心肌梗死后心肌纤维化分子机制研究进展
心肌纤维化的研究进展
肌纤维母细胞分化，还可以激活心肌成纤维细胞，合 成大量的胶原、纤维连结素、层粘蛋白等细胞外基质 成分‘３｜。 醛固酮是独立于Ａｎｇ ＩＩ的心血管病的危险因 素Ｈ】。在血管紧张素转化酶抑制剂的作用下，醛同 酮仍可以造成血管的损伤，同时在Ａｎｇ ＩＩ持续注射的 情况下，醛同酮拮抗剂仍有明显的血管保护作用＿Ｊ。 在心肌细胞和大血管的内皮细胞均存在着盐皮质类 同醇激素受体，与醛固酮结合发挥生物活性效应。 醛同酮可增加ＮＡＤＰＨ氧化酶和超氧阴离子，减少血 管内皮一氧化氮的活性，介导冠状动脉和周围血管 的炎症，这种不利作用可以部分解释它致纤维化的 机制。通过转基因方法，让小鼠心脏中暂时不表达 醛固酮受体基因，小鼠仍然出现了心肌纤维化∞Ｊ，说 明醛固酮在心脏中的作用也可被其他受体介导，如 糖皮质类固醇激素受体。 除了循环中的肾素．血管紧张素．醛固酮系统外， 心脏局部组织中亦存在着Ａｎｇ ＩＩ和醛固酮，以自分泌 和旁分泌的形式在心肌局部发挥致纤维化作用¨Ｊ。 在大多数原发性高血压患者和自发性高皿压动物模 型中，循环中肾素．血管紧张素一醛固酮系统活性并不 增高，却同样发生了心肌纤维化，且同样被血管紧 张素转化酶抑制剂所预防和逆转。正常情况下，心 肌中醛固酮的合成水平很低，但在病理情况下，如 高盐饮食或心力衰竭，醛固酮的合成则明显升高，
ｈａｌ
肌纤维化的主要因素，而血管 紧张素Ⅱ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ １１，
Ａｎｇ
ＩＩ）是肾素－血管紧张素一醛
固酮系统中起主要生物学效 应的物质。ＡｎｇⅡ灌注后的大 鼠表现出收缩压升高、血管细 胞黏附分子１、血小板内皮细 胞黏附分子及细胞问黏附分 子ｌ表达增加，这一作用町被 过氧化物酶体增殖物激活受 体Ｏｔ配体非诺贝特逆转一』。 ＡｎｇⅡ作为一种局部生长因 子，可诱导心脏成纤维细胞向
急性心肌梗死后心肌纤维化过程中MAPK信号通路的作用机制
急性心肌梗死后心肌纤维化过程中MAPK信号通路的作用机制摘要】急性心肌梗死后心肌因缺血缺氧、炎症反应等因素发生局部心肌细胞凋亡，心肌成纤维细胞增殖和以胶原纤维为主的细胞外基质增多取而代之，心肌纤维化发生。
心肌纤维化是心肌重塑持续发展和难以逆转的重要原因，同时也是导致心律失常和心力衰竭的主要病理基础。
心肌梗死部位的炎性反应可激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，MAPK是生物体内介导刺激信号从细胞膜传递到细胞核内进而产生一系列反应的重要信号转导系统之一，参与介导细胞生长、发育、分裂和分化等多种生理及病理过程。
干预MAPK信号通路对心肌纤维化乃至多种心血管疾病的防治提供了一个新的治疗思路。
【关键词】急性心肌梗死；心肌纤维化；丝裂原活化蛋白激酶；信号通路【中图分类号】R54 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）07-0006-03【Abstract】Due to the ischemia and hypoxia,inflammatory reaction and other factors after acute myocardial infarction,cardiocytes are replaced by the cardiac fibroblastsand extracellular matrix.Myocardial fibrosis is an important reason of myocardial remodeling,and it is also the main pathological basis of arrhythmia and heartfailure.The inflammatory response in the infarct site activates the mitogen activated protein kinase (MAPK) signaling pathway,which of the important signal transduction systems that mediates the transfer of stimulus signals from the cell membrane to the nucleus.They are involved in many physiological and pathological processes such ascell growth, development, division and differentiation.The intervention of MAPK signaling pathway provides a new treatment for myocardial fibrosis and other cardiovascular diseases.【Key words】Acute myocardial infarction;Myocardial fibrosis;Mitogen-activated protein kinase;Signal path急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后心肌缺血缺氧，导致大量心肌细胞的不可逆损失，引起心肌炎症、纤维化，甚至心脏功能障碍。
心肌纤维化致病机制的研究进展
化中 CFB 的来源与增加的分子机制和 ECM 沉积影响因素的研究作一综述。
Hale Waihona Puke 关键词：心肌纤维化；心肌成纤维细胞；细胞外基质；转化生长因子-β；血管紧张素Ⅱ
中图分类号：R542
文献标志码：A
文章编号：1007-9688（2018）04-0488-05
随 着 社 会 的 发 展 ，心 血 管 疾 病 危 险 因 素 越 来 越 突 出 ， 心 血 管 疾 病 已 经 成 为 我 国 城 乡 居 民 的 首 要 死 因［1］。 心 血 管疾病导致的心力衰竭与心肌纤维化有着重要的联系。 与其他器官不同，心肌细胞并不具备细胞再生能力，其应 对损伤的修复机制主要表现为心肌纤维化。这一病理过 程主要表现为心肌成纤维细胞（cardiac fibroblasts，CFBs） 异 常 增 多 ，继 而 心 肌 细 胞 外 基 质（extracellular matrix， ECM）沉 积 增 多 或 胶 原 成 分 改 变 ，瘢 痕 形 成 从 而 维 持 心 脏 结 构 的 完 整 性 。 然 而 ，瘢 痕 组 织 替 代 心 肌 组 织 会 导 致 心 脏收缩、舒张力量结构性缺损，并且在往后的损伤修复中 进 一 步 加 重 ，最 后 导 致 心 脏 顺 应 性 下 降 、排 血 功 能 降 低 、 心 功 能 不 全 甚 至 衰 竭 。 临 床 研 究 表 明 ，心 肌 纤 维 化 常 见 于 瓣 膜 疾 病 、心 律 失 常 、心 肌 梗 死 、心 肌 病 等 患 者 的 心 脏 病理标本。它是心脏疾病从代偿期走向失代偿期及终末 期的关键过程。研究其相关的机制有利于预防心功能恶 化 和 寻 找 治 疗 靶 点 ，从 根 本 环 节 上 阻 断 或 延 缓 心 肌 纤 维 化 ，保 护 心 功 能 。 本 文 系 统 地 回 顾 总 结 了 既 往 心 肌 纤 维 化的相关研究文献，综述如下。
心脏纤维化发病机制及治疗的研究进展
心脏纤维化发病机制及治疗的研究进展李阳;步睿;王晓云【摘要】心血管疾病(CVD)是世界范围内导致死亡的主要原因之一,而心脏纤维化几乎与所有的心血管疾病都有密切关系,尤其是心肌梗死和心力衰竭.纤维化本身是创伤愈合和组织修复的一种适应性反应,然而,它的持续激活是非常有害的,可以使心脏发生结构改变和功能衰竭而导致死亡.但目前尚无有效的治疗方法来逆转纤维化的进展,反映了对心肌纤维化机制认识的不全面,如果可以更好的认识心脏纤维化的发生机制,将有助于探索新的治疗方法来干预纤维化的发生、发展.本文旨在在心脏纤维化病理生理学基础上,总结目前心脏纤维化主要的细胞和分子机制及治疗的相关研究进展.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2018(047)012【总页数】3页(P9-11)【关键词】心脏纤维化;发病机制;治疗【作者】李阳;步睿;王晓云【作者单位】150001 哈尔滨医科大学附属第四医院;150001 哈尔滨医科大学附属第四医院;150001 哈尔滨医科大学附属第四医院【正文语种】中文【中图分类】R543心脏纤维化最初被认为是一种适应性的保护机制，然而随着时间的推移发现纤维化可导致不可逆的心室重塑，显著损害心脏功能。
随着人口的老龄化加剧，心脏纤维化相关的心血管疾病(cardio vascular diseases,CVD)的发生率和病死率不断上升，降低CVD患者的生活质量，增加医疗花销。
因此，如有可以对心肌纤维化机制有更明确的认识，将提高对于心肌纤维化的认识和治疗进程。
一、心脏纤维化的概述心脏纤维化是指各种原因所致的细胞外基质(extra cellular matrix,ECM)成分在心脏的过度产生和沉积导致心脏发生严重的瘢痕化、组织僵硬和功能受损。
心肌细胞的损伤和死亡导致心脏结构和功能的缺陷，心脏组织必须在细胞水平上重塑以满足人体的生理需求。
心肌细胞的缺血和死亡激活了心脏的急性修复传导通路，该修复过程可以分为两个阶段。
心肌纤维化相关机制研究
关键词：心肌纤维化；肌成纤维细胞；TGF-β 中图分类号：R542.2+3 文献标识码：A DOI: 10.3969/j.issn.1671-3141.2016.69.029
Related Mechanism of Myocardial fibrosis in Cardiac Vascular Disease
ABSTRACT: Myocardial fibrosis is a common pathological change of many cardiovascular diseases. It is the main manifestation of
cardiac remodeling. The main target of myocardial fibrosis, and many factors involved in the prevention and treatment of myocardial fibrosis, including TGF- beta and Ang II. These factors can help to prevent and treat heart disease. Therefore, to understand the occurrence and mechanism of myocardial fibrosis can help to find the target of intervention ieatment of myocardial fibrosis, which is conducive to the prevention and treatment of heart disease. KEY WORDS: Myocardial fibrosis; Mypfibroblasts; Transforming growth factor-beta
心肌梗死后心肌纤维化发病机制及其防治研究进展
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新乡医学院学报 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｘｘｙｘｙｘｂ．ｃｏｍ ２０１８年 第 ３５卷
ＤＯＩ：１０．７６８３／ｘｘｙｘｙｘｂ．２０１８．０３．０２０ 收稿日期：２０１７－１０－１５ 基金项目：国家重点基础研究发展计划 （９７３计划）（编 号：２０１２ＣＢ ５１８１００）。 作者简介：杨小溪（１９９２－），女，河南杞县人，硕士研究生在读，研究 方向：心肌梗死及心力衰竭。 通信作者：魏 玲（１９６１－），女，云南 昆 明 人，硕 士，硕 士研 究 生 导 师，主任医师，研究方向：心力衰竭及心脏电生理；Ｅｍａｉｌ：ｗｅｉｌｉｎｇ４２＠ １６３．ｃｏｍ。
关键词： 心肌梗死；心肌纤维化；发病机制 中图分类号：Ｒ５４２．２＋２；Ｒ５４２．２＋３ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００４７２３９（２０１８）０３０２３９０５
心肌梗死 （ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＭＩ）是工业化 国家人口死亡的最主要原因之一，我国 ＭＩ发病率 及病死率呈逐渐上升趋势。虽然目前针对早期急性 ＭＩ有行之有效的再灌注措施，但存活心肌在重塑过 程中难免会丧失部分正常功能。早期心脏重塑是维 持心功能的代偿适应过程，但是，一旦发生心肌纤维 化（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＭＦ），心 肌 僵 硬 度 逐 步 增 加， 心室舒张功 能 逐 步 减 退，引 起 左 心 室 扩 张，心 力 衰 竭，诱发恶性心律失常，甚至猝死。因此，尽早逆转 ＭＦ对防止心功能恶化具有重要意义。本文就目前 ＭＩ后 ＭＦ的发病机制及其防治研究进展进行综述， 旨在为探讨 ＭＦ新的防治方法提供依据。
子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢ，ＮＦκＢ）在内的多种细胞内 信号传导 通 路，引 起 促 炎 细 胞 因 子 合 成 和 释 放［１］， 并受心肌转化生长因子β１（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃ ｔｏｒｂｅａｔ１，ＴＧＦβ１）和 白 细 胞 介 素６刺 激 而 表 达 上 调，促进心肌成纤维细胞（ｃａｒｄｉａｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＣＦ）向 ＣＭＦ分化［２］。ＡｎｇⅡ还可以诱导原癌基因 ｃｆｏｓ、ｃ ｍｙｃ表达，使心肌细胞内 ＤＮＡ、ＲＮＡ含量增加，蛋白 质合成增加，诱发心肌细胞增殖，促进 ＭＦ［３］。醛固 酮（ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ，ＡＬＤ）可直接进入 ＣＦ，与细胞质内盐 皮质激素受体结合，使 ＣＦ中Ⅰ、Ⅲ型胶原基因表达 增加，引 起 Ⅰ、Ⅲ 型 胶 原 聚 集，促 进 胶 原 蛋 白 合 成。 ＡＬＤ还可上调血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 １型（ａｎ ｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ１，ＡＴ１）的密度，促进 局部血管紧张素及内皮素受体的表达，强化内皮素 介导的 ＭＦ效应［４］。 １．２ 炎症反应和氧化应激 炎症反应和氧化应激 是全身多种疾病所致纤维化的诱导和促进因素［５］。 ＭＩ早期，缺血、缺氧及大量坏死的心肌细胞等各种 致病因素过度激活心肌组织补体系统，诱发大量炎 性细胞向缺 血 区 聚 集 浸 润，包 括 单 核 细 胞、巨 噬 细 胞、淋巴细胞和肥大细胞。单核细胞和巨噬细胞释 放多种炎性因子（如趋化因子和促纤维化因子），这 些炎性因子水平异常增高，刺激心脏胶原纤维合成 异常增多，最终导致 ＭＦ［６］。单核巨噬细胞可通过 ２ 种途径参与 ＭＩ后 ＭＦ的全过程：经典激活型 （Ｍ１ 型）通过辅助性 Ｔ细胞 １型依赖的细胞因子和脂多 糖等激活，可降解细胞外基质 （ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，
心肌纤维化的发病机制和治疗进展
心肌纤维化的发病机制和治疗进展心肌纤维化是心肌细胞外基质过度沉积导致的心脏病理性改变，导致这一改变的发病机制尚不清晰。
因此，心肌纤维化的治疗方式的研究仍受限制。
本文阐述了近年来对心肌纤维化发病机制——主要包括生长因子、成纤维细胞及其代謝、神经激素系统、炎症反应的异常以及非编码RNA等方面的研究进展，为进一步研究心肌纤维化的潜在分子发病机制及治疗靶标提供了基础。
本文进一步综述了中医药防治心肌纤维化的研究现状，以期能够为临床提供更多用药依据，促进中医药治疗心血管疾病的发展。
标签：心肌纤维化；发病机制；中医药；治疗心血管疾病是如今世界慢性疾病之首，而心肌纤维化是心血管疾病的公共病理阶段。
现普遍认为，心肌纤维化是心脏中胶原蛋白过度生成、沉积，导致瘢痕组织过度增生的一种心脏病理性改变。
增生的主要原因是肌成纤维细胞高度表达α-SMA、生成细胞外基质（ECM）异常。
当心肌损伤时，心肌细胞坏死、凋亡，而肌成纤维细胞激活，启动组织修复。
正常修复程序完成后，肌成纤维细胞消失，而在异常情况下，肌成纤维细胞持续存在，最终导致心肌纤维化[1]。
心肌纤维化的具体机制的不明确，药物疗效的不完善，使心肌纤维化研究成为心血管疾病领域的热点，也是国家自然基金2016年重点项目的重点支持方向。
1 心肌纤维化的发病机制研究发现，心肌纤维化与各种生长因子如转化生长因子-β（TGF-β）的产生和分泌、基质金属蛋白酶（MMP）及其机制因子（TIMP）的失衡、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）以及炎症反应、非编码RNA（ncRNA）的调控等有着密切的关系。
1.1 TGF-βTGF-β超家族是一类重要的多功能生长因子，不仅介导细胞的生长、增殖、分化，而且在创伤愈合、细胞外基质（ECM）的形成等方面具有重要作用。
TGF-β信号通路被认为是组织修复和纤维化的最后公共通路。
TGF-β包括三种异构体，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，最初这三种异构体以复合体的形式与休眠TGF-β结合蛋白（LTBP）结合，LTBP水解即可释放出具有生物活性的TGF-β[2]。
急性心肌梗死后早期血浆心肌纤维化相关指标的变化
王 萍， 李虹伟 ， 贾三庆 ， 王宇朋
（首都 医科 大 学 附 属 北京 友 谊 医院 心 脏 中 心 ，北 京 １０００５０）
［摘 要］ 目的：观察急性心肌梗死 早期 内源性松弛素（Ｈ２ＲＬＸ）和 Ｉ型前胶原 Ｃ端末 端肽 （ＰＩＣＰ）、转化生
长 因子（ＴＧＦ一１ ３．）的的表达。方法：人选 ４１名急性 心肌梗死患者 和冠脉血管 正常 的对 照组 １０名 。心肌梗 死后
平没有明显变化 。（２）梗死后 ３ ｄ ＰＩＣＰ水平显著高于对照组 ，ＰＩＣＰ在梗死后 ７ ｄ的水平显著低于梗死后 ３ ｄ的水
平 。（３）梗死后 ３ ｄ ＴＧＦ一１ ３ 与梗死后 ７ ｄ ＴＧＦ—Ｂ 保持在较高水平 ，两个 时点 的 ＴＧＦ一１３，水平均明显高 于对 照
组 。（４）梗死后 ７ ｄ松弛素水平 和心肌梗死组 的空腹血糖呈正相关 。结论 ：在心肌梗死早期血浆 中没有 内源性松
ｐｌａｓｍａ ａｆｔｅｒ ａｃｕｔｅ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ． Ｍ ＥＴＨＯＤＳ： Ｆｏｒｔｙ —ｏｎｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａ ｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ
（ＭＩ）ａｎｄ １０ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍ ａｌ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｖｅｓｓｅｌｓ ｗｅｒｅ ｓｅｌｅｃｔｅｄ．Ｐｌａｓｍａ Ｈ２ＲＬＸ，ＰＩＣＰ，ａｎｄ ＴＧＦ—ｐＩ ｌｅｖｅｌｓ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｒ— ｍｉｎｅｄ ｂｙ ｅｎｚｙｍｅ ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）ｉｎ １０ ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ａｎｄ ４１ ｐｏｓｔ—ＭＩ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｔ ｄａｙ ３ ａｎｄ ７ ｐｏｓｔ — ＭＩ．ＲＥＳＵＬＴＳ：（１）Ｈ２ＲＬＸ ｌｅｖｅｌ ａｔ ｄａｙ ３ ｐｏｓｔ—ｉｎｆａｒｃｔ ｈａｄ ｎｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌｓ．Ｎｏ ｍａｒｋｅｄ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ Ｈ２ＲＬＸ ａｔ ｄａｙ ３ ｖｅｒｓｕｓ ｄａｙ ７ ｐｏｓｔ～ｉｎｆａｒｃｔ Ｗａｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ．（２）Ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＰＩＣＰ ａｔ ｄａｙ ３ ｐｏｓｔ—ｉｎ ｆａｒｃｔ ｗａｓ ｍａｒｋｅｄｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ａ ｆａｌｌ ａｔ ｄａｙ ７ ｐｏｓｔ—ｉｎ ｆａ ｒｃｔ，ｂｕｔ ｗａｓ ｓｔｉｌｌ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏ１．（３）ＴＧＦ一１ ３ｌ ｌｅｖｅｌ，ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｓｉｍｉｌａｒ ａｔ ｄａｙ ３ ａｎｄ ７ ｐｏｓｔ—ｉｎｆａｒｃｔ，ｗａｓ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏ１．（４）Ａｔ ｄａｙ ７ ｐｏｓｔ—ｉｎ ｆａｒｃｔ。ｔｈｅ ｌｅｖ—
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心肌梗死后心肌纤维化分子机制研究进展沈伟伟;于俊民【摘要】心肌梗死后心肌纤维化是心肌的一种自我修复过程.心肌纤维化的病理生理基础与多种心血管疾病相似,是心室重构难以逆转及持续发展的重要原因.心肌纤维化发生机制复杂,除肾素-血管紧张素-醛固酮系统、多种细胞因子、气体信号分子等参与外,自噬、微RNA等亦对其发生、发展产生影响.心肌纤维化可导致心力衰竭、心源性猝死的发生,探讨心肌梗死后心肌纤维化发生的分子机制对改善患者预后有重要意义.%Myocardial fibrosis after myocardial infarction is a self-repair process of myocardium.The pathophysiogical basis of myocardial fibrosis is similar to diversified cardiovascular diseases,which is an important reason for the irreversible and sustained development of ventricular remodeling.The mechanism of myocardial fibrosis is complicated,which includes not only the occurrence and development of renin-angiotensin-aldosterone system,cytokines,gas signal molecules,but also autophagy and microRNAs.Myocardial fibrosis can lead to heart failure and sudden cardiac death,so it is of great significance to improve the prognosis of patients by discussing the molecular mechanism of myocardial fibrosis after myocardial infarction.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)007【总页数】5页(P1249-1253)【关键词】心肌梗死;心肌纤维化;分子机制【作者】沈伟伟;于俊民【作者单位】哈尔滨医科大学附属第四医院老年病科一病房,哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第四医院老年病科一病房,哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R54心肌纤维化是指心肌组织中胶原纤维过量沉积、各型胶原比例失调以及排列紊乱。
在循环系统，当心肌因缺血、炎症、衰老等原因受损时，局部心肌细胞凋亡，取而代之的是心肌成纤维细胞增殖和以胶原纤维为主的细胞外基质增多，心肌纤维化发生[1]。
心肌纤维化包括修复性纤维化和反应性纤维化。
修复性纤维化是对心肌纤维坏死的反应，常见于病毒性心肌炎和心肌梗死等，而反应性纤维化则是对炎症、心肌负荷过重的反应。
在某些疾病中两种心肌纤维化常同时存在，如心肌梗死的病变区域为修复性纤维化，梗死外周则为反应性纤维化，心肌纤维化是心肌梗死预后的重要影响因素。
65岁以上女性心肌梗死患者5年后的猝死率为8%，心力衰竭的发生率为23%[2]，心肌梗死后心肌纤维化分子机制的研究对提高患者生存率有重要临床价值。
现就心肌梗死后心肌纤维化分子机制的研究进展进行综述。
心肌纤维化是心肌梗死后心脏功能恶化的主要病理基础。
心肌梗死后心肌损伤，组织缺血缺氧导致血流动力学改变及心室内压升高，进而引起神经体液内分泌、交感神经系统异常兴奋，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统存在于血液循环及心肌组织中，可以使血管收缩，醛固酮分泌增加，同时肾素-血管紧张素-醛固酮系统还可促进生长因子合成，使细胞外基质分泌增加，调节体内细胞增殖、分化及组织修复。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活是心肌梗死后心肌纤维化发生的关键因素，血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)和醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的主要生物学效应分子。
AngⅡ可增加冠状动脉血管的通透性，使循环中的大分子物质(如血小板源性生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等)渗入心肌间质，刺激成纤维细胞合成和分泌胶原[3]；同时，AngⅡ通过激动其1型受体使多种丝裂原活化蛋白激酶活化，促进心肌成纤维细胞增殖，增加Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白的含量，影响心肌纤维化过程[4]。
醛固酮是独立于AngⅡ的心血管病危险因素，主要与盐皮质激素受体以及非盐皮质激素受体结合，直接或间接发挥促心肌纤维化作用。
Hung等[5]证实，醛固酮可通过诱导基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)抑制剂1的表达，降低MMP1活性，促进胶原蛋白聚集及心肌纤维化。
2.1 胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1) IGF-1为单链多肽，大部分存在于血液中，心脏、肝脏及内皮细胞等均可分泌，主要与IGF结合蛋白结合，完成血液与组织中的转运，受生长激素、胰岛素、甲状腺激素、白细胞介素1、蛋白激酶C、内皮素1等各种活化因子调节。
van Eickels等[6]研究证实，IGF-1与其受体结合后，激活信号转导通路(如丝裂原活化蛋白激酶)，促进心肌成纤维细胞增殖分化，参与心肌肥厚和纤维化的过程。
Kamide等[7]发现，IGF-1通过蛋白激酶途径，刺激AngⅡ 1型受体的表达，增加醛固酮水平；而AngⅡ可促使心肌组织IGF-1及其受体合成增加[8]。
吴海英[9]观察发现，氯沙坦钾可能通过阻断肾素-血管紧张素系统使AngⅡ生成减少，抑制IGF-1的表达，阻断IGF-1刺激心肌细胞肥大和纤维化的作用，逆转左心室肥厚。
Galie和Stegemann[10]在大鼠心肌纤维化模型中发现，缺氧可诱导成纤维细胞分泌IGF-1和血管内皮生长因子显著增加，以促进缺血心肌形成旁分泌环境，介导纤维化过程。
Wang等[11]研究小鼠心肌梗死模型时发现，核因子κB可直接上调IGF-1的转录，导致IGF-1表达增加，进而参与内源性心肌修复。
2.2 半乳糖凝集素3(galectin-3，Gal-3) Gal-3属于嵌合型半乳糖凝集素，可与细胞外基质、细胞表面分子和胞内糖蛋白相互作用，参与细胞黏附、增殖、活化、凋亡，通过刺激巨噬细胞和纤维母细胞介导心、肾、肺、肝等器官的炎症反应，影响脏器纤维化等病理过程。
心肌梗死后中性粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞及成纤维细胞均能通过非经典途径分泌Gal-3，Gal-3是心肌梗死后心肌纤维化发生过程中的活跃性细胞分子，可作用于成纤维细胞，启动纤维化过程[12]。
Gal-3是多功能的细胞因子，可与不同的多糖、蛋白配体结合，激发MMPs的产生，调节心肌纤维化和重构[13]，并参与心肌中的巨噬细胞、肥大细胞聚集，增加心肌间质、血管周围纤维化及心肌胶原蛋白沉积。
Gal-3可将静止的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，促使后者分泌基质蛋白(如胶原蛋白、纤维连接蛋白)，加重心肌纤维化程度[14]。
Gal-3可通过转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)/Smad3信号通路诱导心肌组织发生炎症反应和纤维化，并介导醛固酮引起的心肌纤维化机制[15]。
Meijers等[12]观察发现，大鼠心肌梗死时Gal-3水平升高，且与MMP抑制剂1、Ⅰ 型和Ⅲ 型胶原信使RNA表达增加以及肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等炎性标志物水平上升有关，而螺内酯、依普利酮等盐皮质激素受体拮抗剂作用于Gal-3信号通路则可减弱梗死后心肌纤维化。
Singsaas等[16]证实，心肌梗死患者血清中的Gal-3水平与老年心肌梗死面积、左心室重构等相关。
van der Velde等[17]发现，在心肌梗死的初始阶段，Gal-3可上调胶原蛋白，防止左心室扩张及左心室射血分数降低。
2.3 Apelin-13 Apelin是血管紧张素受体相关蛋白的内源性配体，为体内关键性调节肽，由脂肪细胞分泌。
Apelin-13为Apelin家族最具有活性的亚型之一，广泛分布于心、脑、肾、胃等器官，Apelin水平变化与多种病理过程相关。
徐小红和朱智明[18]提出，外源性Apelin可改善肺动脉高压和肺血管重构。
Apelin和AngⅡ存在31%同源性，但Apelin可降低心率、血压，改善心肌纤维化，与An gⅡ的生理学效应截然不同[19]。
Apelin-13可阻碍AngⅡ诱导胶原蛋白生成，并降低 TGF-β、结缔组织生长因子的活性[20]，抑制核因子κB的信号表达[21]，而核因子κB及其介导的信号转导通路可通过炎症反应参与心肌纤维化和细胞外基质重构的过程。
同时，Apelin-13还可能通过调节MMP-2/MMP抑制剂1，抑制细胞外基质合成，促进心肌细胞外基质成分降解，抑制心肌重构及心肌纤维化[22]。
Apelin可抑制TGF-β对成肌纤维细胞的刺激，使α-平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白水平降低，阻碍心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，延缓心肌纤维化及重构的发生、发展[23]。
Azizi等[24]证实，Apelin-13可与血管紧张素受体相关蛋白受体结合，增加血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体2的表达，动员内皮细胞迁移、增殖，促进心肌血管生成，恢复缺血区血供，改善间质纤维化及心功能。
王俊杰等[25]研究发现，缺氧可促使心肌细胞表达Apelin信使RNA和蛋白，而Apelin可能是作为一种代偿性机制保护心肌细胞免于缺氧损害。
2.4 肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF) HGF是唯一可抑制纤维化的生长因子[26]，在心、脑、肺、胃、胰及肾等器官均有表达。
HGF主要与位于细胞表面的HGF受体结合发挥效应，同时也受其他因素影响。
白细胞介素1、血小板源性生长因子、粒细胞集落刺激因子及碱性成纤维细胞因子等均可促进HGF表达，而糖皮质激素、TGF等则可抑制其表达[27]。
Sonnenberg等[28]在大鼠心肌梗死模型中发现，HGF片段可有效增加MMP-1信使RNA水平，减少TGF-β1生成，介导基质重构及心肌纤维化。
马东宇等[29]亦证实，在自发性高血压大鼠模型中，HGF可通过抑制TGF-β1减少细胞外基质的生成，同时激活MMP-1的活性，降低自发性高血压心肌纤维化。
HGF还可通过磷脂酰肌醇3-激酶和丝裂原活化蛋白激酶通路提升内皮性一氧化氮合酶活性，显著增加一氧化氮的生成，抑制心肌纤维化[30]。