第四章 裸鼠

生物在长期繁殖的过程中，子代突然 发生变异，其变异的遗传基因等位点可以 遗传下去，或即使没有明确的遗传基因等 位点，但经过淘汰的选拔后，能维持稳定 的遗传形质。这种变化了的能保持遗传基 因的特性的品系，称之为突变品系，也就 是指正常染色体的基因发生了变异的、具 有各种遗传缺陷的动物。
在小鼠和大鼠中，通过自然突变和人 工定向突变，已培育出很多的突变系动物， 如目前国际上已发现的小鼠突变基因有648 个，培育的突变系小鼠有350多个品系，大 鼠有50多个品系。特别象无毛、无胸腺裸 鼠已成为生物医学研究领域中令人注目的 “宠儿”，并被广泛地应用于肿瘤等研究。
骨骼硬化症（op）小鼠
贫血小鼠和大鼠 白内障（Cat）大鼠
骨质硬化，骨髓消失
多种贫血 白内障
人骨髓硬化症
贫血 眼科
突变品系 尿崩症（di)大鼠
主要表现 多尿，低渗透压
研究应用 遗传性下丘脑尿崩症 婴儿的先天性血胆红素过 多综合征
血胆红素过多症（黄疸） 黄疸 （Jaudice,j）大鼠
色素瘤性视网膜炎大鼠
裸鼠T淋巴系统功能可采用多种免疫功能检 查方法来证明。例如用地鼠的红细胞 （HRBC）或羊红细胞（SRBC）反复免疫， 都没有能促进T细胞功能的恢复，再用三硝 基苯基-HRBC或三硝基苯基-SRBC加强免 疫，也没有产生抗三硝基抗体。北京药品 检定所采用狂犬活疫苗免疫加以验证，也 证实无论是血清抗体的产生或抗体本身的 保护能力，裸鼠和有胸腺的小鼠是完全不 同的。注射狂犬活疫苗的有胸腺普通小鼠 可产生良好的免疫力，而对无胸腺裸鼠则 不能产生可测出的免疫学反应。
第二节
突变品系的模型性状
模型动物 遗传突变的动物，如果能留种育成突 变品系供某项特殊研究之用，这就成为很 有科学价值的“模型动物”。本世纪最先 而且最广泛突破的是培养了多种肿瘤的模 型动物，为研究人类肿瘤的科学工作者提 供了极为方便而有效的研究手段。因为很 多研究工作不能在人体身上进行，而且不 仅肿瘤是这样，其它疾病也是这样。
无脾（As）小鼠
视网膜发育后期即开始的 人类的色素瘤性视网膜炎 光感受细胞的进行性丧失
脾脏完全缺如 脾脏功能、血吸虫病
视网膜退化（rd）鼠
针尾（Pt）突变鼠
进行性视网膜硬化，有色 人类的色素性视网膜炎 素沉着及视网膜血管闭锁
椎间盘逐龄产生快速退化 人类的椎间盘突出症 高血压 人类癫痫病
自发性高血压大鼠（SHR）自发性高血压 癫痫突变型大鼠 多种免疫缺陷小鼠 发作癫痫
裸鼠（纯合子nu/nu突变鼠）主要表现为无 毛（但可看到一种细毛组织学证明有被毛 滤泡）以及缺乏正常胸腺。杂合子小鼠 （nn/+）各方面表现都正常。 小鼠中有若干突变基因，它可产生一种为 无毛的表现型（phenotype），例如无胸腺 裸鼠（Nude、）裸鼠（Naked）、无毛鼠 （Hairless）、无鼻毛鼠（Rhinol），不要 把这些突变鼠基因相互混淆。裸鼠的唯一 特性是胸腺缺陷表现型，因此，不能将 “裸鼠”与“无毛鼠”两词交换使用。
由于裸鼠原种抵抗力差，生育力低，寿命短， 不能用于实际。因此人们又致力于育种改造， 分别和纯系BALB/C，C3H，C57BL/6小鼠 交配，不断选育，获得了三种近交系无胸腺 裸体动物（Inbred Nuede Mice）新种，虽 然某些生物学性状有所改善，但尚未克服上 述缺点，故又将近交系BALB/C裸鼠和NIH 瑞士种小鼠交配获得远交系无胸腺裸体小鼠 （Outbred Nude Mice），从而克服了上述 缺点，能够大量繁殖与推广。 裸鼠的饲料和繁殖要求条件比较严格，我国 已有这方面的经验报导。
但当时未被人们注意。1968年佩蒂路易斯 （Pantelouris）发现裸体小鼠没有胸腺， 这才引起世界各国医学生物学工作者的极 大兴趣。在这以前，为开展细胞免疫学的 研究，通常采用药物抑制小鼠T细胞的产生 及其作用，或使用外科手术摘除胸腺，这 些方法往往由于抑制作用不完全或手术不 理想，常导致试验的失败。而自发突变无 胸腺裸鼠的培育成功，则提供了研究胸腺 功能、免疫学机理的理想动物模型。
经过世界各国实验动物遗传育种学家的努 力，目前已将nu基因导入不同近交系动物， 成为系列动物模型，仅小鼠模型一种，已 建立了二十余种近交系裸鼠。由于它们具 有不同的遗传背景和nu基因的遗传特性， 使医学生物学研究者获得一种极其宝贵的 试验材料。
裸鼠是随着近代医学发展，特别是肿瘤学 和免疫学研究的需要，在近十几年中发展 起来的动物模型。它是先天性胸腺缺陷的 突变小鼠，是由于第Ⅶ连锁群（Linkage group）内裸体位点的等位基因发生纯合而 形成的突变小鼠新品种。
第三节
突变品系 肌萎缩症（dy）小鼠
常用的突变品系
主要表现 研究应用 进行性肌衰弱和广泛性的 肌萎缩症、肌肉营养障碍 肌萎缩 症
肥胖症小鼠（ob）和大鼠 肥胖，饮食多，血胰岛素 肥胖症 （fa） 高 侏儒症（dw）小鼠 矮小畸形、短尾、短鼻、 内分泌如生长素和促甲状 继发性粘液性水肿 腺素研究
糖尿病小鼠（db）和大鼠 肥胖并糖尿病、高血糖、 遗传性糖尿病 （di） 蛋白尿、烦渴
三、裸鼠在生物医学研究中的应用 近年来，无胸腺裸鼠作为一种新的动物模 型，活跃于免疫学、肿瘤学、毒理学等各 个领域的研究工作中，尤其在免疫生物学、 免疫病理学、移植免疫、肿瘤免疫、病毒 和细菌免疫将等领域，在短短的数年中， 就展开了一系列富有成效的新的研究，推 动了各方面的工作，为实验免疫学、实验 肿瘤学多供了新的有效的工具。
根据突变对表现型的最明显效应，可分为： 1．可见突变（Visble Mutation）：突变的 效应可在生物的表现型上看出来，即用肉眼 就能观察出来，如若干大体形成的变异。 2．生化突变（Biochemical Mutation）： 突变的效应导致一个特定的生化功能的丧失。 肉眼是无法予以鉴别的，一定要借助于某些 特殊方法来检测。
基因突变在生物界中是很普遍的，而 且突变后所出现的性状与环境条件间看不 出对应关系。突变在自然情况下产生的， 称为自然突变或自发突变（Spontaneou Mutation）；由人们有意识地应用一些物 理、化学因素诱发的，则称为诱发突变 （Induced Mutation）。突变后出现的表 现型是多种多样的。
国外一些国家经过一段时间的摸索，1969 年里加德（Rygaard）和Ffiis报告采用无特 定病原体（简称SPF）条件下饲料繁殖裸鼠 虽然获得成功，但也发生传染性疾病。近 十年来，许多国家建立了自己的有封闭屏 障系统的饲料设施以及相应的质量控制办 法，进一步促进了裸鼠研究工作的迅速发 展。
1978年根据英国LAC News的报告，除用 “nu”基因导入近交小鼠的方法成功地培育 成千余种遗传背景明确的裸鼠外，还培育了 无胸腺肥胖裸鼠，无胸腺无脾脏裸鼠以及裸 体大鼠等，预计不久的将来，根据不同的实 验需要，将会培育出更多的无胸腺杂交品系。 目前，已成立了国际性专门组织一国际裸鼠 管理及应用委员会，并分别在1973年、1976 年1979年召开了三次裸鼠会议。
第四章
突变系动物的 特点及应用
第一节 突变系动物的基本概念 一、遗传与变异 遗传和变异是生物普通存在的生命现 象。虽然亲代和子代之间都有非常相似的 地方，但又有些不同之处。亲子相似，叫 遗传。亲子相异，叫变异。生物的遗传性 和变异性都是由DNA加以控制和调节的。
二、基因突变 基因突变是指染色体上一个位点内的 遗传物质的变化，或者说是DNA分子上长链 中碱基对的改变，也称点突变。
无T细胞或无B细胞或无T、免疫、血液病、器官移植、 B细胞或无K细胞或无T、 肿瘤、病毒等 B、K细胞或无巨噬细胞
其它还有各类突变模型动物先天性畸 形、各种肾异常、巨结肠小鼠、睾丸雌性化 或假两性畸形大鼠、隐睾症、新西兰高血压 大鼠、各种神经麻痹、各种中枢神经异常、 苯丙酮酸尿症、自身免疫性疾病、无毛小鼠、 裸小鼠、裸大鼠等。
现代免疫学的发展，指示了胸腺为中枢性 免疫器官，揭示了胸腺和胸腺依赖淋巴细 胞（T细胞）的功能，这是免疫学的重大突 破，开创了细胞免疫的新途径。无胸腺裸 体鼠是研究胸腺功能最适宜的天然动物模 型，它的发现和应用，大大促进了实验免 疫学研究的发展。
（二）裸鼠的发现和发展情况 1962年英国格拉斯哥医院Grist在非近交系 的小鼠中偶然发现有个别无毛小鼠。四年 后，爱丁堡动物研究所沸拉那根 （Flanagan）又证实这种无毛小鼠是由于 染色体上等位基因突变引起的，发现该种 鼠皮肤组织学和以往无毛小鼠不同，检查 发现，常因染色体退化，有一种新的无毛 基因，因此，认为是一种新的自发突变种， 并命名为“裸体”（Nude）小鼠，用“nu” 表示为基因符号，
3．致死突变（Lethal Mutation）：致死 突变可分为显性致死和隐性致死。显性致 死在杂合态即有致死效应。而隐性致命突 变较为常见，如镰形红细胞贫血症的基因 就是隐性致命突变。 4．条件致命突变（Conditonal Lethal Mutation）：在某些条件下是有成活的， 而在另一些条件下是致命的。
纯系裸体小鼠外形和原种相同，全身几乎 无毛，偶而背部可见稀疏的的带状毛、皮 薄、光滑或有皱折。皮肤色素BALB/C裸 体小鼠为浅红色，白眼；C3H裸鼠为灰白 色，黑眼；C57BL裸鼠黑灰色至黑色，运 动功能正常。 裸鼠淋巴细胞特殊，因此种动物无胸腺， 致T细胞生成障碍。虽然T细胞和B细胞的 前身正常，但因缺乏胸腺，故不能生成正 常T细胞。
裸鼠由于无胸腺，因此缺乏免疫反应，是 免疫缺陷动物。正常小鼠胸腺位于胸骨柄 后方，紧贴气管，心脏腹面，呈乳白色脂 肪状，分左右两叶。胸腺与机体免疫机有 关系密切，现已知胸腺可分泌好几种具有 生物活性的多肽类物质，总称为胸腺素， 它可刺激淋巴组织产生淋巴细胞；使来自 骨髓、脾脏和其它组织和淋巴原始细胞成 熟为具有细胞免疫活性的T淋巴细胞，从而 发挥免疫作用。裸鼠先天性无胸腺，抑制T 细胞时IgM与抗原反应是有不同争论的，而 在无辅助T细胞时就完全没有IgG和IgA反应。