TGF—β／Smads信号通路对心肌纤维化进展的临床意义
心肌尔康通过调节TGF-β-Smad信号通路改善内皮间质化抑制心肌梗死诱导心力衰竭
心肌尔康通过调整TGF-β-Smad信号通路改善内皮间质化抑止心肌梗死诱导心力衰竭关键词：心肌梗死；心力衰竭；内皮间质化；TGF-β/Smad信号通路；心肌尔康心肌尔康通过调整TGF-β/Smad信号通路改善内皮间质化抑止心肌梗死诱导心力衰竭心肌梗死是由于冠状动脉堵塞导致心肌缺血缺氧所引起的一种急性心脏疾病。
心肌梗死往往会导致心肌细胞坏死和心肌纤维化，从而进一步导致心力衰竭发生。
内皮间质化是心肌梗死诱导心力衰竭的一个重要机制。
内皮间质是指内皮细胞从一种状态转化为另一种状态的过程，这个过程包括细胞形态学结构的改变和细胞功能上的改变。
内皮间质化可以导致血管收缩和血管壁的厚度增加，从而导致心肌梗死诱导心力衰竭的发生。
TGF-β/Smad信号通路是内皮间质化过程中一个重要的信号通路。
在这个信号通路中，TGF-β是一个关键的因子，它可以增进内皮间质化。
Smad是TGF-β信号通路的传递分子，也参与了内皮间质化的过程。
因此，调整TGF-β/Smad信号通路可以有效地改善内皮间质化，从而抑止心肌梗死诱导心力衰竭的发生。
有探究表明，一些中草药如甘草、黄芪和当归，可以通过调整TGF-β/Smad信号通路来改善内皮间质化，从而对心肌梗死诱导心力衰竭起到一定的治疗作用。
心肌尔康是一种中药复方，由当归、石斛、三七、桂枝、黄芪等多种药材组成。
探究表明，心肌尔康可以通过多种途径改善心肌梗死诱导的心力衰竭，其中包括通过调整TGF-β/Smad信号通路改善内皮间质化。
试验证明，在心肌梗死模型中应用心肌尔康可以明显降低心肌梗死面积，减轻心脏重构和心功能障碍。
同时，应用心肌尔康可以缩减内皮间质化的发生，降低TGF-β、Smad3和Collagen-IV的表达。
这些结果表明，心肌尔康可以通过调整TGF-β/Smad信号通路来改善内皮间质化，从而对心肌梗死诱导心力衰竭起到一定的治疗作用。
综上所述，心肌尔康通过调整TGF-β/Smad信号通路来改善内皮间质化抑止心肌梗死诱导心力衰竭的发生。
中药单体调控TGF-β1Smads信号通路抗纤维化的研究
中药单体调控TGF-β1/Smads信号通路抗纤维化的研究作者：林思萍龚先琼来源：《医学信息》2019年第21期摘要：肝纤维化是多种慢性肝病的共同结局，是肝硬化的必经阶段。
因此，抗纤维化治疗十分迫切，当前缺乏有效的抗纤维化治疗。
中药单体可通过多种途径、多个靶点干预肝纤维化的进展。
转化生长因子β1（TGF-β1）/Smads 信号通路在肝纤维化的发生发展中扮演着至关重要的角色。
本文就中药单体调控TGF-β1/Smads信号通路抗纤维化的研究作一综述。
关键词：中药单体;TGF-β1/Smads信号通路;肝纤维化中图分类号：R284.1 ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 文献标识码：A ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.011文章编号：1006-1959（2019）21-0030-04Abstract：Liver fibrosis is the common outcome of many chronic liver diseases and is an inevitable stage of cirrhosis. Therefore， anti-fibrotic treatment is very urgent， and there is currently no effective anti-fibrotic treatment. Traditional Chinese medicine monomers can interfere with the progression of liver fibrosis through multiple pathways and multiple targets. The transforming growth factor β1（TGF-β1）/Smads signaling pathway plays a crucial role in the development of liver fibrosis. This article reviews the research on the anti-fibrosis of TGF-β1/Smads signaling pathway regulated by Chinese medicine monomer.Key words：Traditional Chinese medicine monomer;TGF-β1/Smads signaling pathway;Liver fibrosis我国每年因肝纤维化病情进展至肝硬化、肝癌等疾病的死亡人数，约占全球肝病死亡人数1/2，给患者家庭和社会带来沉重的负担[1]。
不同原因诱导的心肌纤维化动物模型的建立
不同原因诱导的心肌纤维化动物模型的建立李萌;吕仕超【摘要】心肌纤维化(myocardial fibrosis,Mr)动物模型作为MF机制、诊断、药物治疗等实验研究的重要载体,在MF科学研究中发挥着重要作用.文中分别对压力超负荷、免疫损伤、缺血、高糖等因素诱导的MF动物模型进行整理总结,阐述各模型的复制方法及病理过程,揭示不同模型在发病机制、病变特点及适用情况方面的差异,比较各模型的优缺点,为客观、合理地选择与建立MF动物模型提供有力依据.【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2014(027)003【总页数】5页(P330-334)【关键词】心肌纤维化;动物模型;压力超负荷;免疫损伤;缺血;高糖【作者】李萌;吕仕超【作者单位】300193天津,天津中医药大学研究生院;300193天津,天津中医药大学研究生院【正文语种】中文【中图分类】R542.230 引言心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)是指心肌间质中胶原成分过度沉积，各型胶原含量增加、比例失调、空间位置重新排布的一种病理过程［1］。
引起MF的原因很多，主要包括压力超负荷、免疫损伤、缺血以及高糖，通常涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、胶原生成系统、胶原降解系统、细胞凋亡、炎症反应以及多种心血管活性物质、细胞因子、信号转导通路等多种机制。
MF作为多种疾病的共同病理结果，最终都将导致心肌僵硬度增加、心室舒张功能减退、冠状动脉血流储备下降、严重室性心律失常，甚至引起猝死。
因此，选择合适的模型是MF研究的首要条件，在MF的病理特征、发病机制、诊断及治疗研究中具有重要的意义。
本文就多种MF动物模型的建立方法作一综述，期望为深入研究其发病机制以及探索其防治方法提供参考。
1 压力超负荷诱导的MF模型压力超负荷诱导的MF模型主要有自发性高血压模型、肾血管性模型、部分缩窄腹主动脉模型、外源性诱导模型。
转化生长因子β—Smads通路在肺纤维化中的作用
转化生长因子β—Smads通路在肺纤维化中的作用肺纤维化是一种原因未明的间质性肺疾病。
肺间质疾病分为继发性肺纤维化和特发性肺纤维化。
特发性肺纤维化(IPF)是以慢性肺间质病变导致肺泡壁、肺泡腔不同程度的炎性和纤维素渗出，进而发展为弥漫性肺间质纤维化的呼吸系统疾病。
临床多见于50 岁以上患者，预后不良，常常继发于各种结缔组织疾病，临床上多见类风湿性关节炎易引起IPF[1]。
目前特发性肺纤维化的病因尚未明确，其中致纤维化的关键性细胞因子是TGF-β，是一种多效性的细胞因子，能作用于多个环节，刺激各种细胞外基质成分的合成和沉积，是目前的肺纤维化研究热点和重要的药物作用靶点。
1、TGF-β生物学特性TGF-β是目前研究发现的最强的细胞外基质沉积促进剂，具有广泛调节细胞分化增殖的作用。
TGF-β是从血小板中分离出来的一种细胞因子，能促进成纤维细胞转化生长。
TGF-β1的生物学活性十分广泛，几乎作用于所有细胞，其主要作用是抑制细胞生长和活性，但对某些细胞可促进增殖和增强活性，主要促进间质来源细胞的增殖和功能，如促进成纤维细胞增殖，增加成纤维细胞分泌纤粘素和胶原等细胞外基质等。
2、TGF-β信号通路与Smad蛋白家族调控目前对TGF-β诱导的细胞外基质(ECM) 和胶原沉积的信号转导尚不完全清楚。
Eickelberg等报道的 JunD-转录因子AP- 1的同二聚体是由 Fb内TGF-β激活的。
在成纤维细胞中拮抗JunD而不拮抗c-fos或c-jun，抑制TGF-β引起的胶原沉积。
电泳分析发现环孢素A( Cs-A) 拮抗TGF-β是通过直接抑制JunD 活性，而 IFN-ｒ则通过STAT 发挥作用。
可推断成纤维细胞内TGF-β发挥效应的必需调节子是JunD。
Cs-A 和IFN-ｒ可有效拮抗TGF-β诱导的信号转导和胶原沉积，以达到治疗目的。
Smad蛋白家族是TGF-β家族胞内信号转导蛋白，是TGF-β/Smads信号转导通路中的关键一环。
TGF-β1介导的Smad和ERK信号通路在肾纤维化中的研究进展
中国免疫学杂志2022年第38卷TGF -β1介导的Smad 和ERK 信号通路在肾纤维化中的研究进展郭帅方敬陈志强（河北中医学院，石家庄050000）中图分类号R392.11文献标志码A文章编号1000-484X （2022）06-0766-05［摘要］肾纤维化的发生发展受到生长因子、细胞因子、趋化因子等多种因素的调控。
TGF -β1是目前已知的最重要的致纤维化因子。
TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路是传导TGF -β1的主要信号通路，在肾纤维化中发挥着重要作用。
因此，本文结合最新研究成果就TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路在肾纤维化中的作用及其二者之间的相互关系进行综述。
［关键词］肾纤维化；TGF -β1/Smad 信号通路；TGF -β1/ERK 信号通路；作用机制Research progress of Smad and ERK signaling pathway mediated by TGF -β1in renal fibrosisGUO Shuai ，FANG Jing ，CHEN Zhiqiang.Hebei University of Chinese Medicine ，Shijiazhuang 050000，China［Abstract ］The occurrence and development of renal fibrosis is regulated by growth factors ，cytokines ，chemokines and otherfactors.TGF -β1is the most important fibrogenic factor at present.TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathways are the main signaling pathways of TGF -β1，which play an important role in renal fibrosis.Therefore ，combined with the latest research results ，thefunction of TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathway in renal fibrosis and the relationship between them was reviewed in this paper.［Key words ］Renal fibrosis ；TGF -β1/Smad signaling pathway ；TGF -β1/ERK signaling pathway ；Mechanism肾纤维化是慢性肾脏疾病的最终共同途径，以细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）的过度沉积为主要特征，与患者的长期预后密切相关。
TGF-β_Smads信号通路在心血管重构中的作用研究进展
ＥＢ．ＴＧＦ—ｂｅｔａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ａ ｔａｌｅ ｏｆ
ｔｗｏ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｊ Ｃｅｌｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００７，１０２：５９３－６０８．
３李龙英，肖谦．转化生长因子一１３１／Ｓｍｄａｓ信号转导通路与糖尿病心肌 病变．国外医学老年医学分册．２００７，２８：１１８－１２１． ４肖祥彬，覃数，张冬颖，等．辛伐他汀改善心室重构与转化生长因子一 １３１／Ｓｍ且ｄ３信号途径的实验研究．中国药理学通报，２００９，２５：６５４・
６５８．
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２
超家族成员的信号转导，在哺乳动物中为Ｓｍａｄ ４。（３）Ｉ－Ｓｍａｄｓ （ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｓｍａｄｓ），亦称抑制型Ｓｍａｄｓ，包括Ｓｒｎａｄ ６和Ｓｍａｄ
７，
通过阻断Ｒ．Ｓｍａｄｓ与Ｉ＂Ｃ；Ｆ一１３受体或Ｃｏ－Ｓｍａｄｓ的结合，对ＴＧＦ・ １３信号转导通路发挥负调控作用。Ｓｒｎａｄ ２—４、ｓｍａｄ ７参与 ＴＧＦ一１３的信号转导，Ｓｍａｄ
ＲＡБайду номын сангаасＬｅｏｆ
维化生长因子之一…。直接以ＴＧＦ．１３１刺激体外培养的ＣＦｓ， 可诱导细胞增殖和胶原合成一Ｊ，而心脏糜酶亦可通过上调 ＴＧＦ一１３１表达促进ＣＦｓ增殖¨引，ＴＧＦ．１３１则诱导ＥＣＩ～Ｉ合成，引起 左心室和外周血管纤维化。动物实验发现，血管紧张素转换酶 抑制剂依那普利通过抑制ＴＧＦ－１３１的表达可拮抗异丙肾上腺素 诱导的大鼠心肌纤维化，说明异丙肾上腺素致心肌纤维化作用 也是通过ＴＧＦ．１３１介导的¨“。在大鼠心肌梗死模型，曲尼司特 可减少心肌组织ＴＧＦ一１３１的ｍＲＮＡ和蛋白表达，从而抑制心肌 梗死后心肌纤维化¨…。以上研究表明，病理性ＴＧＦ・１３１的增加 在心肌纤维化的发生发展中起着关键的作用，抗ＴＧＦ．１３１的治 疗无疑将成为心肌纤维化防治的新策略。体外实验发现，心脏 糜酶可上调ＴＧＦ一１３１蛋白表达、促进Ｓｍａｄ ２／３的磷酸化，使ＣＦｓ 的３Ｈ－脯氨酸掺入率增加，提示糜酶通过激活ＴＧＦ一１３１／Ｓｍａｄ信 号通路促进ＣＦｓ胶原合成¨３‘。在自发性高血压大鼠，随着心 肌纤维化的加剧，ＴＧＦ一１３１的ｒｅＲＡＮ表达增加，Ｓｍａｄ７的蛋白表 达减少怕１。对大鼠心肌梗死模型的研究发现，心梗后左心室重 量指数增加，非梗死区Ｉ型、Ⅲ型胶原容积分数及Ｉ／Ⅲ型胶原 比值均增加，Ｓｍａｄ ７表达明显减少，提示Ｓｍａｄ７表达下调可能 在心梗后心肌纤维化的发生过程中扮演重要角色；给予辛伐他 汀干预后，非梗死区Ｉ型、Ⅲ型胶原容积分数及Ｉ／Ⅲ型胶原比 值均减低，Ｓｍａｄ ７的表达均显著增加¨“。因此，作为ＴＧＦ．１３信 号转导途径的主要抑制性蛋白，Ｓｍａｄ ７在纤维化疾病中的作用 受到越来越多的关注，提高Ｓｍａｄ ７的表达以阻断ＴＧＦ．１３信号 转导途径，可能为纤维化疾病提供一种新的治疗手段。 ４．３对血管平滑肌细胞增生、迁移及血管重构的影响ＴＣＦ．１３ 对ＶＳＩＶＩＣｓ有增生和抑制的双重调节作用，而这种作用与 ＶＳＩ～ＩＣｓ的生长密度、组织来源、ＴＧＦ．１３的浓度以及ＴＧＦ．１３受体 的表达类型等有关。有人在内皮细胞和ＶＳＩＶＩＣｓ的双层培养中 发现，内皮细胞通过释放血浆酶原激活抑制因子一ｌ抑制ＶＳＩ～ＩＣｓ
日本血吸虫病小鼠纤维化肝组织中TGF-β1-Smads信号途径的表达和意义_部分3
些因子密切相关？有哪些细胞参与？从而可根据发病机制研发相关药物来阻断肝 纤维化的发生。
ＴＧＦ．Ｂ是迄今为止所发现的最为重要的致纤维化因子之一，其对肝纤维化的 发生具有特别重要的病理生理学意义。其可抑制肝细胞再生，诱导肝细胞凋亡， 在转录与翻译水平上促进肝脏胶原、纤维连接蛋白等合成，促进肝内结缔组织增 多【４】。哺乳动物转化生长因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｂｅｔａ，ＴＧＦ．Ｂ）共有３种 亚型：ＴＧＦ．Ｂ１，ＴＧＦ．Ｂ２和ＴＧＦ—Ｂ３，通过不同的信号网发挥它们的生物功能。肝组 织中含量最高且具有生物活性的ＴＧＦ是ＴＧＦ．Ｂ１ｔ５１。循环中的单核细胞和组织中的 巨噬细胞是ＴＧＦ．Ｂ１的主要细胞来源。分泌的ＴＧＦ．Ｂ１一旦被激活结合到特异受 体，通过信号分子传递发挥作用，其中Ｒ．Ｓｍａｄ（Ｓｍａｄ２和Ｓｍａｄ３）结合到ＴＢＲＩ 并被激活的ＴＢＲＩ激酶所激活， 随后它们和通用型的Ｓｍａｄ４结合成复合物转入到 细胞核，调控特殊靶基因的转录（如胶原基因和抑制型Ｓｍａｄｓ基因）【６１。
２材料与方法
２．１材料及试剂 中国大陆株日本血吸虫尾蚴阳性钉螺购自江苏省血吸虫病防治研究所；６－－．８ｗｋ
龄小鼠清洁级ＩＣＲ小鼠８０只（合格证：ＳＣＫＫ（皖）２００５－００１），体质量３１ ４－２９， 购自安徽省实验动物中心；ＰＶ法免疫组化试剂盒（ＰＶ．９０００）、生物素标记兔抗山 羊ＩｇＧ试剂盒（ＳＰ．９００３）、抗ＴＧＦ．Ｂ１多克隆抗体、抗Ｓｍａｄ２／３多克隆抗体、抗 Ｓｍａｄ４多克隆抗体、抗Ｓｍａｄ７多克隆抗体、抗ａ．ＳＭＡ多克隆抗体、抗ＴＢＲＩ多克 隆抗体、抗Ｉ型胶原多克隆抗体和抗ＩＩＩ型胶原多克隆抗体的来源、编号及工作滴 度见表１。
２．２常用仪器
（１）ＬＥＩＣＡ ＲＭ２１３５切片机
桃红四物汤抗纤维化作用及机制的研究进展
桃红四物汤抗纤维化作用及机制的研究进展作者：喻玉林文尚张敏轶张璋谢辉郭锦材来源：《湖南中医药大学学报》2023年第10期〔摘要〕桃红四物汤是中医学经典名方，具有抗炎、抗氧化作用。
近年来，其抗纤维化作用备受关注。
桃红四物汤具有抗肝纤维化、抗肾纤维化、抗肺纤维化、抗心肌纤维化及抗口腔黏膜下纤维化作用。
其抗纤维化的作用机制主要通过调控转化生长因子-β/sma和mad相关蛋白（transforming growth factor-β， TGF-β/sma-and mad-related protein， smads）信号通路、细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase， ERK）信号通路、磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinases/protein kinase B， PI3K/PKB）信号通路、炎症细胞因子及相关信号通路、基质金属蛋白酶活性等途径进行干预。
桃红四物汤可通过多途径、多靶点发挥抗纤维化作用，在纤维化疾病治疗中具有很好的应用前景。
对其抗纤维化作用及机制进行综述，以期为临床纤维化疾病治疗提供理论支持与借鉴。
〔关键词〕桃红四物汤；纤维化；作用机制；信号通路；基质金属蛋白酶〔中图分类号〕R285 〔文献标志码〕A 〔文章编号〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.10.027Research progress on the anti-fibrosis effects of Taohong Siwu Decoction and its mechanismYU Yulin1，2， WEN Shang1，2， ZHANG Minyi1，2， ZHANG Zhang1，2， XIEHui1，2*， GUO Jincai1，2*1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;2. Changsha Stomatological Hospital，Changsha， Hunan 410006， China〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Taohong Siwu Decoction is a classic formula in Chinese medicine，which has anti-inflammatory and antioxidant effects. In recent years， its anti-fibrosis effects have attracted much attention. To be concrete， Taohong Siwu Decoction has the effects of fighting against hepatic fibrosis， renal fibrosis， pulmonary fibrosis， myocardial fibrosis， and oral submucosal fibrosis. The anti-fibrosis mechanism of action is mainly through the regulation of transforming growth factor-β （TGF-β） and sma- and mad-related protein （smads） signaling pathways，extracellular signal regulated kinase （ERK）， phosphatidylinositol 3-kinases/protein kinase B （PI3K/PKB）， inflammatory cytokines and related signaling pathways， matrix metalloproteinase activity， and other pathways for intervention. To sum up， Taohong Siwu Decoction can play the anti-fibrosis role through multiple channels and multiple targets， which has good application prospects in the treatment of fibrosis disease. The anti-fibrosis effects and mechanisms have thus been reviewed in this paper， so as to provide theoretical support and reference for the treatment of clinical fibrosis disease.〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 Taohong Siwu Decoction; fibrosis; mechanism of action; signaling pathway; matrix metalloproteinase纤维化是以细胞外基质（extracellular matrix， ECM）过度沉积为特征的慢性病理性过程，可发生在各种器官和组织中，以肝、肾、肺、心肌、黏膜最为常见[1]。
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TGF—β／Smads信号通路对心肌纤维化进展的临床意义心肌纤维化（MF）又称为心肌钙化，与心律失常、心功能障碍甚至心源性猝死密切相关，是目前多种常见心脏疾病发展到一定阶段的病理转归，也是心室重构的一种重要表现。
心肌纤维化是一个多因素相互制约与促进的过程。
其中，转化生长因子-β（TGF-β）在MF的发展进程中有着至关重要的作用，TGF-β/Smads 信号通路是转化生长因子-β发挥生物学作用的主要通路，现将在MF的发展进程中TGF-β的临床意义作如下综述。
标签：心肌纤维化；慢性心力衰竭；TGF-β/Sm ads信号通路；转化生长因子-β高血压病、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、心肌梗死、心肌炎等均可致心肌收缩能力下降、心室重构、心肌细胞凋亡等病理生理改变，进而发展为慢性心力衰竭。
心肌纤维化是心力衰竭的病理基础。
大量研究表明，心肌纤维化是多种致病因子长期作用于心脏，引起细胞外基质（extracellu-lar matrix，ECM）异常增多及过度沉积，导致ECM合成和降解失衡、各类胶原比例失调、排列紊乱及心肌成纤维细胞大量增生，导致心室顺应性下降，影响心脏的正常舒缩功能，是一种慢性炎症逐渐病变的过程[1]。
Komamura K等提出，根据有无细胞缺失和坏死，心肌纤维化可分为反应性纤维化（reactive interstitial fibrosis）和修复性纤维化（reparative fibrosis）[2]。
反应性心肌纤维化发生在炎症的反应过程，是指心肌胶原纤维过度沉积在细胞间和心内血管周围，没有明显的心肌细胞缺失和坏死，并且通过一定的干预手段，反应性心肌纤维化可以得到有效改善甚至消除，是可逆的。
而修复性心肌纤维化一般由于心肌组织损伤而引发，是指心肌细胞死亡后，分泌的胶原纤维填充在其空腔内，替代心肌细胞的位置，这一病理过程是无法逆转的。
MF是胶原合成和降解代谢失衡的结果，是多种心脏疾病的终末期表现，它是心血管领域研究的重点、难点之一，是决定心血管疾病预后的关键性因素。
Tian J等研究证实[3]，充血性心力衰竭发生时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldo-sterone system，RAAS）被激活，心肌收缩力加强，以维持心、脑等重要器官的血液供应。
同时，RAAS系统激活后产生的血管紧张素Ⅱ及醛固酮在心衰进程中无法完全代偿，促进心肌重塑，最终导致心肌纤维化的发生。
Kwak HB等研究证实[4]，在调节ECM代谢的细胞因子中，转化生长因子-β可有效改善主动脉弓缩窄术所致的间质纤维化、胶原蛋白的沉积等病理变化，转化生长因子-β是目前公认的促成纤维分裂和胶原沉积的细胞因子，是调控心肌纤维化的有效靶点。
1 心肌纤维化与慢性心力衰竭随着我国老龄化形势的逐步加剧，慢性心力衰竭已成为严重威胁人类健康的慢性、难治性疾病之一[5]。
高血压病、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、心肌梗死、心肌炎等均可发展为慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），是导致心脏病患者死亡的重要原因。
CHF是指因心脏前负荷过重（如瓣膜关闭不全、动脉导管未闭、房间隔缺损等）、后负荷过重（如主动脉瓣狭窄、高血压、肺动脉高压等）、心肌收缩力减弱（如冠脉硬化所致的心肌缺血或坏死、甲状腺机能亢进性心脏病等）、心室收缩不协调（如室壁瘤等）、心室顺应性减低（如室壁瘤等）使心脏舒缩功能减弱，即心泵功能减弱，导致心输出量下降不能维持正常心排血量，无法满足机体代谢需要的病理生理过程。
其典型症状是呼吸困难、疲乏无力、体液潴留。
这一病理过程通过一系列心血管系统代偿反应发生，如交感神经兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性增加、血管紧张素原增加等，包括增加心肌收缩力、增加回心血量、心肌肥厚等，以维持器官的血流量。
这些初期代偿进程会导致心室重构、心脏舒缩功能异常、心肌细胞凋亡[6]。
心室重构即心肌细胞重构和间质重构。
心肌细胞重构主要表现为心肌蛋白质合成增加及心肌细胞的体积较前增大；间质重构主要表现为心肌成纤维细胞数目增多，心肌间质中胶原蛋白的积聚增多，导致细胞外基质平衡紊乱，使心肌组织的僵硬度增加、心室壁的顺应性减低，其结果是引发MF[7]。
2 TGF-β/Smads信号通路2.1 转化生长因子-βTGF-β属于调节细胞生长和分化的超家族分子，最初从血小板中提出，广泛地参与调控胚胎发育、创伤愈合、细胞增殖和分化等重要的生物学行为调控过程，在慢性心力衰竭、肿瘤发生、高血压病、糖尿病、支气管哮喘等疾病发展进程中起著重要的作用。
TGF-β超家族成员包括：转化生长因子-β、米勒抑制因子（mullerian inhibiting factor，MIF）、激活素（activin）、抑制素（inhibins）、骨形成蛋白（BMP）等组成。
其中TGF-β1是细胞内蛋白TGF-β中含量最丰富的蛋白家族成员，是由两条多肽链组合的相对分子量为25×103的二聚体，是与器官纤维化发生发展最密切相关的细胞因子[8]。
其受体主要有五种同分异构体，哺乳动物为TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三种亚单体。
三种亚单体中，TGF-β1是与心室重构发生发展最密切的亚型，其在哺乳动物体细胞中所占比例最高，也是分布最广泛、活性最强的细胞因子。
自上世纪九十年代它的一些生物学效应才逐渐被发现，主要有：①增加胶原合成：诱导心肌成纤维细胞增生，促进Ⅰ、Ⅲ型胶原的mRNA和蛋白表达水平高表达，促使心肌间质纤维化。
②调节细胞外基质合成：如促进金属蛋白酶等的表达升高并抑制基质降解酶表达，对ECM的合成具有组织修复作用，而过多则使血管内皮对低密度脂蛋白的结合能力增强，导致ECM在血管内皮下沉积，促进冠状动脉狭窄的发生。
③引起心肌细胞肥大：在心脏肥大过程中TGF-β1可诱导纤维蛋白过度表达，使Ⅰ、Ⅲ型胶原增加[9]。
2.2 Smads蛋白Smads蛋白最早在果蝇（Mad）和秀丽隐杆线虫（Sma）中发现。
Smads蛋白作为TGF-β信号通路中下游的主要效应分子，介导着TGF-β的信号在细胞膜受体至核内的传递，是TGF-β/Smads信号传导途径中的重要调控因子，且TGF-β家族成员的信号转导由不同的Smad蛋白介导。
TGF-β及其受体将Smads蛋白磷酸化，以调节相关基因的表达。
目前发现的Smads蛋白有9种，从其结构和功能的不同，可分为3个亚型[10]：①受体调节型Smads（R-Smads）：包括5种，即Smad1、2、3、5、8，作为TGF-β1激酶的底物，调节特异基因的表达。
其中Smad1、5、8介导骨形成蛋白和孤儿受体ALK的信号，Smad2、3介导TGF-β1和activin的信号。
②共同介质型Smads（Co-Smads）：脊椎动物中唯有Smad4，其结构与R-Smads相似，协同R-Smads信号传导，形成异聚体，是TGF-β家族各类信号传导过程中共同需要的介质[11]。
③抑制型Smads（I-Smads），主要有Smad6、7。
I-Smads与R-Smads竞争性的结合受体，阻碍活化的R-Smads与Co-Smads的异聚体形成，对TGF-β信号转导通路起负调控作用，抑制纤维化的发生[12]。
3 TGF-β/Smad信号通路在心肌纤维化中的作用近年来，较多与心血管系统疾病相关的细胞因子被发现并研究，TGF-β就是其中之一。
TGF-β/Smads信号通路被认为与多种组织和器官纤维化这一病理过程密切相关。
如果能够控制心肌纤维化的发展，就能够阻止或延缓心血管疾病的进程。
Yuan Y等的研究表明[13]，心肌纤维化的主要原因是心肌梗死、压力负荷等刺激使TGF-β高表达，进而导致胶原蛋白、纤维连接素持续性高表达，最终导致心肌纤维化的发生。
Deten A等的研究发现[14]：在大鼠心肌梗死后TGF-β1、TGF-β2 、TGF-β3 表达持续升高，其与ECM代谢参数成正比。
石斌豪等的研究证实[15]，在超负荷心肌代偿性肥大发展为心力衰竭的病理进程中，TGF-β1和心肌纤维化的程度密切相关。
Li PF等的研究证实[16]，在心肌细胞的生长和纤维化的整个病理进程中，均可见到心肌细胞和心肌成纤维细胞中TGF-β1高表达。
沈育芬等的研究证实[17]，血管紧张素Ⅱ、内皮素、异丙肾上腺素等引起MF均可导致TGF-β1增加，血管紧张素Ⅱ可通过刺激TGF-β/Smad信号通路，以增加Ⅰ、Ⅲ型胶原和纤连蛋白的合成，从而促进心肌纤维化的发生。
Zhao W 等的研究证实[18]，血管紧张素Ⅱ通过刺激内皮细胞和心肌成纤维细胞TGF-β1的合成，促进心肌纤维化的发生。
近年来，诸多科学家的药物临床试验研究表明部分药物有调节TGF-β/Smads 信号转导通路的作用。
Seth B等的临床研究发现[19]，曲尼司特和吡非尼酮等TGF-β1抑制剂药物能下调TGF-β1表达、阻止Smad3的磷酸化并抑制其它病理生长因子，减轻胶原积聚和左室肥大。
Liu J等的临床研究表明[20]，白藜芦醇可通过降低TGF-β1水平减少心肌纤维化的发生；纤溶酶活性抑制剂甲璜酸卡莫司他可阻止TGF-β1的激活而起到抗心肌纤维化作用。
虽然这些研究表明，使用TGF-β1抑制剂可有效控制心肌纤维化的进展，但这些策略在诸多病理条件下存在一定的挑战性。
动物实验表明，抑制TGF-β1的作用可有效抑制心肌纤维化的发展进程，但用于临床扔存在争议。
Ellmers LJ等的动物实验发现[21]，在心肌梗死24 h后抑制TGF-β1信号通路，可有效改善心功能并可抑制心肌重塑进程。
Frazier K等的临床研究发现[22]，长期使用人TGF-β1抗体抑制TGF-β1受体时，会导致骨畸形的發生。
4 展望心肌纤维化是导致慢性心力衰竭发生的重要机制。
其中，TGF-β1/Smad是导致心肌纤维化的关键因子。
由于转化生长因子-β具有高度分化、多效性和网络性特点，同时Smads蛋白具有不同的结构和功能特点，二者决定了TGF-β/Smads 信号通路转导的多样性。
TGF-β与AngⅡ形成的工作网在心肌重塑、纤维化形成中有着至关重要的作用，同时其它信号通路相互影响。
TGF-β/Smads信号通路在心肌纤维化中发挥至关重要的作用，以TGF-β/Smads信号通路作为靶目标缓解慢性心力衰竭及其并发症的发展进程，将会为心脏疾病的治疗提供一个新的治疗策略。
综上所述，TGF-β/Smads信号转导通路可作为靶点，为阻止和延缓慢性心力心力衰竭的治疗提供新的思路和策略。
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