朱瑞新着-- 计算机辅助药物设计(Ⅰ)--基本方法原理概要与实践详解
计算机辅助药物设计
------基本方法原理概要与实践详解
作者朱瑞新
2011年1月
目录
序
前言
第一章 “计算机辅助药物设计”与MOE概貌
一、导言
二、“计算机辅助药物设计”概貌
三、MOE概貌
四、知识拓展
五、本章小结
六、复习思考题
第二章 虚拟组合库设计
一、虚拟组合库设计的运用
二、组合化学与虚拟组合库设计
三、虚拟组合库设计的方法原理
四、虚拟组合库设计的操作要领
五、知识拓展
六、本章小结
七、复习思考题
第三章 生物大分子结构预测
一、生物大分子结构预测的运用
二、生物大分子结构测定与生物大分子结构预测
三、生物大分子结构预测的方法原理
四、生物大分子结构预测的操作要领
五、知识拓展
六、本章小结
七、复习思考题
第四章 定量构效关系
一、定量构效关系的运用
二、构效关系与定量构效关系
三、定量构效关系的方法原理
四、定量构效关系的操作要领
五、知识拓展
六、本章小结
七、复习思考题
第五章 药效团模型
一、药效团模型的运用
二、活性特征基团和药效团
三、药效团模型的方法原理
四、药效团模型的操作要领
五、知识拓展
六、本章小结
七、复习思考题
第六章 分子对接
一、分子对接的运用
二、分子（生化）水平的高通量筛选技术和分子对接
三、分子对接的方法原理
四、分子对接的操作要领
五、知识拓展
六、本章小结
七、复习思考题
第七章 全新药物设计
一、全新药物设计的运用
二、片段组学（基于片段的药物设计）和全新药物设计
三、全新药物设计的方法原理
四、全新药物设计的操作要领
五、知识拓展
六、本章小结
七、复习思考题
第八章 分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛
一、分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛的运用
二、体系全部性质测定和分子动力学/随机动力学/蒙特卡洛
三、分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛的方法原理
四、分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛的操作要领
五、知识拓展
六、本章小结
七、复习思考题
第九章 MOE中其它实用模块
一、受体-配体复合物指纹（PLIF）
二、大分子质子化（Protonate3D）
三、抗体模建（Antibody Modeler）
四、知识拓展
五、本章小结
六、复习思考题
参考文献
致谢
前言
本书系作者在近年来为同济大学本科生开设的《计算机辅助药物设计》课程所用讲义基础上，经扩展、补充和修改编写而成。
本书内容涵盖了“计算机辅助药物设计”七大研究方向：1、虚拟小分子生成、2、大分子结构预测、3、定量构效关系、4、药效团模型、5分子对接、6、全新药物设计和7、动态模拟（分子动力学/随机动力学/蒙特卡洛）。并且第一次系统地对这些技术的操作进行了讲解。其中，本书第一章是对“计算机辅助药物设计”和配合本书实例讲解的国际著名软件MOE的全貌进行了介绍；第二章到第八章依次对“计算机辅助药物设计”的七大研究方向进行了理论和实践操作的系统介绍；最后一章对MOE中三个特色模块进行了单独介绍。另外，本书每章还设有一个“知识拓展”，该部分主要是介绍一些更为前沿或热门的知识，希望能为读者的相关研究或深入学习起到抛砖引玉的效果。
“计算机辅助药物设计”是门非常综合且前沿的学科，对于本科生而言系统的理论学习将会严重打击其学习的积极性；同样如果只是科普性的介绍一些新概念或者介绍一些传奇故事，而不进行系统的实践操作，那么学生们的动手能力无法得到很好的训练，这点对于部分本科毕业即将要走上工作岗位的同学显得尤为重要。因此本书对于理论部分的介绍尽量做到简明扼要，而对于实践操作的讲解尽量做到详细，以期能够让读者一直保持着“强烈的掌握欲望”快速掌握“计算机辅助药物设计”核心技术。
本书是国内第一本专门为本科生撰写的《计算机辅助药物设计》教材，此外，本书也将是工业界相关人员和研究生的一本非常合适的参考书。
鉴于作者学识浅薄，再加上时间紧迫，书中定有多处不足，甚至错误之处，还请各位专家和读者指出。
朱瑞新
同济大学生命科学与技术学院
2011-01-05
第一章“计算机辅助药物设计”与MOE概貌
本章内容目录
一、 导言
二、 “计算机辅助药物设计”概貌
三、 MOE概貌
四、 知识拓展
五、 本章小结
六、 复习思考题
一、导言
“数学就是一门把不同的东西归结为相同问题的艺术。”——Jules Henri Poincaré（法国数学物理学家，“最后一位数学通才”）
“用物理的火炬照亮化学的暗室。” ——Friedrich Wilhelm Ostwald (1909年Nobel化学奖得主，物理化学学科奠基人)
“计算化学家的时代即将到来。到时，若不是成千也有上百的化学家，为了化学中日益增多的许多细节问题将走向计算机，而不是去实验室。”——Robert Sanderson Mulliken (1966年获诺贝尔化学奖，分子轨道理论的创立者)
时间
图1-1、实验学科与相关计算学科发展的关系示意图
“计算”学科的诞生往往是晚于相应的实验学科（如图1-1所示），但也是相应实验学科发展迈向成熟的一个重要标志。回顾学科发展历史，各实验学科的深入发展都离不开数学和物理这两个“最基础”的学科辅助，同样，作为与人类健康息息相关的药物研发也离不开这两个学科的辅助。
上世纪中期诞生的计算机无疑是个划时代的成果。它的出现使得各个学科又一次发生了
全新的变化。比如，1953年著名的Fermi-Pasta-Ulam的计算机实验，研究了动力学体系非线性项的微扰是如何改变单一的周期振动行为的。结果出人意外：竟然恢复初始状态的时间远远比想象的Poincare回复时间短得多。这个计算机实验开创了“计算物理”这门新学科。然而这个实验产生的更为重要结果是：从此以后，人们明白除了实验、形式理论这两条能够创造、发现新的科学概念的途径之外，还存在第三条途径——模拟计算。有时候，一个演绎表达式不能让科学家立刻感悟到其中隐藏的科学概念，但是可以通过模拟计算发现它。
尽管如此，计算相关的学科在发展早期都或多或少的受到从事相关领域实验科学研究的工作者们怀疑或者忽视。直到1998年诺贝尔化学奖授予了Walter Kohn（提出密度泛函理论）和John A. Pople（提出波函数方法）两位专家后，计算化学/分子模拟等研究工作越来越受到认可和重视。
二、“计算机辅助药物设计”概貌
“计算机辅助药物设计”（computer aided drug design / computer assisted drug design）以计算机为载体，综合运用物理、化学和生物等学科的基本原理和（统计）数学知识，对药物研发的各个阶段进行辅助解释、预测和设计。
无论是按照Horst Friihbeis等人的说法（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26（1987) 403-418）：Cyrus Leuinthal于1966发表了第一篇关于“计算机辅助分子图形”研究论文（C. Levinthal, Sci. Am. 214 (1966) 42.）算起；还是按照：定量构效关系（Quantitative structure-activity relationship，QSAR）是“计算机辅助药物设计”中发展最早且成熟的方法，C. Hansch于1962年发表的Hansch方程（Nature, 1962, 194, 178）被认为是第一个可以实施的QSAR方法算起；计算机辅助“药物”设计的发展都已经有了半个世纪之久。但是作为一门独立且系统的学科，“计算机辅助药物设计”形成于上世纪八十年代，当时涌现出多篇至今看来都非常不错的综述（本书所带光盘附有其中几篇）。
自上世纪八十年代起，“计算机辅助药物设计”相关领域得到迅速发展。各种算法及软件日新月异，但是，所有的研究均可以归属于：1、虚拟小分子生成、2、大分子结构预测、3、定量构效关系、4、药效团模型、5分子对接、6、全新药物设计和7、动态模拟等七大方向之一（如图1-2所示）。比如现在很多商业软件中提供的分子新陈代谢及毒性研究（ADMET）无非是定量构效关系研究的一个特例。本书自第二章开始，将依次介绍“计算机辅助药物设计”中的七大研究方向。
药物研究有两个研究对象：药物和受体。正是围着这两个研究对象，根据受体结构是否
已知和活性数据是否定量，使得“计算机辅助药物设计”研究经过长期的发展后，定格成这样的七大研究方向：在虚拟筛选时，需要产生大量的候选分子，这个需求导致产生了“虚拟小分子生成”这个研究领域；受实验测定限制，大量的受体结构信息需要利用计算机模拟的方法得到，这就催生了“大分子结构预测”这个研究领域；早期受体结构信息缺乏，但是围绕着同一受体或者疾病已经获得多个小分子的活性信息，根据该活性信息是否为定量信息，分别发展出定量的“定量构效关系”和半定量的“药效团模型”两个研究领域；随着近年来受体结构信息逐渐增多，诞生了“分子对接”这个在上世纪九十年代风靡一时的技术，与此同时，随着片段组学及前面几个“计算机辅助药物设计”技术的成熟发展及改进，催生了“全新药物设计”技术；“分子动力学/随机动力学/蒙特卡洛”是个非常特殊的技术，尽管该方法“不能”直接判断出某分子是否为药物候选分子，但是在前面六个技术中根据需要都将用到该方法，特别是在含有大分子结构的时候，是对整个分子体系进行优化使其到达某个“合理结构”状态不可或缺的方法。值得一提的是：早期的论文和专著中往往将“药效团模型”只归属于“基于配体”的方法，而事实上根据受体结构信息，计算受体活性位点处相应的表面性质，然后根据受体-配体之间的性质和空间结构互补特性，同样可以获得相应的“药效团模型”，也就是说“药效团模型”也可以是一种“基于受体”的方法，详见本书第五章。
图1-2、“计算机辅助药物设计”七大研究方向
传统药物研发是个非常耗时、耗钱和劳动力密集型的工作，“计算机辅助药物设计”的引入对整个研发过程都有一定的“辅助”，有时候甚至起到推动药物研发或者决定药物研发成败的关键因素。感兴趣的读者可以阅读Tanaji T. Talele等人近期的综述（Current Topics in
Medicinal Chemistry, 2010, 10, 127-141），其中对1、Captopril (Capoten?, Bristol
Myers-Squibb)，2、Dorzolamide (Trusopt?, Merck)，3、Saquinavir (Invirase?, Hoffmann-La Roche)，4、Zanamivir (Relenza?, Gilead Sciences)，5、Oseltamivir (Tamiflu?, Gilead Sciences)，6、Aliskiren (Tekturna?, Novartis)，7、Boceprevir (Schering-Plough)，8、Nolatrexed dihydrochloride (Thymitaq?, Agouron)，9、TMI-005，10、LY-517717 (Lilly/Protherics)，11、Rupintrivir (AG7088, Agouron)，和12、NVP-AUY922 (Novartis)等12个利用“计算机辅助药物设计”方法发现或者优化并得到美国食品安全局批准的药物进行了介绍。读者还可以进一步阅读德国著名药物学家Hugo Kubinyi于2006年撰写的专著（Computer Applications in Pharmaceutical Research and Development, Ekins, S. Ed. Wiley-Interscience, NY，2006年），从而获得对“计算机辅助药物设计”应用的更多自信。
这里特别要提醒读者的是，药物研究是个非常复杂，并且风险很高的事情，本书仅仅是为了方便读者的理解，才将“计算机辅助药物设计”研究分解成如上图1-2所示的七大研究方向。在实际研究中，往往需要综合运用上述研究方向的多个或全部核心技术。
例如在对药物进行高通量虚拟筛选，往往需要进行如下步骤过滤（摘自www.kubinyi.de）：
1、是否有书写错误等（Garbage filter）；
2、是否有类药性（Druglike / Non-druglike）；
3、是否达到一定的生物利用度（Bioavailability）：定量构效关系和药效团模型；
4、是否具有细胞毒性（Cytotoxicity）：定量构效关系和药效团模型；
5、是否抑制hERG钾离子通道（hERG channel inhibition）：定量构效关系、药
效团模型和分子对接；
6、是否与下列常见抗靶标有作用（Antitargets）：
（1） 1a (orthostatic hypotension)；
（2）D2 (extrapyramidal syndrome)；
（3）5-HT2c (obesity)；
（4）musc. M1 (hallucinations, memory)；
定量构效关系、药效团模型、同源模建和分子对接；
7、是否对P450代谢酶有抑制作用（CYP inhibition (3A4, 2C9, 2D6)）：定量构
效关系、药效团模型和分子对接。
在这样一个通用的药物虚拟高通量筛选过程中，就需要直接的综合运用大分子结构预
测、定量构效关系、药效团模型和分子对接四种方法；并且需要间接的运用同源模建、分子库设计和动力学模拟三种方法。
本节最后简要地对“计算机辅助药物设计”所用到的方法基础进行概括。更为详细的参考请阅读中国科学院上海有机化学研究所陈敏伯研究员近期撰写的《计算化学：从理论化学到分子模拟》（科学出版社，2009年版）。需要强调的是：本书无意对“计算机辅助药物设计”方法中涉及到的纯粹数学方法作深入介绍，作者认为对这些内容的过多讲解往往分散读者的注意力，最终导致读者不能很好的从整体上了解和掌握“计算机辅助药物设计”相关知识。
图1-3、“计算机辅助药物设计”的方法基础
如上图（图1-3）所示，同其它自然科学一样，“计算机辅助药物设计”的基础理论也是建立在“数学”和“物理”这两个最基础的学科之上。
1、数学
除了常规的数学知识外，“计算机辅助药物设计”的多个核心技术对统计数学和蒙特卡洛十分偏爱，尤其是定量构效关系研究中，各种统计数学方法的引入让该技术从诞生至今仍受到广泛的重视（详见本书第四章），而在构象优化等问题上，蒙特卡洛算法一直是讨论的热点。
2、物理
“事实上，量子力学规律不仅支配着微观世界，而且也支配着宏观世界，可以说全部物理学都是量子物理学的。已被长期实践证明的描述宏观现象的经典力学规律，实质上不过是量子力学规律的一个近似。”
简单来讲，“量子力学”是研究微观粒子各种属性的物理方法；“统计力学”则是将粒子们的微观属性同它的宏观表现关联起来的物理方法；而一切基于“量子力学”和“统计力学”演绎而得到的方法就是所谓的“第一原理”或者“从头算原理”方法。量子力学发展至今，尚未得出矛盾的结论，这样一来，便有了“从第一原理出发就可以解释一切现象”的观点。
量子力学的发展，根据是否直接计算电子的波函数而形成了两大类研究方法：（1）、波函数和（2）、密度泛函。1998年诺贝尔化学奖就是分别授予了这两类方法的代表人物John A. Pople和Walter Kohn。
可是，令人沮丧的是，即使选用计算量较低的密度泛函方法，对于生物大分子来讲仍然是不大现实的。而前面提到，作为药物受体的典型代表之一的生物大分子，在药物设计研究中显然是无法避免的。
于是类似于AM1、PM3和MNDO这些半经验的“从头算”方法不断地出现并一度成为该领域的通用方法。概括来讲，这些半经验方法都属于波函数派系，利用一定的实验数据信息拟合成参数简化原来“第一原理”相关方程中的部分项，比如利用高斯函数替代“原子实”的时候。
与此同时，LS-DFT（Linear-Scaling Density Functional Theory, 线性密度泛函法）等基于简化“第一原理”中密度泛函计算模型的方法也得到发展。
即便是使用半经验量化和线性密度泛函法，对于生物大分子的研究仍然不是很现实，在这样的基础上，大家不得转而使用对量子力学完全参数化的分子力学方法，由于分子力学方法中最关键的是各种简化的分子力场参数，因此这种方法经常也叫分子力场法。该方法将分子的能量可以近似看作构成分子的各个原子的空间坐标的函数，描述这种分子能量和分子结构之间关系的就是分子力场函数，而分子力场函数来自实验结果的经验公式。
分子力场方法的使用使得大分子体系的研究得到了迅速发展，分子力场方法的计算量相对量子力学方法而言要小数十倍，而且在适当的精度内，分子力场方法得出的结果与量子力学计算结果相差无几。但是要注意的是：分子力场方法在研究分子中含有键的生成或断裂时是不适用的。这是分子力学方法的先天不足之处。
药物设计中经常会要研究大分子和小分子相互作用的复合体系。为了兼顾小分子与大分子相互作用界面的精度和计算量大小，将量子力学（QM）和分子力学（MM）杂合在一起用于体系的研究，即在相互作用界面采用精度高的量子力学进行研究，而在远离相互作用界面的地方（主要是大分子的部分残基）使用计算量小的分子力学进行研究。这样就诞生了QM/MM方法。
分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛方法都可以用于计算体系的热力学量和其他宏观性质，分子动力学是以各种力学（包括经典力学和量子力学）和牛顿第二定律为基础来模拟分子体系的运动（体系的时间演化过程）；而蒙特卡洛方法则是以概率和统计理论为基础，将所求解的问题抽象成某个特定概率模型，获得问题的近似解。在模拟时间足够长的时候，分
子动力学方法有着更高的准确度，但在实际运用中，往往模拟时间没法过长，这就导致蒙特卡洛方法在很多情况下是更为实用的工具。但是在研究体系的具体的运动轨迹等时间演化特征的情况下，毫无疑问只能采用分子动力学方法。
“计算机辅助药物设计”的核心算法就是综合运用上述数学和物理基本方法。不同软件或算法只是根据效率和体系的具体情况进行了适当的优化、简化和整合而形成的。
作者认为：以上内容足够用于对本科生或者工业界人士进行“计算机辅助药物设计”方法基础的科普，能够帮助其理解“计算机辅助药物设计”的基本原理；而陈敏伯先生的书则更适合于本领域研究生进行理论的学习用。
三、MOE概貌
“In theory, there is no difference between theory and practice; in practice, there is.”
Chuck Reid MOE（Molecular Operating Environment）软件于1996年诞生在加拿大魁北克成立的Chemical Computing Group公司。迄今为止已发展了十五年。
MOE软件涵盖了“计算机辅助药物设计”的所有核心算法的运用，包括：1、同源模建（特别是抗体模建）；2、虚拟分子库设计（包括分子片段枚举、反合成分析法和杂交分析法）；
3、定量构效关系研究（包括线性模型、非线性模型和图形化模型）；
4、药效团模型（包括基于配体和基于受体两种方法）；
5、分子对接（提供多种构象搜索和打分机制）；
6、全新药物设计（包括片段对接和分子注释方法）和
7、分子动力学模拟。并且由于以下两个突出特点，使得MOE近年来跻身成为目前国际上公认的四大商业“计算机辅助药物设计”套装软件（MOE, Discover Studio, Sybyl 和Schrodinger）之首：
（1）从一开始就基于Windows系统开发，并且可在PC（包括普通笔记本电脑）中使用；（2）从一开始就涵盖了“计算机辅助药物设计”的所有核心算法运用，并且每个核心技术都在相对独立的一个模块中可以完成。
除此之外，MOE开发团队不断开发或者借鉴他方的新算法和新成果，并且保持着每年更新，这也是深受使用者热爱的一个原因。
正是由于MOE有着上述特点，作者所在的同济大学早在2008年就将MOE成功用于了本科教学，近年来，国内多个院校都选择了MOE用于教学和科研。
这里列举一下MOE的主要模块：
1、主视窗（MOE）
这是一个综合全面的图像操作界面，包含所有操作的菜单和快捷按钮。同时所有具有结构信息的分子操作均会实时的在该视窗中展现。
2、命令行视窗（SVL Commands）
如果将主视窗看做是Windows系统，命令行视窗就是早期的DOS系统，它将所有主视窗的操作用命令行记录下来，并记录和显示所有的主视窗无法展示的非结构信息。另外向DOS的批处理功能一样，利用命令行视窗可以进行更为复杂的批处理操作，尽管商业软件在程序的自动化上已经下了很大功夫，但是在具体的研究中，尤其是那些重复性、流程又成熟的项目中，利用SVL Commands定制一些批处理操作，将能更加突显出信息学技术较之实验技术的优势。
3、数据库视窗(DBV)
这是一个数据库集中操作和管理的窗口，由于“计算机辅助药物设计”中，高通量筛选是主要或者是不可避免的操作，而数据库则是对高通量数据进行管理和操作的最佳场所，读者很快就会发现在主视窗中出现的绝大部分功能操作在数据库视窗中同样出现。
4、序列视窗（SEQ）
在“计算机辅助药物设计”的研究中，尤其是同源模建中，对序列进行操作是非常重要的一环，MOE提供了一个独立的序列视窗。细心的读者马上会想起前面介绍主视窗的时候，提及在主视窗展示的信息必须具有“结构”信息。那么序列视窗则不需要，处理只有序列信息的情况是序列视窗的专有功能。当然，读者在后面的学习中很快会发现：对于含有结构信息的情况下，利用序列视窗中的同步功能，将序列视窗的操作同MOE主视窗的操作关联后，可以很方便的对主视窗中的局部结构进行选取和操作。
5、定量构效关系研究模块（QuaSAR）
这个模块涵盖了定量构效关系研究的所有操作，从描述符的计算、选择、聚类、分类到预测模型的建立、评估到测试集的评估等等，同时“计算机辅助药物设计”中的分子库设计的枚举法因为在生成最后分子库的时候有时候会运用到定量构效关系模型，也被包含在该模块中。
6、药效团提问结构编辑器（Pharmacophore Query Editor）
这个模块提供了构建药效团模型的全部功能，这是一个提供手动、半自动乃至全自动构建药效团模型的场所。除了与其它软件一样，使用者可以根据经验及分子叠合或受体活性位点表面属性特征来手动设置药效团特征外，也可以利用MOE中内置的分子自动注释功能得到同样的结果。
7、分子对接模块（Dock）
MOE中的分子对接模块在2006年版本的时候进行了彻底的重写。现在的分子对接流程灵活多变，可以利用多种方式获得相应的活性位点，拥有多种配体放置和旋转算法，提供多种打分函数和再优化的方法。计算所得结果在同类软件中位居前列。
8、全新药物设计模块（MultiFragment Search 和Pharmacophore Scaffold Replacement）
MOE涵盖了两种不同模式的全新药物设计方法：1、基于片段对接的片段连接法；和2、基于分子注释的分子生长法。基于片段对接法的核心算法是特殊的分子对接。对小分子进行注释的最好办法就是构建相关药效团特征，如何利用不同药效团特征与数据库搜索技术进行全新分子产生是个非常有技巧性的过程，但是该技术也有非常成熟的应用，比如突破药物专利保护的骨架替换操作。
9、分子动力学模块（Dynamics）
MOE中提供了独立的分子动力学研究模块。该模块提供NVT、NVE、NPT和NPH等系综以及NPA、NHA和BER三种不同分子运动方程。通过对体系进行分子动力学模拟，可以得到该体系在模拟时间范围内的运动轨迹和构象变化过程。
10、蛋白-配体相互作用图模块（Ligand interactions）
该模块以二维的形式直观的展示复合物活性位点中配体与蛋白残基相互作用，是对MOE主视窗展示的三维结构图一种很好的补充。
11、蛋白-配体相互作用指纹图谱（Protein Ligand Interaction Fingerprints）
蛋白-配体相互作用指纹图谱是以指纹图谱（Fingerprint profile）的方式来描述配体和蛋白相互作用的一种方法。该复合物指纹图谱从蛋白边链氢键给体、受体；蛋白骨架给体、受体；库仑力和隐式疏水作用力六个角度对蛋白与配体之间的相互作用进行刻画。
12、反合成分析法和分子杂交法虚拟分子库生成（RECAP 和 BREED）
反合成分析分子库生成法（RECAP）包括RECAP Analysis 和 RECAP Synthesis两个独立操作，其基本原理是基于E. J. Corey的反合成分析思想，利用该方法新生成的分子的合成将获得一定的保障。
分子杂交分子库生成法（BREED）利用生物遗传学的“交叉重组”的思想，将每两个分子根据相互叠合情况进行杂交从而生成新的分子。
13、大分子质子化（Protonate 3D）
由于受到分辨率的影响，像氢这样的轻原子的三维坐标是拿不到的，因此给大分子结构进行加氢是个非常重要而经常又无法避免的过程。Protonate 3D模块就是一种非常方便而又
有效的加氢加电荷方法。由于它自身含有一个均场（Mean Field），因此它不需要事先选择分子力场；进一步它也不需要将大分子、小分子、水分子和离子分开进行计算。
14、科学矢量语言（SVL）及MOE开放性
科学矢量语言，Scientific Vector Language（SVL），是MOE 内嵌的具有高度可移植性的编程语言。它既是编译型语言（像C语言一样），也是命令行语言(像DOS命令一样)和脚本语言（像Python一样）。这个特点导致SVL在不同的场合发挥着不同的作用。比如对于软件的核心算法，SVL使用其作为编译型语言的特点，只需要第一次编译就可以在以后的高效率的多次使用；单独对某一操作进行跟踪和观察的时候，SVL则使用其作为命令行语言的特点，人与软件进行交互通话；当需要对多个核心算法进行重组或者整合的时候，SVL 就可以像Python等脚本语言一样，高效、轻松地进行编程。
由于SVL源代码是可读的文本文件，因此用户可以根据需要对相应的SVL代码进行修改或重写，即MOE软件有着良好的开放性。
15、并行化（MOE/smp）
MOE/smp功能使得用户可以利用局域网中的各个节点，无论是笔记本、个人台式机、工作站还是大型服务器，并且无论不同节点使用的操作系统是否一样。
16、自带数据库（Databases Distributed with MOE）
MOE通过内嵌和光盘提供了大量的小分子和蛋白质相关数据库：
（1）类先导构象库（Leadlike Conformer Database，MOE光盘）
该库从Chembridge等44个公司搜集整合得到650,000 (Oprea) 个类先导化合物结构。（2）连接片段库（Linker Database，MOE光盘）
这些片段是用MOE 的SD Pipeline 命令行工具从4,300,000个来自药物化学文献及各种目录的化学结构中得到的。平均每个分子有24 种构象，约800, 000 碎片的构象。
（3）RECAP 片段库（RECAP Fragments，MOE软件内嵌）
对大约750,000 个类先导化合物和类药化合物进行RECAP 分析得到，$MOE/lib/ recaplib.mdb。
（4）MOE格式转化后的PDB数据库（Remediated PDB，MOE光盘）
对MOE当年发布时的PDB数据库的完整拷贝后，转换成MOE 格式，并根据CIF 字典纠正可能的配体。这样，通过抽取出如COMPND、HET 和KEYWORDS等关键字，以加速该数据库的搜索。
（5）去冗余蛋白结构库（Non-redundant PDB，MOE软件内嵌）
对下载得到的PDB数据进行去冗余操作而得到的，$MOE/lib/pdb.mdb（详见第三章介绍）。（6）结构家族数据库（Protein Families，MOE软件内嵌）
对下载得到的PDB数据库作了一个非常“彻底”的聚类，并UniRef 50获取了部分序列对数目少的家族进行了补充得到一个结构家族数据，$MOE/lib/pdb.fam（详见第三章介绍）。（7）抗体结构家族数据库（Antibody Families，MOE软件内嵌）
类似于蛋白家族数据库，PDB 库中的抗体序列按家族分群。可以用于抗体的同源建模（详见第九章介绍）。
（8）侧链转子库（Rotamer Libarary，MOE软件内嵌）
从高质量X射线晶体结构中得到的全原子侧链构象数据库。与传统的旋变异构体数据库不同的是，MOE中允许键长和键角数值在一定的范围内可变，$MOE/lib/amino.mdb。
（9）蛋白-配体复合物库（Protein-Ligand Complex Database）
蛋白-配体复合物数据库是从PDB数据库中下载整理得到的一组蛋白-配体复合物三维结构数据，$MOE/sample/mol/complex.mdb，关于该类型数据的使用，请参阅本书第九章。
四、知识拓展
（一）与“计算机辅助药物设计”相关的四大学科
图1-4、蛋白质是四大学科共同的研究对象
如今很多人不再严格区分“化学信息学”、“计算化学”、“生物信息学”和“计算生物学”四大学科的界限，究其原因可能有：1、四大学科有共同的研究对象，蛋白质（如图1-4所示）；2、很多课题组涉猎很广，研究工作涵盖全部或部分四大学科领域；和3、缺乏系统的学科训练。希望下面四点名词概括能帮助大家理解四大学科的区别：
（1）“信息学”意味着主要是信息搜集和整理，即构建数据库等工作；
（2）“计算”意味着以物理和化学等原理来演算和推导得到所需结论，比如计算能量等工作；（3）“化学”偏重于小分子研究，部分涉及到蛋白质；
（4）“生物”偏重于生物大分子（包括蛋白质在内）研究，部分涉及到小分子。
五、本章小结
本章首先回顾了“计算机辅助药物设计”这门学科诞生的历史背景，并按照该学科自身发展的历史引入了其包括的七大研究方向。本章随后介绍了“计算机辅助药物设计”这门学科的基础理论方法，对这些基础理论的介绍将有助于理解后续章节理论部分。最后，本章对本书实例操作用到的“计算机辅助药物设计”软件MOE概貌进行了介绍。
六、复习思考题
1、分子动力学利用牛顿古典力学来计算许多分子在相空间中的轨迹？
2、谈谈“生物信息学”、“化学信息学”、“计算生物学”和“计算化学”四个学科的联系与区别。
3、分子模拟与利用公式推导演算是一回事？
第二章虚拟组合库设计
本章内容目录
一、 虚拟组合库设计的运用
二、 组合化学与虚拟组合库设计
三、 虚拟组合库设计的方法原理
四、 虚拟组合库设计的操作要领
五、 知识拓展
六、 本章小结
七、 复习思考题
一、虚拟组合库设计的运用
作为小分子药物设计的两大研究实体（小分子和靶点分子）之一，小分子库的设计是必不可少的，尤其是在高通量药物分子筛选的过程中。在后面介绍的药物设计四大核心技术中：“定量构效关系研究”、“药效团模型研究”、“分子对接研究”和“全新药物设计研究”，前三个技术都需要用到虚拟分子库进行高通量筛选。
二、组合化学与虚拟组合库设计
单个分子的测试早已满足不了现代药物研发的需求，为此，实验科学中诞生了组合化学这个领域。
组合化学是一种在短时间内，以有限的反应步骤，同步合成大量具有相同母核结构化合物的技术。组合化学兴起于上世纪九十年代，是在固相多肽合成技术的基础上发展而成的，在药物先导化合物的发现和优化、免疫学研究、新材料开发等领域有着广泛的应用。上世纪九十年代后期，组合化学曾经风靡一时，甚至有学者认为，有了组合化学方法，人类可以穷尽所有可能的化合物，并从中获得所有能够成为药物的分子，耗时耗力有目标的药物设计方法将成为历史。但是进入2000年后，人们渐渐意识到，依靠组合化学方法也不可能穷尽所有化合物。
虚拟组合分子库设计是组合化学技术与分子模拟方法相结合的产物，这种方法将构建组合化学库的工作从实验室移植到计算机上完成，通过计算机的模拟，在短时间内迅速建立拥有成千上万个化合物的虚拟库，并通过一些算法表征分子结构并优化化合物库，尽可能合理地减少库中化合物的数量，之后再有针对性地合成优化后的化合物库。由于优化了化合物库，
虚拟组合分子库设计方法极大的削减了传统组合化学的研究成本。随着计算化学的发展，虚拟组合分子库设计还在不断改进，并与其他“计算机辅助药物设计”方法结合，成为新药开发中非常重要和有效的方法。
三、虚拟组合库设计的方法原理
图2-1、虚拟组合库设计方法概貌
虚拟组合库设计方法主要分为三种情况（如图2-1所示），一种是基于分子片段的直接枚举而产生新的分子库；一种是基于反合成分析原理而进行的分子片段化及重新组合而产生新的分子库；另外一种是基于分子构象叠合和遗传算法的杂交原理对原有的多个分子进行重组而产生新的分子库。下面对这三种情况的基本原理进行介绍。
1、 基于分子片段的直接枚举
这种方法主要包括这样三个步骤：
（1）分子骨架的构建
图2-2、quinazoline 骨架以及在其上面的做好的四个标记(A1-A4)
准备好一个分子骨架是进行分子片段直接枚举方法的第一步。在这步中需要在分子骨架拟进行修饰改造的部位做好相应的标记（如图2-2所示的A1-A4）。
（2）R-group 的构建
图2-3、R-group(-CH2-(2-thienyl-))以及在其上面做好的标记A0 此步骤中，需要准备与分子骨架各标记点（A1-A4）相对应R-group片段库，同样需要在拟进行修饰改造的部位做好相应的标记，通常使用标记A0（如图2-3所示）。R-group片段库的构建除了可以像分子骨架的构建一样，可以针对一个分子库中的每一个分子一个个的进行标记；也可以利用一定的剪切规则，自动的对整个分子库统一操作。后种技术往往在实际中得到广泛采纳。
（3）分子片段的枚举
图2-4、四个R-group片段库分别与分子骨架中对应标记点进行拼接在完成上面两个步骤（A&B）后，此步骤将根据前面分子骨架和R-group上做好的标记点，进行一个全枚举拼接操作，即将各个R-group数据库中的各个分子片段依次拼接到分子骨架的相应标记点上（如图2-4所示），并且这个操作是对所有的R-group中所有分子片段进行完全枚举（当然，某个特定的R-group与分子骨架上某个特定的标记点进行拼接应该是事先定义好的）。
2、基于反合成分析原理的片段化和重组
很明显，在这种方法中，反合成分析原理是最大的特点。另外，与“基于分子片段的直接枚举”法生成的分子库中分子基本是保留了数据源分子骨架（R基团与分子骨架没有区别的情况下除外）不同，“基于反合成分析原理的片段化和重组”法没有刻意地区分“分子骨架”和“R基团”，因此该方法不仅是产生分子库的一种方法，还是一种全新结构分子库设计的方法。这点在现在专利保护严格的形势下显得尤为重要。
药物设计学复习资料
名词解释 1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考 其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 2、高通量筛选：HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具 载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。 3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称及各自定义：分别为 吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。 分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。 代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。 排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。 4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制， 发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。 5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的 先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性 6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直 接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。 7、定量构效关系:QSAR,研究的是一组化合物的生物与其结构特征之间的相互关系，结构特 征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和结构碎片指数表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。 8、三维定量构效关系：3D-QSAR,以配体和靶点的三维结构特征为基础，根据分子的内能变 化和分子间相互作用的能量变化，将已知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合出定量关系，再以此化合物预测新化合物的活性，进行结构的优化和改造。 1、简述基于靶点结构的药物设计的基本流程。 定义活性位点→产生配体分子→配体分子打分→合成及活性测定→先导物 2、根据设计来源不同软药可以分为几种类型？软药和前药的区别有几个方面？ 软类似物；活化的软类似物；用控释内源物设计天然软药；活性代谢物；无活性代谢物等类型。区别：①先导物不一样，前药是以原药为先导物的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代谢物；②作用方式不一样，前药在体外无活性，只有到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代谢失活。 3、简述先导物发现的可能途径。 ①筛选途径：从众多的化合物中运用生物筛选模型挑选有生物活性的先导物。现代筛 选途径涉及组合化学、组合库和高通量高内含筛选。 ②合理药物设计：基于靶点和配体的作用机制、三维结构和识别过程以及与药物理化
设计原理复习
------------设计原理(09235)设计人物志2016.6.28------------ 1、荷兰画家，埃舍尔，著作《相对性》，矛盾空间 2、宋李诫《营造法式》 2、希腊，欧几里得，提出黄金分割的规律，1比0.618 3、柏拉图，《蒂迈欧篇》，造物主依据理念的模式用物质来制造世界 4、齐梁，谢赫将“经营”作为品评画家“六法”中的第五法 5、唐，张彦远，《历代名画记》中指出“至于经营位置，则画之总要” 6、宋，张择端，《清明上河图》 7、1839年，盖尔，发明了摄影 8、1895年，卢米埃兄弟，发明了电影 9、1912年，艾伯特·孟塞尔创建的色彩理论，被认为是现有体系中最科学的一种 10、1938年，美国，阿历克斯·奥斯本，头脑风暴法创始人 11、1957年，成立了国际工业设计协会联合会，ICSID，工业设计的定义产生于1980年
12、德国，鲁尔巴赫对智暴法进行改造，提出了6-3-5法 13、美国设计师，亨利·德雷夫斯，一生为贝尔电话公司设计出一百多部电话 1955年出版了《为人的设计》，《人体测量学：设计中人的因素》 14、雷蒙德·罗维，设计了可口可乐玻璃瓶，第一位登上《时代》封面的设计师，美国工业设计重要奠基人之一，是高度商业化的设计师，宣扬现代设计最重要的不是设计的哲学、概念，而是经济效益。 15、英国早期传奇式家具设计师，托马斯·奇彭代尔及期作品，是18世纪的代表， 16、哈利·厄尔，世界上第一个专职汽车设计师，1927年成立了通用公司的“外形与色彩部”，“有计划废止制”创始人，1953年第一次使用弧形挡风玻璃。 17、彼得·贝伦斯，世界上第一个企业形象设计师，德国现代设计重要奠基人之一 18、1907年，贝伦斯、凡·德·维尔德、穆特修斯，成立了德国第一个设计组织：德意志制造同盟，目的是在各界推广工业设计的思想，推动工业产品的优质化。肯定机械主义，主张功能主义 19、18世纪，法国，狄德罗在《百科全书》中指出：技术是某一目的共同协作的各种工具和规则体系 20、20世纪50年代，斯丹纳克·科维尔，开始进行人机工程学手动工具设计的研究
混凝土结构设计原理名词解释
学习必备 欢迎下载 名词解释: 1结构的极限状态: 当整个结构或结构的一部分超过某一特定状态而不能满足设计规定的某一功能要求时，则此特定状态称为该功能的极限状态。 2结构的可靠度: 结构在规定的时间内，在规定的条件下，完成预定功能的概率。包括结构的安全性，适用性和耐久性。 3混凝土的徐变: 在荷载的长期作用下，混凝土的变形将随时间而增加，亦即在应力不变的情况下，混凝土的应变随时间继续增长，这种现象被称为混凝土的徐变。 4混凝土的收缩：混凝土在空气中结硬时体积减小的现象称为混凝土的收缩。 5 剪跨比 m : 是一个无量纲常数，用 0Vh M m = 来表示，此处M 和V 分别为剪压 区段中某个竖直截面的弯矩和剪力，h 0为截面有效高度。 6抵抗弯矩图: 抵抗弯矩图又称材料图，就是沿梁长各个正截面按实际配置的总受拉钢筋面积能产生的抵抗弯矩图，即表示个正截面所具有的抗弯承载力。 7弯矩包络图：沿梁长度各截面上弯矩组合设计值的分布图。 9预应力度 λ： 《公路桥规》将预应力度 定义为由预加应力大小确定的消压弯矩0M 与外荷载产生的弯矩s M 的比值。 10消压弯矩：由外荷载产生，使构件抗裂边缘预压应力抵消到零时的弯矩。 11钢筋的锚固长度：受力钢筋通过混凝土与钢筋的粘结将所受的力传递给混凝土所需的长度。 12超筋梁：是指受力钢筋的配筋率大于于最大配筋率的梁。破坏始自混凝土受压区先压碎，纵向受拉钢筋应力尚小于屈服强度,在钢筋没有达到屈服前，压区混凝土就会压坏，表现为没有明显预兆的混凝土受压脆性破坏的特征。 13纵向弯曲系数：对于钢筋混凝土轴心受压构件，把长柱失稳破坏时的临界压力与短柱压坏时的轴心压力的比值称为纵向弯曲系数。 14直接作用：是指施加在结构上的集中力和分布力。 15间接作用：是指引起结构外加变形和约束变形的原因。 16混凝土局部承压强度提高系数：混凝土局部承压强度与混凝土棱柱体抗压强度之比。 17换算截面：是指将物理性能与混凝土明显不同的钢筋按力学等效的原则通过弹性模量比值的折换，将钢筋换算为同一混凝土材料而得到的截面。 18正常裂缝：在正常使用荷载作用下产生的的裂缝，不影响结构的外观和耐久性能。 19混凝土轴心抗压强度：以150mm ×150mm ×300mm 的棱柱体为标准试件，在20℃±2℃的温度和相对湿度在95%以上的潮湿空气中养护28d ，依照标准制作方法和试验方 法测得的抗压强度值，用符号 c f 表示。 20混凝土立方体抗压强度：以每边边长为150mm 的立方体为标准试件，在20℃±2℃的温度和相对湿度在95%以上的潮湿空气中养护28d ，依照标准制作方法和试验方法测 得的抗压强度值，用符号cu f 表示。 21混凝土抗拉强度：采用100×100×500mm 混凝土棱柱体轴心受拉试验，破坏时试件在没有钢筋的中部截面被拉断，其平均拉应力即为混凝土的轴心抗拉强度。 22混凝土劈裂抗拉强度：采用150mm 立方体作为标准试件进行混凝土劈裂抗拉强度测定，按照规定的试验方法操作，则混凝土劈 裂抗拉强度ts f 按下式计算：20.637 ts F F f A ==πA 23张拉控制应力：张拉设备（千斤顶油压表）所控制的总张拉力Np,con 除以预应力筋面积Ap 得到的钢筋应力值。 24后张法预应力混凝土构件：在混凝土硬结后通过建立预加应力的构件。 预应力筋的传递长度：预应力筋回缩量与初始预应力的函数。 25配筋率：筋率是指所配置的钢筋截面面积与规定的混凝土有效截面面积的比值。 26斜拉破坏： m ＞3 时发生。斜裂缝一出现就很快发展到梁顶，将梁劈拉成两半，最后由于混凝土拉裂而破坏 27剪压破坏：1≤m≤3时发生。斜裂缝出现以后荷载仍可有一定的增长，最后，斜裂缝上端集中荷载附近混凝土压碎而产生的破坏。 28斜压破坏： m ＜1时发生。在集中荷载与支座之间的梁腹混凝土犹如一斜向的受压短柱，由于梁腹混凝土压碎而产生的破坏。 29适筋梁破坏：当纵向配筋率适中时，纵向钢筋的屈服先于受压区混凝土被压碎，梁是因钢筋受拉屈服而逐渐破坏的，破坏过程较长，有一定的延性，称之为适筋破坏 30混凝土构件的局部受压：混凝土构件表面仅有部分面积承受压力的受力状态。 31束界：按照最小外荷载和最不利荷载绘制的两条ep 的限值线E1和E2即为预应力筋的束界。 32预应力损失：钢筋的预应力随着张拉、锚固过程和时间推移而降低的现象。 33相对界限受压区高度：当钢筋混凝土梁界限破坏时，受拉区钢筋达到屈服强度开始屈服时，压区混凝土同时达到极限压应变而破坏，此时受压区混凝土高度1b=2b*h0,2b 即称为 相对界限受压区高度。 34控制截面：在等截面构件中是指计算弯矩（荷载效应）最大的截面；在变截面构件中则是指截面尺寸相对较小，而计算弯矩相对较大的截面。 35最大配筋率 m ax ρ：当配筋率增大到使钢筋 屈服弯矩约等于梁破坏时的弯矩时，受拉钢筋屈服与压区混凝土压碎几乎同时发生，这种破坏称为平衡破坏或界限破坏，相应的配 筋率称为最大配筋率。 36最小配筋率 min ρ：当配筋率减少，混凝 土的开裂弯矩等于拉区钢筋屈服时的弯矩时，裂缝一旦出现，应力立即达到屈服强度，这时的配筋率称为最小配筋率。 37钢筋松弛：钢筋在一定应力值下，在长度保持不变的条件下，应力值随时间增长而逐渐降低。反应钢筋在高应力长期作用下具有随时间增长产生塑性变形的性质。 38预应力混凝土：就是事先人为地在混凝土或钢筋混凝土中引入内部应力，且其数值和分布恰好能将使用荷载产生的应力抵消到一个合适程度的配筋混凝土。 39预应力混凝土结构：由配置预应力钢筋再通过张拉或其他方法建立预应力的结构。 40T 梁翼缘的有效宽度：为便于计算，根据等效受力原则，把与梁肋共同工作的翼缘宽度限制在一定范围内，称为翼缘的有效宽度。 41混凝土的收缩：混凝土凝结和硬化过程中体积随时间推移而减小的现象。（不受力情况下的自由变形） 42单向板：长边与短边的比值大于或等于2的板，荷载主要沿单向传递。 42双向板：当板为四边支承，但其长边2l 与 短边1l 的比值2/12 ≤l l 时，称双向 板。板沿两个方向传递弯矩，受力钢筋应沿两个方向布置。 43轴向力偏心距增大系数：考虑再弯矩作用平面内挠度影响的系数称为轴心力偏心距增大系数。 44抗弯效率指标： u b K K h ρ+= ， u K 为上核心距，b K 为下核心距， h 为梁得全截面高度。 45第一类T 型截面：受压高度在翼缘板厚度内，x ＜ /f h 的T 型截面。 46持久状况：桥涵建成以后，承受自重、车辆荷载等作用持续时间很长的状况。 47截面的有效高度：受拉钢筋的重心到受压边缘的距离即h 0=h －a s 。h 为截面的高度，a s 为纵向受拉钢筋全部截面的重心到受拉边缘的距离。 48材料强度标准值：是由标准试件按标准试验方法经数理统计以概率分布的0.05分位值确定强度值，即取值原则是在符合规定质量的材料强度实测值的总体中，材料的强度的标准值应具有不小于95%的保证率。 49全预应力混凝土：在作用短期效应组合下控制的正截面受拉边缘不容许出现拉应力的预应力混凝土结构，即λ≥1。 50混凝土结构的耐久性：是指混凝土结构在自然环境、使用环境及材料内部因素的作用下，在设计要求的目标使用期内，不需要花费大量资金加固处理而保持安全、使用功能 和外观要求的能力。 51预拱度：钢筋混凝土产生受弯构件考虑消除结构自重引起的变形，预先设置的反拱。
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用 前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。 前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身 没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物］1］。前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。 1. 前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药 含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%勺上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。 目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中B-内酰胺类抗生素匹 氨西林(Pivampicillin )就是一个成功的例子［2 ］。氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%-40%。分析结构表明，氨卡青霉素分子中的C2羧基与C6侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效,生物利用度提高3?5倍,口服几乎定量吸收(98%?99% )。 1.2磷酸酯/磷酸盐类前药 含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。磷酸酯 类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药［3 ］o 磷苯妥英钠(fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英(phenytoin )的胃肠 外使用的有效前药，其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。由于苯妥英的水溶性很低(24卩g ? mL 1 ),很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转 变为苯妥英。由于该药极性增加，使其水溶性增加(140 mg ? mL1 )，可制成50 mg - mL 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药，克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用［4 ］o 1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基和氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对应的酯相比对酶的稳定性更好，碳酸酯是羧基与醇基的衍生物，氨基甲酸酯是
混凝土结构设计原理_马芹永_试卷A及答案
试卷A 一．名词解释 (本大题分5小题，每小题4分，共20分) 1．准永久组合： 准永久组合：正常使用极限状态验算时，对可变荷载采用准永久值为荷载代表值的组合。 2．预应力混凝土结构： 预应力混凝土结构：由配置受力的预应力钢筋通过张拉或其他方法建立预加应力的混凝土制成的结构。 3．剪力墙结构： 剪力墙结构：由剪力墙组成的承受竖向和水平作用的结构。 4．极限状态： 极限状态：整个结构或结构的一部分超过某一特定状态就不能满足设计指定的某一功能要求，这个特定状态称为该功能的极限状态。 5．荷载效应： 荷载效应：由荷载引起的结构或结构构件的反应，例如内力、变形和裂缝等。二．简答题(本大题分6小题，共50分) 1、钢筋与混凝土粘结作用有哪些，并简述之？（9分） 钢筋与混凝土的粘结作用主要由三部分组成： （1）钢筋与混凝土接触面上的化学吸附作用力（胶结力）。这种吸附作用力来自浇注时水泥浆体对钢筋表面氧化层的渗透以及水化过程中水泥晶体的生长和硬化。这种吸附作用力一般很小，仅在受力阶段的局部无滑移区域起作用。当接触面发生相对滑移时，该力即消失。 （3分）（2）混凝土收缩握裹钢筋而产生摩阻力。摩阻力是由于混凝土凝固时收缩，对钢筋产生垂直于摩擦面的压应力。这种压应力越大，接触面的粗糙程度越大，摩阻力就越大。（3分）（3）钢筋表面凹凸不平与混凝土之间产生的机械咬合作用力（咬合力）。对于光圆钢筋，这种咬合力来自表面的粗糙不平。变形钢筋与混凝土之间有机械咬合作用，改变了钢筋与混凝土间相互作用的方式，显著提高了粘结强度。对于变形钢筋，咬合力是由于变形钢筋肋间嵌入混凝土而产生的。虽然也存在胶结力和摩擦力，但变形钢筋的粘结主要来自钢筋表面凸出的肋与混凝土的机械咬合作用。（3分）
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《结构设计原理》复习资料 第一篇钢筋混凝土结构 第一章钢筋混凝土结构的基本概念及材料的物理力学性能 三、复 （一）填空 1、在筋混凝土构件中筋的作用是替混凝土受拉或助混凝土受。 2、混凝土的度指有混凝土的立方体度、混凝土心抗度和混凝土抗拉度。 3、混凝土的形可分两：受力形和体形。 4、筋混凝土构使用的筋，不要度高，而且要具有良好的塑性、可性，同要求与混凝土有好的粘性能。 5、影响筋与混凝土之粘度的因素很多，其中主要混凝土度、筑位置、保厚度及筋距。 6、筋和混凝土两种力学性能不同的材料能有效地合在一起共同工作，其主要原 因是：筋和混凝土之具有良好的粘力、筋和混凝土的温度膨系数接近和混凝土筋起保作用。 7、混凝土的形可分混凝土的受力形和混凝土的体形。其中混凝土的徐 属于混凝土的受力形，混凝土的收和膨属于混凝土的体形。 （二）判断 1、素混凝土的承能力是由混凝土的抗度控制的。????????????【×】 2、混凝土度愈高，力曲下降愈烈，延性就愈好。?????????【×】 3、性徐在加荷初期增很快，一般在两年左右以定，三年左右徐即告基本 止。????????????????????????????????????【√】 4、水泥的用量愈多，水灰比大，收就越小。???????????????【×】 5、筋中含碳量愈高，筋的度愈高，但筋的塑性和可性就愈差。????【√】 （三）名解 1、混凝土的立方体度────我国《公路》定以每150mm的立方体件，在 20℃± 2℃的温度和相湿度在90%以上的潮湿空气中养28 天，依照准制作方法 和方法得的抗极限度（以MPa）作混凝土的立方体抗度，用符号f cu表示。 2、混凝土的徐────在荷的期作用下，混凝土的形将随而增加，亦即在力不的情况 下，混凝土的随增，种象被称混凝土的徐。 3、混凝土的收────混凝土在空气中硬体减小的象称混凝土的收。 第二章结构按极限状态法设计计算的原则 。
设计原理复习资料
设计原理 精简复习题 1、（单项选择）disegno最早的意思是 “素描、描画”。中文古代文献中与之相对应的词语是“经营“ 2.（简答或名词解释）现代设计的含义 现代设计含义：指的是把一种计划、设想、规划、问题解决的方法，通过视觉的方式传达出来的活动过程。 现代设计含义核心内容包括三个方面： ①计划，构思的形成 ②视觉传达方式，即把计划、构想、设想、解决问题的方式利用视觉的方式传达出来 ③计划通过传达之后的具体应用 现代设计内涵：是和时代社会相结合，并随着社会发展而不断丰富和变化的。 3.（简答）现代设计的基本形态（五大类）： 1）现代环境设计：包括城市规划设计、建筑设计、室内设计、环境设计 2）现代产品设计：或者称为工业设计 3）视觉传达设计：包括广告设计、包装设计、书籍装帧设计、以及企业形象及标志设计 4）染织服装设计：包括时装设计与成衣设计、染织品设计 5）非物质设计：包括各类数字多媒体设计 4.(多选、简答)线条的类型和特性 线条的类型： ①从性质上，分为实际、隐藏和精神的线 ②从方向上，分为水平线、垂直线和斜线 ③从形式上，分为直线和曲线 线条特性： ①线条，是有意味的形式，是最能表达人类的情绪和感情的形式。 ②线条的方向具有一定程度的象征性。 ③线条可以组成符号，是一种交流的方式。 5.（多选）空间的概念及分类： 概念:空间是由界面围合产生的。界面的三要素：基面、垂直面、顶面。从性质上可以分：物理空间和心理空间 6.（多选或简答）二维平面幻想空间的营造方法①重叠②大小③垂直定位④透视⑤错视空间 7.（多选）三维立体空间的类型：①闭合空间②开放空间③中界空间（灰色空间） 8. （名词解释）动线、主轴线、序列 动线：空间构成就是在人的视知觉和运动觉和感知中得以认知的，所以，空间的组织要把空间的连续性排列和时间的先后顺序有机地统一起来，形成一个空间动态的主线。 主轴线：组织有序的空间是有前后层次和有主、副空间之分的，一般会按照一定意义进行主体空间排布，并寻求相同或相似的媒介形态来限定，形成整体造型主导整个空间形态，其形成的造型线路称为主轴线。 序列：是为了展现空间的总体势或者突出空间的主题而创造的空间先后次序组合关系。 9.(多选)创造空间的方法 ①减法②加法③综合运用，或根据一定的模式进行变化创造 10. （名词解释）色彩三要素
结构设计原理第十二章作业
结构设计原理第十二章作业 1、何谓预应力混凝土？为什么要对构件施加预应力？ 答：在工程结构构件承受荷载之前，对受拉模块中的钢筋，施加预应力，提高构件的强度，推迟裂缝出现的时间，增加构件的耐久性。对于机械结构看，其含义为预先使其产生应力，其好处是可以提高构造本身刚性，减少震动和弹性变形，这样做可以明显改善受拉模块的弹性强度，使其原本的抗性更强。在结构承受外荷载之前，预先对其在外荷载作用下的受拉区施加压应力，以改善结构使用的性能的结构型式称之为预应力结构。 2、什么是预应力度？《公路桥规》对预应力混凝土构件如何分类？ 答：预应力度：由预加应力大小确定的消压弯矩与外荷载产生的弯矩的比值。 《公路桥规》分三类：○1全预应力混凝土构件—在作用（荷载）短期效应组合下控制的正截面受拉边缘不允许出现拉应力（不得消压）○2部分预应力混凝土构件—在作用（荷载）短期效应组合下控制的正截面受拉边缘出现拉应力或出现不超过规定宽度的裂缝○3钢筋混凝土构件—不预加应力的混凝土构件 3、预应力混凝土的预加力施工方法有哪些？ 答;机械法(先张法、后张法)、电热法、自张法 4、什么是先张法？先张法构件是如如何实现预应力筋的锚固？ 答：（1）先张法是在浇筑混凝土前张拉预应力筋，并将张拉的预应力筋临时锚固在台座或钢模上，然后浇筑混凝土，待混凝土养护达到不低于混凝土设计强度值的75％，保证预应力筋与混凝土有足够的粘结时，放松预应力筋，借助于混凝土与预应力筋的粘结，对混凝土施加预应力的施工工艺。 （2）采用握裹锚固 5、什么是后张法？后张法构件是如何实现预应力筋的锚固的？ 答：（1）后张法是先浇筑构件混凝土待混凝土结硬后再张拉预应力钢筋并锚固的方法。 （2）利用锚具锚固 6.公路桥梁中常用的制孔器有哪些？ 答：橡胶管制孔器、金属伸缩管制孔器、钢管制孔器 7、预应力混凝土结构对所使用的混凝土有何要求？ 答：（1）高强度。预应力混凝土必须具有较高的抗压强度，才能建立起较高的预压应力，并可减小构件截面尺寸，减轻结构自重，节约材料。对于先张法构件，高强混凝土具有较高的粘结强度。 （2）收缩徐变小。这样可减小预应力损失。
设计原理(09235)-考试范围
设计原理(09235)--考试范围 一、填空 1.近年来用的比较多的是按设计的目的不同，将设计大致分为：（视觉传达设计）、（产品设计）（环境设计），这 样的分类考虑了（人与社会）、（人与自然）的个方面要素。 2.展示设计包括（物）、（场地）、（人）、（时间）。 3.20世纪现代主义设计的著名口号：（形式服从功能） 4.（米斯·凡德罗）的建筑表达（少即是多）的哲学。 5.古罗马时代就由（维特鲁威）提出建筑基本要求：（坚固）、（实用）、（美观）。 6.以（陶器）的产生为标志，人类结束了数百万年的狩猎、采集生活而开始农耕和定居。 7.唐代是（金银器）制作工艺的全盛时期。 8.西周时期，奴隶制“礼制”渐衰，取代商代“（酒器组合）”，以注重“（食器组合）”为主。 9.魏晋南北朝时期，遍及江南的制瓷业迅速发展壮大，以（青瓷）为主自成体系。 10.中国真正进人以瓷器为主的时代是（魏晋南北朝）。 11.唐代的制瓷工艺得到了更大的发展，北方的瓷窑猛增，超过了前代江南制瓷业，南北瓷业交流竞争形成了“（南 青北白）”的新特点。 12.元代染织工艺有了很大的发展，其中（织金锦）最具特色，又为“（纳石失）”。 13.明清的染织工艺发展到中国古代最高水平丝织、棉织、毛织、麻织、（缂丝）和印染等都取得辉煌成就，并有 了（蜀绣）、（苏绣）、（粤绣）、（湘绣）。 14.（明清）是中国古代家具设计的辉煌时期。 15.（明清建筑）是继秦汉和唐宋之后，中国古代建筑的最后一个高峰，也是为中国古代建筑体系作了历史性的总 结。 16.（明末清初）的（计成）在总结实践经验的基础上著成《园冶》一书。 17.（陶瓶）是古希腊最具特色的器皿，分成（黑绘）、（红绘）、（白描）三种着色。 18.罗马时一个具有高度（自觉性）、（纪律性）、（务实精神）的时期，强调（以理性的精神）看待生活与艺 术，提倡“（实用）”，尤其以（金属工艺）、（玻璃工艺）最为杰出。 19.（哥特式）风格的建筑代表了中世纪设计艺术的最高成就。 20.工艺美术运动的理论指导者是作家（约翰·拉斯金）。 21.由（勃鲁涅列斯）设计的（佛罗伦萨大教堂）标志着文艺复兴在建筑领域的开端。 22.工艺美术运动的主要代表人物是（英）国设计家、诗人、社会主义者（威廉·莫里斯）。 23.（1888）年，在（莫里斯）的倡导下成立了“（工艺美术协会）”是工艺美术运动达到高潮。 24.比利时的新艺术运动在风格和理念上与法国较相似，代表人物是著名的设计家和设计理论家（亨利·凡·德·威 尔德）。 25.19世纪末、20世纪初在欧洲大陆产生了以（法国）和（比利时）等国为中心的“（新艺术运动）”。 26.“（形式追随功能）”在1896年由美国建筑师（路易斯·沙利文）提出来的。 27.奥地利建筑师（阿道夫·洛斯）的理论十分引人注目，成为欧洲文化中（理性主义）与（功能主义）的先驱 之一。 28.德国产业同盟成立于（1907）年。 29.（彼得·贝伦斯）是联盟最为著名的设计师，被誉为“（第一位现代艺术设计师）”成为当时德国新艺术运动
药物设计学复习资料
药物设计学复习资料
名词解释 1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 2、高通量筛选：HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。 3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称及各自定义：分别为 吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。
代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。 排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。 4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制，发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。 5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性 6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。
药物设计答案(总)
作业 0 导论 1. 名词解释 ①药物发现 就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。 ②药物设计 仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。 ③受体 生物体的细胞膜上或细胞以内能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。 ④配基 能 与受体产生特异性结合（分 子识别）的生物活性物质（包 括信息分子和药物）。 ⑤合理药物设计 根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。 ⑥组合化学 用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。
⑦高通量筛选 运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。 ⑧高内涵筛选 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 ⑨外消旋转换 将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。 2. 简答题 ①简述药物发现的基本阶段。 共包括6个阶段。 基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)； 可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）； 非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。 临床研究：以人体为试验对象，确证IND的实际应用价值，确定该IND能否被新药审评中心批准投产及进入市场。进行人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验。 注册申请：临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构的批准，才能上市销售。 第一章 1. 简答题 （1）化合物的三个来源。 ①天然产物的提取物； ②通过组合化学合成的化合物，常以化合物组合库的形式提供；
2设计原理09235考试全真试题
2014年7月广东省高等教育自学考试 设计原理 资料 （课程代码 09235） 重要提示： 1. 本试卷共3页，满分100分；考试时间150分钟。 2. 应考者必须在“答题卡”上要求作答，答在试卷上无效。 一、单项选择题（本大题共10小题，每小题2分，共20分）在每小题列出的四个备选项中只有一个是符合题目要求的，请将其选择并将“答题卡”的相对应代码涂黑。错涂、多涂或未涂均无分。 1.按照孟塞尔色彩理论，每种颜色都有三种性质，不包括 A. 色相 B. 亮度 C. 纯度 D. 明度 2.达到设计统一的三种方法不包括 A. 整体支配部分 B. 连续 C. 对比 D. 重复 3.设计思维的三种类型不包括 A. 想象性设计思维 B. 叙事性设计思维 C. 典范性设计思维 C. 程序性设计思维 4.可口可乐瓶外包装箱的设计者是 A. 托马斯·奇彭代尔 B. 沃尔塔·提格 C. 亨利·德雷夫斯 D. 雷蒙德·罗维 5.“O”型剪刀的设计者是 A. 斯丹纳克·科维尔 B. 欧拉福·贝克斯托马斯 C. 查尔斯·伍德 D. 雷蒙德·罗维 6.设计的基础价值 A. 文化价值 B. 精神价值 C. 实用价值 D. 审美价值 7.柏林的犹太博物馆的设计者是 A. 柯布西耶 B. 赖特 C. 贝聿铭 D. 利伯斯金 8.被称为“红屋”的住宅是 为自己设计的新婚住宅。
A. 约翰·拉斯金 B. 拉幅·贝克斯托马斯 C. 威廉·莫里斯 D. 查尔斯·伍德 9．提出以“住房就是居住的机器”为宣言的“机器美学”理论的设计师是 A. 勒·柯布西耶 B. 弗兰克·赖特 C. 雷蒙德·罗维 D. 维克多·巴巴纳克 10.乌尔姆设计学院的第一任院长是 A. 米斯·凡·德·罗 B.沃特·格罗皮乌斯 C. 马克斯·比尔 D.托马斯·马尔多纳多 二、多项选择题（本大题共5小题，每小题4分，共20分）在每小题列出的五个备选择中至少有两个是符合题目要求的，请将其选出并将“答题卡”的相应代码涂黑。错涂、多涂、少涂或未涂均无分。 11.二维平面幻想空间的营造方法有 A. 大小 B. 远近 C. 重叠 D. 透视 E. 错视空间 12.视知觉的规律性包括 A. 选择性 B. 理解性 C. 整体性 D. 个体性 E. 恒常性 13.景观设计中的景观可以被理解和表现为 A. 风景 B. 栖居地 C. 生态系统 D. 符号 E. 环境保护 14.服装设计要考虑的因素和条件包括 A. 对象 B. 时间 B. 场合 D. 目的 E. 经济 15.理论上可将人机界面设计中的设计界面分为 A. 功能性设计界面 B. 情感性设计界面 C. 环境性设计界面 C. 主观性设计界面 E. 互动性设计界面 三、名词解释题（本大题共3小题，每小题4分，共12分）
混凝土结构设计原理名词解释[重点]演示教学
混凝土结构设计原理名词解释[重点]
精品文档 收集于网络，如有侵权请联系管理员删除 名词解释: 1结构的极限状态: 当整个结构或结构的一部分超过某一特定状态而不能满足设计规定的某一功能要求时，则此特定状态称为该功能的极限状态。 2结构的可靠度: 结构在规定的时间内，在规定的条件下，完成预定功能的概率。包括结构的安全性，适用性和耐久性。 3混凝土的徐变: 在荷载的长期作用下，混凝土的变形将随时间而增加，亦即在应力不变的情况下，混凝土的应变随时间继续增长，这种现象被称为混凝土的徐变。 4混凝土的收缩：混凝土在空气中结硬时体积减小的现象称为混凝土的收缩。 5剪跨比 m : 是一个无量纲常数，用 0Vh M m = 来表示，此处M 和V 分别为剪压区段中某个竖直截面的弯矩和剪力，h 0为截面有效高度。 6抵抗弯矩图: 抵抗弯矩图又称材料图，就是沿梁长各个正截面按实际配置的总受拉钢筋面积能产生的抵抗弯矩图，即表示个正截面所具有的抗弯承载力。 7弯矩包络图：沿梁长度各截面上弯矩组合设计值的分布图。 9预应力度λ： 《公路桥规》将预应力度定义为由预加应力大小确定的消压弯矩 0M 与外荷载产生的弯矩s M 的比值。 10消压弯矩：由外荷载产生，使构件抗裂边缘预压应力抵消到零时的弯矩。 11钢筋的锚固长度：受力钢筋通过混凝土与钢筋的粘结将所受的力传递给混凝土所需的长度。 12超筋梁：是指受力钢筋的配筋率大于于最大配筋率的梁。破坏始自混凝土受压区先压碎，纵向受拉钢筋应力尚小于屈服强度,在钢筋没有达到屈服前，压区混凝土就会压坏，表现为没有明显预兆的混凝土受压脆性破坏的特征。 13纵向弯曲系数：对于钢筋混凝土轴心受压构件，把长柱失稳破坏时的临界压力与短柱压坏时的轴心压力的比值称为纵向弯曲系数。 14直接作用：是指施加在结构上的集中力和分布力。 15间接作用：是指引起结构外加变形和约束变形的原因。 16混凝土局部承压强度提高系数：混凝土局部承压强度与混凝土棱柱体抗压强度之比。 17换算截面：是指将物理性能与混凝土明显不同的钢筋按力学等效的原则通过弹性模量比值的折换，将钢筋换算为同一混凝土材料而得到的截面。 18正常裂缝：在正常使用荷载作用下产生的的裂缝，不影响结构的外观和耐久性能。 19混凝土轴心抗压强度：以150mm ×150mm ×300mm 的棱柱体为标准试件，在20℃±2℃的温度和相对湿度在95%以上的 潮湿空气中养护28d ，依照标准制作方法和试验方法测得的抗压强度值，用符号c f 表 示。 20混凝土立方体抗压强度：以每边边长为150mm 的立方体为标准试件，在20℃±2℃的温度和相对湿度在95%以上的潮湿空气中养护28d ，依照标准制作方法和试验方法测得的抗压强度值，用符号cu f 表示。 21混凝土抗拉强度：采用100×100×500mm 混凝土棱柱体轴心受拉试验，破坏时试件在没有钢筋的中部截面被拉断，其平均拉应力即为混凝土的轴心抗拉强度。 22混凝土劈裂抗拉强度：采用150mm 立方体作为标准试件进行混凝土劈裂抗拉强度测定，按照规定的试验方法操作，则混凝土劈 裂抗拉强度ts f 按下式计算：20.637 ts F F f A ==πA 23张拉控制应力：张拉设备（千斤顶油压表）所控制的总张拉力Np,con 除以预应力筋面积Ap 得到的钢筋应力值。 24后张法预应力混凝土构件：在混凝土硬结后通过建立预加应力的构件。 预应力筋的传递长度：预应力筋回缩量与初始预应力的函数。 25配筋率：筋率是指所配置的钢筋截面面积与规定的混凝土有效截面面积的比值。 26斜拉破坏： m ＞3 时发生。斜裂缝一出现就很快发展到梁顶，将梁劈拉成两半，最后由于混凝土拉裂而破坏 27剪压破坏：1≤m≤3时发生。斜裂缝出现以后荷载仍可有一定的增长，最后，斜裂缝上端集中荷载附近混凝土压碎而产生的破坏。 28斜压破坏： m ＜1时发生。在集中荷载与支座之间的梁腹混凝土犹如一斜向的受压短柱，由于梁腹混凝土压碎而产生的破坏。 29适筋梁破坏：当纵向配筋率适中时，纵向钢筋的屈服先于受压区混凝土被压碎，梁是因钢筋受拉屈服而逐渐破坏的，破坏过程较长，有一定的延性，称之为适筋破坏 30混凝土构件的局部受压：混凝土构件表面仅有部分面积承受压力的受力状态。 31束界：按照最小外荷载和最不利荷载绘制的两条ep 的限值线E1和E2即为预应力筋的束界。 32预应力损失：钢筋的预应力随着张拉、锚固过程和时间推移而降低的现象。 33相对界限受压区高度：当钢筋混凝土梁界限破坏时，受拉区钢筋达到屈服强度开始屈服时，压区混凝土同时达到极限压应变而破坏，此时受压区混凝土高度1b=2b*h0,2b 即称为 相对界限受压区高度。 34控制截面：在等截面构件中是指计算弯矩（荷载效应）最大的截面；在变截面构件中则是指截面尺寸相对较小，而计算弯矩相对较大的截面。 35最大配筋率 m ax ρ：当配筋率增大到使钢 筋屈服弯矩约等于梁破坏时的弯矩时，受拉钢筋屈服与压区混凝土压碎几乎同时发生，这种破坏称为平衡破坏或界限破坏，相应的配筋率称为最大配筋率。 36最小配筋率 min ρ：当配筋率减少，混凝 土的开裂弯矩等于拉区钢筋屈服时的弯矩时，裂缝一旦出现，应力立即达到屈服强度，这时的配筋率称为最小配筋率。 37钢筋松弛：钢筋在一定应力值下，在长度保持不变的条件下，应力值随时间增长而逐渐降低。反应钢筋在高应力长期作用下具有随时间增长产生塑性变形的性质。 38预应力混凝土：就是事先人为地在混凝土或钢筋混凝土中引入内部应力，且其数值和分布恰好能将使用荷载产生的应力抵消到一个合适程度的配筋混凝土。 39预应力混凝土结构：由配置预应力钢筋再通过张拉或其他方法建立预应力的结构。 40T 梁翼缘的有效宽度：为便于计算，根据等效受力原则，把与梁肋共同工作的翼缘宽度限制在一定范围内，称为翼缘的有效宽度。 41混凝土的收缩：混凝土凝结和硬化过程中体积随时间推移而减小的现象。（不受力情况下的自由变形） 42单向板：长边与短边的比值大于或等于2的板，荷载主要沿单向传递。 42双向板：当板为四边支承，但其长边2 l 与短边1l 的比值2/12 ≤l l 时，称双 向板。板沿两个方向传递弯矩，受力钢筋应沿两个方向布置。 43轴向力偏心距增大系数：考虑再弯矩作用平面内挠度影响的系数称为轴心力偏心距增大系数。 44抗弯效率指标： u b K K h ρ+= ， u K 为上核心距，b K 为下核心距， h 为梁得全截面高度。 45第一类T 型截面：受压高度在翼缘板厚度内，x ＜ /f h 的T 型截面。 46持久状况：桥涵建成以后，承受自重、车辆荷载等作用持续时间很长的状况。 47截面的有效高度：受拉钢筋的重心到受压边缘的距离即h 0=h －a s 。h 为截面的高度，a s 为纵向受拉钢筋全部截面的重心到受拉边缘的距离。 48材料强度标准值：是由标准试件按标准试验方法经数理统计以概率分布的0.05分位值确定强度值，即取值原则是在符合规定质量的材料强度实测值的总体中，材料的强度的标准值应具有不小于95%的保证率。 49全预应力混凝土：在作用短期效应组合下控制的正截面受拉边缘不容许出现拉应力的预应力混凝土结构，即λ≥1。 50混凝土结构的耐久性：是指混凝土结构在自然环境、使用环境及材料内部因素的作用下，在设计要求的目标使用期内，不需要 花费大量资金加固处理而保持安全、使用功能和外观要求的能力。
前药原理与新药设计
前药原理与新药设计 探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。 关键词：前药原理结构修饰新药设计 进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而，新药创制是系统工程，需 要多学科协同作战，难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。 1、含羧基药物的前药设计 1.1成酯前药设计 氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效，生物利用度提高3~5倍，口服几乎定量吸收（98%~99%）。 近几年!这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中* 1.2成醛前药设计 含羧基药物制成醛基前药，可增加原药的脂溶性，显著提高口服吸收效果，增加血药浓度。如氟哌酸，为广谱抗菌药，作用强但口服吸收不完全，只有给药剂量的35%~40%，其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子，不易透过生物膜，做成酯不理想，做成醛以后，在体内经氧化形成，!口服吸收好，血药浓度高。因而含羧酸药物成酯不理想时，可考虑做成醛化物一试* 2 含羟基药物的前药设计 2.1氨基酸酯前药设计 氨基酸的羧基与母药的羟基成酯，其氨基与无机酸成盐!以增加药物水溶性。如甲硝唑-N,N-二甲基甘氨酸酯盐酸盐,水溶性好,血浆浓度高,但水溶液不稳定,需在临用前配制.其原因为分子中的氨基在制pH值为3~5下质子化，有强的吸电子效应，活化了酯羰基，易受OH-离子进攻,使酯键断裂.研究发现,若在酯基和氨基之间引入一个苯基,使成为N-取代的胺甲基苯甲酸酯，可完全阻止氨基对酯键的影响，又不影响体内酶促水解反应，如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加，水溶液稳定性增加，同样条件下可保存14年。