服药，服用 1~2周后再酌情增加剂量3.作用机制阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2， VEGFR-2），从而抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤生长,竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子(VEGF)结合后的信号传导,从而强效抑制肿瘤血管生成。
VEGFR-2主要表达于内皮细胞，在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF的弥散中起重要作用。
因此，VEGFR-2被认为与肿瘤血管生成关系最为密切 .VEGFR-2当被VEGF激活后，其羧基末尾及激酶插入区域发生自动磷酸化，从而引发一系列信号转导级联反应以及随后的细胞增殖、迁移、弥漫及内皮细胞存活效应。
阿帕替尼通过与VEGFR-2结合，来竞争性抑制VEGF与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥强有力的抗肿瘤作用.推荐阿帕替尼Ⅲ期临床研究的剂量为850 mg qd4.常见的不良事件（AE）包括血液系统（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降）和非血液系统（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）。