组织胺H2受体阻断剂的分析
H2受体阻断剂初探
1
小组成员：
佘晓健 李贝贝 赵太阳
刘沁 臧一佳 郁明诚
H2受体拮抗剂性质初探
1
H2受体拮抗剂概述
2
H2受体拮抗剂的举例分析
3
雷历程
3
H2受体拮抗剂概述
--构效关系
1. 碱性基团取代的呋喃环、噻唑环置换咪唑环，得到优良的H2受体拮抗剂 。咪唑环上的甲基取代都会增强活性。呋喃环取代基和侧链位置以2，5位 取代最佳。噻唑环的甲基取代导致活性下降。 2. 位于桥链的另一端应是平面极性的基团。通常具有胍或脒基样的1，3脒系统结构。 3. 这两个组成部分是通过一条曲挠旋转的柔性链联接起来。链的长度为4 个原子。
10
合成路线
尼扎替丁
11
剂型改造
消除不良臭味 制备Β -环糊精包合物 雷尼替丁虽然作用迅速，但是血药浓度达峰时间 短，体内消除快，目前日给药剂量较大. 制备控 释制剂
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14
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临床应用
药物名称 雷尼替丁 西咪替丁 尼扎替丁
临床应用
消化性溃疡的 抑制胃酸分泌， 治疗，复发性 治疗胃及十二 治疗胃溃疡及 口腔溃疡，流 指肠溃疡，治 十二指肠溃疡
8
雷尼替丁结构改造
• 雷尼替丁存在问题：
生物利用度低
• 药物化学家从雷尼替丁出发，得到了各种化合物
与烟碱类化合物结合，杀虫剂
枸橼酸盐，靶点改变，成为质子泵抑 制剂
10
雷尼替丁结构改造
尼扎替丁(Nizatidine) 为新型强效的H2受体拮抗剂，能 抑制基础胃酸分泌，抑制组胺、胃泌素和食物引起的胃酸 和胃酶分泌，较西咪替丁强4.8～17.8倍，口服作用时间达 8h以 上，对心血管、中枢神经系统和分泌系统无任何不良 影响；生物利用度高达95%
H1受体阻断药与H2受体阻断药
H1受体阻断药与H2受体阻断药组胺（Histamine）是广泛存在于人体组织的自身活性物质。
组织中的组胺主要含于肥大细胞及嗜碱细胞中。
因此，含有较多肥大细胞的皮肤、支气管粘膜和肠粘膜中组胺浓度较高，脑脊液中也有较高浓度。
肥大细胞颗粒中的组胺常与蛋白质结合，物理或化学等刺激能使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放。
组胺与靶细胞上特异受体结合，产生生物效应；如小动脉、小静脉和毛细血管舒张，引起血压下降甚至休克；增加心率和心肌收缩力，抑制房室传导；兴奋平滑肌，引起支气管痉挛，胃肠绞痛；刺激胃壁细胞，引起胃酸分泌。
组胺受体有H1、H2、H3亚型。
各亚型受体的临床应用已逐渐减少，但其受体阻断药在临床上却有重大价值。
Ｈ１受体，主要分布于平滑肌、内皮细胞和脑；Ｈ２受体，主要分布于胃黏膜、心肌、肥大细胞及脑；Ｈ３受体，分布于突触前和脑。
组胺作用有：【药理作用】1．心血管激动H1受体和H2受体引起小动脉和小静脉扩张，外周阻力降低，回心血量减少，血压下降；激动H1受体还引起毛细血管的通透性增加，水分渗出，引起局部水肿，血液浓缩，甚至休克。
心肌收缩力加强，心率加快是由于降压引起的神经反射及组胺对心脏直接作用所致，后者主要是通过Ｈ１受体介导。
2．平滑肌激动H1受体，使支气管平滑肌收缩，气道阻力增加，引起呼吸困难，哮喘患者尤其敏感。
此外，还兴奋胃肠平滑肌及子宫平滑肌，导致痉挛性腹痛等。
对子宫平滑肌有作用有种属差别。
3．腺体激动胃壁细胞H2受体，增加胃酸分泌，还使胃蛋白酶分泌增加，对唾液腺和支气管腺的分泌作用较弱。
４．神经系统组胺刺激神经末梢引起痛和痒的感觉，激动中枢组胺受体引起中枢兴奋。
小剂量组胺皮下注射扩张毛细血管出现红斑，随后因毛细血管通透性增加而在红斑位置形成丘疹，最后因轴索反应使小动脉舒张而出现红晕，即所谓三联反应。
对于局部神经受损者，如麻风病患者皮内注射组胺不产生三联反应。
H1受体阻断药人工合成的H1受体阻断药多具有乙基胺的共同结构，乙基胺与组胺的侧链相似，对H1受体有较大亲和力，但无内在活性，故能竞争性阻断之。
H2受体阻断药
怎么给胃这个恪尽职守的机器发送命令让它减少 分泌呢？
用于阻断H2受体，抑制 胃酸分泌的药物就称为组胺 H2受体阻滞剂，也称为H2阻 断剂或H2拮抗剂。
H2受体拮抗剂选择性地竞
争结合壁细胞膜上的H2受体，
这样组胺H就无法再与H2受体
正常结合，从而起到抑制胃
酸分泌的作用，同时对进食、
胃泌素、迷走神经兴奋以及 低血糖等诱导的胃酸分泌也 有抑制作用。
新发现！关于H2受体拮抗剂新用法
组胺的基础分泌以夜间为主，且夜间胃液酸度在
消化性溃疡，特别是十二指肠溃疡发病机制中起重
要作用。白天的胃酸分泌与乙酰胆碱、胃泌素相关，
且排出量不但与溃疡的形成无关，而且还有显著的 生理作用。因此，H2受体拮抗剂在白天的抑酸作用 弱，而夜间可以有效地抑制胃酸分泌，可以使溃疡 快速愈合，症状缓解。
H2受体拮抗剂的联合用药抑制胃酸分 泌应该注意的问题。
H2受体拮抗剂包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁
等不可与乳酶生、碱性药物（抗酸药）、硫糖铝、胃复
安、多潘立酮、氨基糖甙类抗生素、氨茶碱联用。
H2受体拮抗剂可能导致哪些不良反应？
H2受体拮抗剂是比较安全的药物，严重不良反 应的发生率很低。年龄大、伴肾功能和其他疾病时， 易产生不良反应，常见腹泻、头痛、嗜睡、疲劳、 肌痛、便秘等。
下节课，我们去探究一下不同的H2受体ห้องสมุดไป่ตู้
阻断剂各自具体的特点，以及他们之间的不
同之处，以方便大家更安全地用药，谢谢！
抑制胃酸分泌的量身武器—
H2受体阻断剂
人的胃像什么？
有些人说像包裹皮囊、像搅拌器、像盛化学品的 瓶子等等太多太多，而我想说胃像一个严格执行命令 的机器人。为什么这么说？因为胃严格按照身体给他 放出的信号行事，即使自己已经千疮百孔。
5.3 H2受体阻断药
第五章 作用于消化系统的药物5.3 H受体阻断药2西咪替丁（cimetidine ，甲氰咪胍）雷尼替丁（ranitidine ）法莫替丁（famotidine ）尼扎替丁（nizatidine ）罗沙替丁（roxatidine ）乙溴替丁（evrotidine ）2.抑制胃酸分泌药（二）H 2 受体阻断药 第一代：西咪替丁第二代：雷尼替丁第三代：法莫替丁作用持久抑酸活力增强对肝药酶抑制减少抗雄激素减少1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始H2受体拮抗剂的研究工作。
得到抑制胃酸分泌的药物–对抗消化性溃疡。
西咪替丁 第一个H 2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物S HNN N H N HN N【作用机制】胃壁细胞H 2受体激活后→细胞内cAMP↑→激活H +-K +-ATP 酶→促进胃酸分泌。
机制特点：①抑制以基础胃酸为主的夜间胃酸分泌（适用于睡前服用）；②抑制胃泌素及M 受体兴奋药引起的胃酸分泌；③降低胃蛋白酶分泌。
H 2 受体阻断药（—）1.抑制胃酸分泌；2.保护胃黏膜、抗幽门螺旋杆菌；3.对抗组胺的心血管作用，调节免疫功能。
抑酸强度：法莫替丁>雷尼替丁、尼扎替丁、乙溴替丁 >罗沙替丁>西咪替丁西咪替丁减少组胺诱导的抑制因子生成【药理作用】【临床应用】1.胃、十二指肠溃疡。
(首选，睡前服用。
)2.其他胃酸分泌过多的疾病。
如：胃肠吻合术溃疡、反流性食道炎、急性胃炎引起的出血也可用。
特点：作用强、疗程短、治愈率高。
【不良反应】1. 一般表现：便秘、腹泻、腹胀及头痛、皮疹、脱发等。
2. CNS：焦虑、定向力障碍、幻觉。
3. 长期用西咪替丁有抗雄激素样作用，有肝药酶抑制作用。
【药物相互作用】西咪替丁可抑制细胞色素P450药物氧化途径，使肝药酶活性降低，使药物代谢减慢，药理作用和毒性增强； 可抑制华法林、苯妥英钠、普萘洛尔、拉贝洛尔、奎尼丁、咖啡因、利多卡因、钙通道阻滞药、苯二氮䓬类、磺酰脲类、三环类抗抑郁药和乙醇等的代谢。
h2受体阻断药
h2受体阻断药H2蛋白激酶阻断药能可选择性阻隔壁细胞上的H2蛋白激酶，抑止基本胃液代谢和晚间胃液代谢，对胃泌素及M受体激动药造成的胃液代谢也是有抑制效果。
常见药品有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁。
本类药大多数内服消化吸收优良，一部分药品有首关消除，绝大多数以原型经肾排出来。
[药用价值]本类药能可选择性阻隔胃粘膜体细胞的H2蛋白激酶，抑制胃酸代谢，对五肽胃泌素、胆碱受体激动药及交感神经激动引发胃液代谢也是有显著的抑制效果。
此外，H2蛋白激酶阻断药还具备免疫功能缓冲作用。
研究发现，亚硝胺对免疫细胞和细胞免疫均有抑制效果，其体制与亚硝胺功效于免疫力特异性体细胞(非常是T体细胞)的H2蛋白激酶，使之造成一种亚硝胺诱生的抑止因素（HSF）相关。
西咪替丁等因为阻隔T体细胞的H2蛋白激酶，降低HSF的造成，进而大逆转亚硝胺的免疫抑制功效。
[应用领域]关键用以胃和十二指肠溃疡、消化道流血、胃液代谢过多症、食管炎等；也可用以反流性食管炎，应激性溃疡等造成的胃液代谢增加。
[副作用]偶致便秘、皮疹、恶心想吐、腹泻发烧、腹胀、皮疹、头痛、头昏等病症。
静脉滴速太快，可使心跳缓减，心收拢力变弱。
西咪替丁副作用较多，长期性很多运用可造成内分泌混乱，男士能致阳痿、胸部发育等，女士能致溢奶。
肾脏功能欠佳的老人可出現精神失常、出现幻觉等神经中枢病症。
[常见问题]西咪替丁是肝药酶缓聚剂，能抑制肝药酶，抑止华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥钠、地西泮、普萘洛尔的新陈代谢，共用时尽可能调节以上药品的使用量。
小孩和肝、肾功能不全者谨慎使用西咪替丁和雷尼替丁，孕妇禁止使用。
（表明：所述內容仅做为详细介绍，药品应用务必经正规的医院在医师具体指导下开展）。
H2受体阻断药西咪替丁
• 【不良反应】 • 1.中枢神经系统反应 头晕、嗜睡、乏力 • 驾驶员和高空作业者工作时禁用 • 2.消化道反应 食欲减退、恶心、呕吐 • 3.其他反应：口干、视力模糊、尿潴留和排尿
困难 •பைடு நூலகம்偶粒C↓,溶血性贫血 • 特非那定和阿司咪唑偶致尖端扭转性窒性心动
过速。
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(二) H2受体阻断药 • 西咪替丁（cimetidine,甲氰咪胍） • 雷尼替丁（ranitidine） • 法莫替丁（famotidine） • 尼扎替丁（nizatidine） • 罗沙替丁(roxatidine) • 乙溴替丁（evrotidine）
第四十二章 影响自体活 性物质的药物
中国药科大学药理教研室
1
一.组胺(histamine) 广泛存在于生物体内：心肌、肥大细胞、皮 肤、胃肠道、肺脏含量高、CNS 病理介质
刺激
肥大细胞
释放 组胺
+R 一系列生物效应
2
受体类 型
所在组织
支气管、胃肠、子宫 H1 皮肤血管
心房，房室结
效应
平滑肌收缩 扩张 收缩增强 传导减慢
• 3.第一代许多有温和的抗胆碱作用，二代无 • 4.止吐,抗晕动 ,氯苯丁嗪、美克洛嗪、地芬
尼多 • 5.异丙嗪的局麻作用较普鲁卡因强
• 咪唑斯丁—鼻塞
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【临床应用】 1.皮肤粘膜变态反应性疾病：
良效:荨麻疹，过敏性鼻炎、昆虫叮咬所致 皮肤瘙痒和水肿
有效：血清病、药疹、接触性皮炎 差：支气管哮喘(氮卓斯汀有效) 无效：过敏性休克 2.防晕止吐：晕动病及呕吐 (晕海宁,美克洛嗪、异丙嗪） 3.镇静催眠 苯海拉明、异丙嗪，前者还可用于焦虑症
阻断药
苯海拉明、 异丙嗪及氯 苯那敏等
谈H2受体拮抗剂对心脏副作用的实验研究
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｒｅ ｅ ｔｙ ｔ ｅ ｌ ｅ ａ ｕ ｅ ｐ ｏ ｅ ｈ ２ａ ｃ ｐ ｏ ｎ ａ ｏ ｉｔ ｃ ｍｐ ｕ ｄ Ｈ ａｌｈ ｓ ｃ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｆｅ ｔ ｉ ｈ ｎ ｍａ ｘ ｅ ｉ ｎ ａ ｉ ｎ ｓ ｒ ｃ ： ｃ ｎ ｌ ｈ ｉ ｒ ｔ ｒ ｒ ｖ ｄ ｔ ｅ Ｈ ｃ ｅ ｔ ｒａ ｔ ｇ ｎ ｓ ｏ ｏ ｎ ｓ（ ２ ｔ Ａ） ｌ ａ ｅ ｔ ｉ ｉ ｅｅ ｆ ｃ ｎ ｔ ｅ ａ ｉ ｌｅ ｐ ｒｍｅ ｔ ｔｏ
１ 组 织胺 的心 脏 作 用
止或 窦房 传 导 阻滞 ， 窦 性 心 动 过 缓 ， 房 室传 导 阻 滞 。 ４例过 速 型 ７例 ４例 心 律 失 常包 括 房 颤 、 性 早 搏 、 性 心 动过 速 ， 中 ｌ 先后 出现 房 颤 、 室 室 其 例 室
８ Ｏ多年 前 Ｄ ｌ等 首 先 报 道 了 组 织 胺 对 哺 乳 动 物 心 脏 的 作 用 ， 后 早 、 ａｅ 之 室速 ， 后 为 室颤 。病 人 年 龄 １ ８ 最 ３ ５岁 ， 均 ４ 平 ８岁 ， 多无 心脏 病史 ， 人 们对 它 的心 脏 作 用作 了大 量研 究 。组 织 胺 能 增 加 心 肌 收 缩 力 （ 正性 肌 但 １ 冠 心病 人 静 推 西 咪 替 丁 ３ ０ 克 后 死 于严 重 心 动过 缓 。有 ２例为 例 ０毫 力 作用 ） 增 加 窦 性 心率 （ 性 频 率作 用 ） 减 慢 房 室 传 导 （ 性 传 导作 用 ） 急 性 白血 病 化疗 患 者 ， 有 ２ 原 有 Ｉ 室 传 导 阻滞 及 左 束支 传 导 阻滞 。 ， 正 ， 负 还 例 房 并 引起 室 性 心 律 失 常 。这 种 作 用 不 依 赖 肾 上 腺 素 能 系 统 ， 是 通 过 Ｈ 用 药 量一 次 ２ ｏ ２ ０毫 克 ， ５例 静 脉 用 药 ， 而 ｏ ～１ ０ １ ３例 口服 。 发 生 于用 药 后 和 Ｈｚ 种 受 体 的 介 导 产 生 心 脏 作 用 。通 过 Ｈ 两 受 体 产 生 负 性 肌 力 作 半 小 时至 数 周 。５例 用 雷 尼替 丁者 ４例 为 过 缓 型 心 律 失 常 ， 中 １例 发 其 用 ， 过 Ｈ２ 体 产 生正 性 肌 力作 用 ， 者 在 生理 状 态 下 占主 导地 位 。人 生 心跳 突 停 ， 心 肺 复 苏 而 愈 。另 １例 为 心 动 过 速 。４例 静推 用 药 ５ 一 通 受 后 经 ０ 的 心肌 和 冠 状 动 脉存 在 这 两 种 受 体 。 生 理 状 态 下 组 织 胺 的 内 分 泌 作 用 １０毫 克 ， 例 口服 每 次 １０ ， ０ ｉ ５ ｍｇ １日 ２次 。平 均 年 龄 ６ ６岁 ， １例 有 冠 除 尚未 明 了 ， 在 过 敏 反 应 中 的 触 发 机 制 已 被 熟 知 。组 织 胺 使 血 管 扩 张 ， 心 病外 均 无 心 脏病 史 。多 数 在 停 药 后 恢 复 正 常 心 律 ， 分 需 对 症 处 理 。 但 部 心 脏后 负 荷 减 轻 ， 反射 性 引 起 心 动过 速 ， 者 是 继 发 于 血 管 扩 张 所 致 而 作 者 总结 了国 内应 用 Ｈ２Ａ 引 起 心 血管 副作 用 的有 关 报道 ， ３ 病 人 后 共 ４例 非 对 心脏 的 直 接 作 用 。组 织 胺 也 改 变 冠 状 动 脉 张 力 ， 而 改 变 心 脏 ２ 从 ８例应 用 了 西 咪替 丁 ， 用雷 尼 替 丁 。年 龄 ２ ～ ８ ６例 Ｏ １岁 ， 有 ５例 系 儿 但 功能。 童 。见 于 静 脉 和 口服 给 药 ， 副作 用 发 生 于 单 次 用 药后 或 几天 内甚 至 长 期 ２ 体 外 和 动 物 试验 中 Ｈ２ 的 心脏 的作 用 Ａ 用 药者 。病人 因治 疗 消 化 性 溃 疡 、 化 道 出 血 或 作 为 严 重 心 脑 血 管 病 、 消 组 织 胺 为 心血 管 系 统 重要 的 内分 泌 物 质 ， 理 状 态 下 通 过 Ｈ２受 体 肺 心病 、 物 中毒 等 的 消 化 道 出血 预 防 用 药 。副 作用 有 过缓 型或 过 速 型 生 药 产 生正 性 频 率 和 正性 肌 力 作 用 。 １７ ９ ２年 Ｂａｋ等 发 现 了非 常接 近 组 织 心律 失 常 、 ｌｃ 血压 降 低 甚 至 心 跳 骤 停 等 。 ＨｚＡ 引 起 心 脏 副 作 用 的 机 理 一 胺 结构 的第 一 种竞 争 性 Ｈ２Ａ ｂ ｒ ｍｉ， 进 行 了 血 流 动 力 学 研 究 ， ｕｉ ｍａ ｄ 并 发 般认 为 Ｈｚ 拮 抗 组 织 胺 对 Ｈ２ 体 的作 用 ， 括 拮 抗 对 心 脏 的 正 性 肌 Ａ 受 包 现它 在 抑 制 几 内 亚猪 胃酸分 泌 时 增 加 心 率 和 心 肌 收 缩 力 ， 抗 猫 输 注 组 力 、 性 频 率和 对 外 周 血 管舒 缩 的 调 解 作 用 ， 而 致 过缓 型心 律 失 常 、 拮 正 从 血 织胺 后 的 血 压 下 降 ， 能 因 其 拮 抗 这 两 种 组 织 的 Ｈ２ 体 的作 用 不 同 。 压 降压 ， 可 受 重者 窦 性 停 搏 ， 心跳 停 止 ［ 。 ３ ］ 后来 对 临 床 应 用 的各 种 Ｈ２Ａ 的作 用 机 理 的研 究 发 现 ， Ｈ２Ａ有 竞 争 性 拮 应 用 Ｈｚ 出现 心 脏 副 作用 时 应 立 即 停 药 ， 密 观察 ， 要 时 给 予 有 Ａ 严 必 抗剂 和 直 接 拮抗 剂 两 类 。 西 咪 替 丁 和 雷 尼 替 丁 为 竞 争 性 Ｈｚ 能 拮 抗 效 的抗 心律 失 常 药 和 对 症 处 理 。心 跳停 止 者 应 立 即 行 心 脏 复 苏 术 。阿 Ａ， 组 织 胺 的 正 性频 率 和 正性 肌 力 作 用 ， 莫 替 丁 、ｘ ｔｄｎ 、ｔ ｉｅ Ｉ 托 品和 肾上 腺 素 对 复 苏 有 益 。 临 床 应 用 Ｈｚ 应 加 强 心脏 监 测 ， 止 出 法 ｏ ｍｅａ ｉｅｏｉ ｎ 、Ｔ一 ｄ Ａ 防 ０ ６为 直 接作 用 的 Ｈ２ 对 Ｈ２受 体 拮 抗 作 用 更 强 ［ 强 效 Ｈ２Ａ ｔ ｔ 现心 脏 副作 用 。 ６ Ａ， ， ｉ ｉ ｏ— ｄｎ 本 身 也 有 负 性 肌力 作 用 。这 些 药 物 还 各有 特点 。刺 激 Ｈ２受 体 时 同 ｉｅ 参考 文 献 药 物 不 能 改变 全 部 心 脏 参 数 如 ｔ ｔ ｉｅ直 接 拮 抗 组 织 胺 的正 性 肌 ｉ ｉｎ ｏｄ ［］ 徐 雄 鹰． 咪替 丁静 滴 引起 心 动过 缓 和 低血 压 ３例 ． １ 西 中华 消化 杂 志 力 作 用 ， 争 性 拮 抗其 正 性 频 率 作 用 。 雷 尼 替 丁 在 胃肠 抑 制 胆 碱 酯 酶 又竞 １ ９ １ （ ）： ４ ９ ６； ６ ４ ２ ８ 而具 胆碱 样 作 用 ， 离体 心 脏 则 无 ； 的 Ｈ２Ａ ｎｚｔ ｉｅ则 具 有 减 慢 几 对 新 �
H2受体阻断药
谢产物或原形从尿中排出，t1／2为2小时。
第五页，共二十四页。
药
理 学 pharmacology
[药理作用] 西咪替丁通过竞争性阻断壁细胞膜上
的H2受体而抑制胃酸分泌。能显著减少根 底状态下和受食物、组胺、五肽促胃液素 等刺激后的胃酸分泌量。临床上单次口服 300mg使根底胃酸分泌减少90％以上。单次 口服400mg几乎可阻断胃酸的分泌。本品还 具有轻度抑制胃蛋白酶分泌、保护胃黏膜 细胞和增加胃黏膜血流量的作用。
其化学结构与促胃液素、胆囊收缩素两种肽的终末结构相 似，是促胃液素受体阻断药。对根底胃酸、多种刺激因素引 起的胃酸分泌均有较强的抑制作用，有保护黏膜、促进溃疡 愈合及解痉作用，但其治疗价值待定。
第十六页，共二十四页。
药
理 学 pharmacology
二、抗酸药 是一类能中和胃酸、降低胃内容物酸度的弱碱性物质。 氢氧化镁〔magnesium hydroxide〕
四、抗幽门螺杆菌药：羟氨苄西林、罗红霉素、甲硝唑等。
第三页，共二十四页。
药
理 学 pharmacology
一、胃酸分泌抑制药
(一)H2受体阻断药
H2受体阻断药是一类强大的抑制胃酸分泌的药物，能可逆性
地与组胺竞争H2受 体，抑制各种原因引起的胃酸分泌增多。 临床上主要用于治疗消化性溃疡、上消化道出血和嗜铬细 胞瘤等。
第四页，共二十四页。
药
理 学 pharmacology
西咪替丁(cimetidine，甲氰咪胍) [体内过程]
口服生物利用度60％～80％。血浆蛋白结合率20％。食物可影 响其吸收速度，但不影响其吸收程度。进餐时或餐后服药可延长 药物对胃酸的抑制作用时间。服药后0.75～1.5小时达血药峰浓度。 广泛分布于全身各组织，可透过血-脑脊液屏障，脑脊液浓度为
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第十三章组织胺H2受体拮抗剂的分析消化道溃疡疾病是一种常见病、多发病，直接原因是胃酸、胃蛋白酶分泌过多，超过了胃自身分泌的粘液对胃的保护能力，含有胃酸、胃蛋白酶的胃液使胃壁消溶损伤而引起溃疡。
在1964年H2受体拮抗剂出现以前，对消化道溃疡很少有满意的治疗方法，所用的药物大多是中和胃酸的无机物和保护胃粘膜的凝胶剂。
H2受体拮抗剂能特异性地阻断胃壁细胞的H2受体，拮抗组胺或组胺受体激动剂所致的胃酸分泌，缓解或在一定程度上治愈消化道溃疡疾病。
H2受体拮抗剂的化学结构特点是以甲硫乙胺的侧链取代H1受体拮抗剂的乙基胺链，常用的药物可分为咪唑类、呋喃类、噻唑类和哌啶甲苯类。
咪唑类如西咪替丁（Cimetidine）、依烃替丁（Etintidine）、奥美替丁（Oxmetidine）,呋喃类如雷尼替丁（Ranitidine），噻唑类如法莫替丁（Famotidine）、尼扎替丁（Nizatidine），哌啶甲苯类如罗沙替丁（Roxatidine）等。
本章以西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁为例，介绍H2受体拮抗剂的结构与性质、体内过程和测定方法。
第一节代表药物一、西咪替丁西咪替丁分子式C10H16N6S，分子量252.34，为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，味苦。
在甲醇中易溶，乙醇中溶解，异丙醇中略溶，水中微溶，稀盐酸中易溶。
其盐酸溶液（0.9 →1000）在218nm处的吸收系数（E1%1cm）为751-797。
熔点：139℃~144℃。
西咪替丁的化学稳定性良好。
在室温干燥密闭状态下，5年内未见分解；加热至100℃持续48小时仍是稳定状态。
紫外线对西咪替丁无催化分解作用。
用3%的过氧化氢处理西咪替丁，可生成西咪替丁的硫氧化物。
CH3NHNCH2SCH2CH2NH CNHCH3二、雷尼替丁雷尼替丁分子式C 13H 22N 4O 3S ，分子量314.4，游离碱很难结晶，常用其盐酸盐，为类白色至淡黄色结晶性粉末；有异臭，味微苦带涩；极易潮解，吸潮后颜色变深。
在水和甲醇中易溶，乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶。
本品水溶液的紫外吸收λmax 在228nm 与314nm 。
熔点：137℃~143℃。
雷尼替丁的稳定性受温度影响较大。
把雷尼替丁的盐酸盐在温度40℃、50%~60%的相对湿度的条件下放置5天，仅有5%降解；若在温度60℃、100%的相对湿度的条件下放置5天，则有11.5%的降解。
在室温、干燥条件下，保存3年，含量不下降。
O CH 2SCH 2CH 2NH CNHCH 3CH NO 2C H 3NCH 2CH 3三、法莫替丁法莫替丁分子式C 8H 15N 7O 2S 3，分子量337.45,为白色或类白色结晶粉末，无臭、味略苦，遇光后颜色变深。
易溶于二甲基甲酰胺和冰醋酸，微溶于甲醇，极微溶于丙酮，不溶于水、氯仿和乙醚。
本品磷酸盐缓冲液（pH4.5）的紫外吸收λmax 在266nm 。
熔点：160℃~165℃。
法莫替丁的稳定性较好。
以2mg/mL 的浓度溶于5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理盐水中，4℃下放置14天，保持稳定不变。
在室温条件下，存在于氨基酸、葡萄糖、脂肪、电解质、维生素和微量元素的营养液系统中，72h 稳定不变。
C S NN N H 2N H 2CH 2SCH 2CH 2C SO 2NH 2NH 2第二节体内过程H受体拮抗剂大多口服吸收良好，部分药物有首过效应，在体内代谢生成2S-氧化物、N-氧化物等，大部分以原形经肾脏排出。
一、西咪替丁受体拮抗剂，它能明显抑制食物、组胺或西咪替丁是第一个用于临床的H2五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌，使胃中酸度降低，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对应激性胃溃疡和上消化道出血也有一定疗效。
口服300mg后，迅速由小肠吸收，半小时即达有效血药浓度（0.5μg/mL），达峰时间45~90min，平均Cmax为1.44μg/mL，有效血药浓度可保持4h。
西咪替丁口服生物利用度约为70%，年轻人对本品的吸收情况往往较老年人为好；肌注与静脉为2~2.5h（慢性肾注射生物利用度基本相同。
血浆蛋白结合率为15%~20%，t1/2明显延长，约为4.9h），Vd为2.1±1L/kg，肾清除率为12±功能不全病人t1/23ml/kg/min。
药物进入体内后，一部分代谢为无活性的亚砜，另一部分以原形从尿中排出，12h可排出口服量的80%~90%。
西咪替丁副作用较多，可致便秘、腹泻、腹胀、头痛、头晕、心动过缓、面部潮红等，长期应用可致男性阳痿、乳房肿大，可能是其与雄性激素受体结合，妨碍二氢睾丸素对雄性激素受体的激动作用以及增加血液中雌二醇的浓度有关。
西咪替丁可抑制肝药酶，通过其咪唑环与细胞色素P450结合而降低药酶活性，所以与西咪替丁同时使用的其它药物将会出现代谢缓慢、毒性上升的现象。
二、雷尼替丁受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素雷尼替丁为一种选择性的H2及食物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃蛋白酶的活性，但对胃泌素及性激素的分泌无影响。
雷尼替丁口服吸收迅速，1~2h可达血药浓度高峰，不受食物约为和抗酸药物的影响，生物利用度约为50%。
药物进入体内后分布广泛，t1/22~2.7h，较西咪替丁稍长。
雷尼替丁口服后30%经肝脏代谢为S-氧化物、N-氧化物和N-去甲基物，至少有50%以原形由肾脏经尿排泄。
雷尼替丁作用比西咪替丁强5~8倍，对胃及十二指肠溃疡的疗效高，具有速效和长效的特点；副作用小而且安全；无抗雄激素作用，对内分泌的影响小，也没有西咪替丁那样的中枢副作用。
三、法莫替丁受体拮抗剂，其作用法莫替丁是继西咪替丁和雷尼替丁后出现的又一种H2强度比西咪替丁大30~100倍，比雷尼替丁大6~10倍。
健康人及消化性溃疡患者口服本品20mg对基础分泌和因给予各种刺激而引起的胃酸及胃蛋白酶分泌增加有抑制作用。
静脉注射20mg能抑制基础分泌和因五肽胃泌素等刺激所致的分泌；口服20mg对夜间7h内胃酸和胃蛋白酶分泌量的抑制率分别为91.8%和71.8%。
本品作用时间较西咪替丁和雷尼替丁长约30%，口服20mg对胃酸分泌量的抑制作用能持续12h以上。
本品对失血及给予组胺所致的大鼠胃出血具有抑制作用，上消化道出血的双盲比较试验也证明本品有止血效果。
法莫替丁口服后血药浓度在给药2~4h后达高峰，生物利用度为40%~50%，约为3~4h，体内无蓄积倾向。
本品在体内分布广泛，消化道、胃、肝、颌下t1/2腺及胰腺有高浓度分布；但不透过胎盘屏障。
其代谢产物仅见S-氧化物，主要自肾脏排泄，24h原形尿排泄率为35%~41%，胆汁排泄量少，也可自乳汁排出。
法莫替丁副作用小，不改变胃排空速率，不干扰胰腺功能，对心血管系统和肾脏系统也无不良影响，不抑制肝药酶。
本品不同于西咪替丁，但与雷尼替丁有相似之处，即长程大剂量治疗时无并发雄激素拮抗的副作用和男性乳房发育、阳痿、性欲缺乏及女性乳房肿痛，溢乳等副作用。
第三节体内测定方法受体拮抗剂是碱性药物，极性较强。
该类药物人体内的血药浓度较低，变H2化范围小，测定所选用的生物样品一般为血浆，也可用尿样。
通常在碱性条件下用有机溶剂萃取，提取溶剂有醋酸乙酯、氯仿、二氯甲烷和异丙醇-醋酸乙酯等。
体内测定方法一般采用高效液相色谱法。
一、血样的处理取待测血样，肝素抗凝，经离心后分离出血浆，在碱性条件下用适合的有机溶剂萃取，萃取出的有机相经挥干，用流动相溶解后即可进样分析。
二、体内测定方法1.西咪替丁 西咪替丁为咪唑类H 2受体拮抗剂，通常在碱性条件下用有机溶剂提取。
提取溶剂有醋酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、异丙醇-醋酸乙酯等。
加热浓缩时，西咪替丁易转化为亚砜，因此多在氮气流下干燥。
用C 18固相萃取小柱处理样品，药物几乎不损失。
西咪替丁体内测定方法多数采用反相色谱法，用C 18、C 8柱作固定相，乙腈-磷酸盐缓冲液或乙腈-醋酸盐缓冲液作流动相，流动相pH 值一般在7左右。
常用的检测方法为紫外检测。
例1. RP-HPLC 测定血浆中的西咪替丁[1]样品制备 取待测血浆1ml ，置于具塞离心试管中，加入内标液（25μg/mL ，甲硝唑的水溶液）0.1ml 、2mol/L NaOH 溶液0.1ml 、醋酸乙酯4ml ，涡旋混合15min ，离心10min （3000r/min ），取上层有机相置于另一试管中。
水相再用醋酸乙酯提取一次，合并两次提取液，空气流吹干，残渣溶于0.1ml 甲醇中，离心通过0.5μm 滤膜，取15μl 滤液进样。
色谱条件 色谱柱为YWG-C 18柱，25cm ×4.6mm ，10μm ；流动相为甲醇-水-二乙胺-磷酸（36:64:0.1:0.06）调节pH 值7.0，流速1ml/min ；检测器为紫外检测器，225nm 。
结果 色谱图见图13-1。
保留时间：内标物，4.2min ，西咪替丁，7.1min ；图13-1 血浆中西咪替丁的高效液相色谱图空白血浆（a ） 样品血浆（b ）; 1. 内标，2. 西咪替丁方法平均回收率： 97.1%~102.7%（RSD为 2.3%~3.5%，n=3）；日内RSD2.0%~3.7%（n=5），日间RSD3.1%~4.01%（n=5）；线性范围：125~8000ng/mL；检测限（S/N=3）：50ng/mL。
例2．RP-HPLC测定血浆中的西咪替丁[2]样品制备取血浆100μl，加入内标液（50μg/mL，雷尼替丁的甲醇液）10μl，6mol/L NaOH溶液15μl，混合。
加入异丙醇-醋酸乙酯（4:96）500μl，涡旋混合1min，离心，取有机层置另一试管中，80℃氮气流吹干，残渣用50μl 甲醇溶解后，取40μl进样。
柱（10cm×8mm，10μm）。
流动相：色谱条件色谱柱为μBondapak C185.0mmol/L磷酸盐缓冲液（pH5.1）-乙腈（92:8），流速3.0ml/min。
检测器：紫外检测器，225nm。
结果保留时间：西咪替丁6min，内标物8min。
回收率：西咪替丁和内标物85%~95%。
日内RSD≤6%，日间RSD5%。
线性范围0.2~3.0μg/mL。
受体拮抗剂，其生物样品的提取方法是2.雷尼替丁雷尼替丁为呋喃类H2在碱性条件下用有机溶剂萃取，为进一步纯化，也可用酸性水溶液反萃取。
常用的提取溶剂有醋酸乙酯、二氯甲烷、异丙醇-醋酸乙酯等。
使用氰基固相萃取小、苯基和氰基固定相都柱进行提取，提取效率高，可实现操作自动化。
反相C18可用于雷尼替丁的测定。
也可调节流动相pH值在酸性范围内，使雷尼替丁及其代谢产物和质子结合，生成阳离子，用离子交换色谱法将其分离。
常用的检测方法为紫外检测。
例1．RP-HPLC测定血浆中的雷尼替丁[3]样品制备取待测血浆1.0ml，加入内标液（10mg/L，普鲁卡因酰胺的甲醇溶液）25μl，6mol/L NaOH溶液15μl，异丙醇-醋酸乙酯（4:96）2.0ml，振摇20min，离心10min，3000r/min，取有机层至另一离心管中，于40℃氮气流吹干，残渣用100μl甲醇溶解后，取75μl进样。