阿片类药物成瘾的受体机制研究进展
调节阿片受体mor胞内信号转导的分子机制研究进展
元对神经递质信号的转导。MOR 通过腺苷酸环化 酶抑制 G 蛋白家族 (G i/o) 发出信号，其通过激活 G 蛋白偶联内流钾通道，并抑制电压门控钙通道来 介导下游信号的转导。
一、调节 MOR 信号转导的蛋白质 与 其 他 GPCR 一 样，MOR 的 信 号 转 导 主 要 受 G 蛋 白 信 号 转 导 调 节 蛋 白 (Regulators of G protein signaling, RGS)、G 蛋 白 偶 联 受 体 激 酶 (G protein-coupled receptor kinase, GRK)、β- 抑 制 蛋 白 (βarrestin) 等影响。 1. G 蛋白信号转导调节蛋白 RGS 是 MOR 信号转导中最重要的调节蛋白。 RGS 中由 120 个氨基酸组成的结构域可以作用于与 GTP 结合的 Gα 亚基，加快其 GTP 的水解速率。哺 乳动物 RGS 家族由大约四十种蛋白质组成，分为九
阿片类药物成瘾性的产生密切相关。虽然 DOR 和 KOR 也与阿片类药物的镇痛作用相关，但阿片类药 物的镇痛作用主要通过 MOR 介导 [1]。
MOR 的镇痛作用主要通过 G 蛋白跨膜运输，G 蛋白通常是指细胞膜上的 G 蛋白异源三聚体，这种 蛋白质由 α、β、γ 三种亚基构成，后两种被称为 β-γ 复合物。目前，已经在哺乳动物中发现了 16 个不 同的 α 亚基家族成员，5 个不同的 β 亚基家族成员 和 11 个不同的 γ 亚基家族成员 [2]。
中药戒毒(阿片类)研究进展
中药戒毒(阿片类)研究进展2009-11-6 段佳葳李德华李永光张文娟李德宇段佳玉中医药信息毒品滥用成瘾与流行已成为当今世界的重要社会问题。
阿片类毒品毒瘾发作是最突出的病症。
采用美沙酮替代疗法和纳洛酮诱导戒毒仍有成瘾性。
近年中医药戒毒如东莨菪碱、延胡索、人参等的研究在药理与实验方面取得了进展，且其低毒安全、疗效好、无成瘾性。
中西药结合戒毒将对全球作出新的贡献。
1 概述全球吸毒情况毒品在大多数发达国家和发展中国家流行成灾，又成为传播艾滋病的主要途径。
90年代全球吸毒人数已达亿人，每年死于吸毒人数约10多万。
80年代以海洛因为主的阿片类毒品重在我国“偷渡登陆”，使我国再次面临“毒害”威胁。
1995年我国登记在册的海洛因成瘾者已达52万例。
为此研究阿片类药物戒毒有其紧迫性和重要性。
药理、毒理学吗啡是阿片中的主要生物碱，含量约10％，镇痛作用强。
直接毒性有呼吸抑制、恶心呕吐及便秘等。
突出表现为耐受、相对特异的反映身体依赖的戒断症候群和十分严重的精神依赖症状。
按常规剂量和间隔使用，往往在2—3周之后才会产生明显的临床耐受现象；阿片类药物间存在交叉耐受性。
重复给予μ受体激动剂在导致耐受性的同时，一定会产生身体依赖。
此时停药就会产生一系列戒断症状，包括兴奋失眠、流泪渡涕、出汗、震颤、呕吐腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。
给药后上述症状立即消失。
阿片类药物进入人体后影响脑啡肽，对中枢神经系统兼有兴奋与抑制两种作用；对脑干呼吸中枢的麻痹可致呼吸衰竭、血压下降、休克；对延髓动眼神经核的刺激可引起瞳孔缩小，针尖样瞳孔是阿片类药物中毒的特殊表现。
吗啡中毒量成人为0.06g，致死量为0.25g；干阿片致死量为吗啡的10倍，其口服致死量为2—5g；可待因毒性为吗啡的1／4，中毒剂量为0.2g，致死量为0.8g。
鞘内注射NMDA (N—甲基门冬氨酸)受体桔抗剂和NO(一氧化氮)合成酶抑制剂与M受体拮抗剂一样均可抑制神经递质与NO生成系统在吗啡戒断反应中的作用。
阿片受体及阿片肽研究进展_
的表达下降和受体的内吞[ 11 ]。受体的下调可能是机 体对长期应用吗啡的一种适应性调节, 但这种下调将 导致内源性阿片肽系统的功能发生紊乱。所以, 在停 用吗啡或应用拮抗剂以后, 大鼠表现出一系列的戒断 症状。而受体的下调与基因表达的下降有关。 1. 4 阿片受体与循环休克
2 阿片受体 2. 1 阿片受体的发现
1992年, K iffer和 Evens 分别应 用放射性配体 结合筛选分析方法, 从 NG108215 细胞株中克隆了 小鼠脑的 阿片受体, 其由 372 个氨基酸组成, 相对 分子量 约为 40KD, 在氨 基端有 两个糖 基化 位点。 1993年, Eukuda等从大鼠 脑中克隆的 阿片受体 也由 372个氨基酸组成, 与小鼠 受体有 97% 的同 源性。 1994 年, K napp 等 [ 15] 克隆出的人的 阿片受 体, 同样由 372 个氨基酸组成, 与小鼠和大鼠的 受 体有 93% 的同源性。人的 受体 mRNA 主要分布 于皮质、嗅球、海马、基底神经节、杏仁核和下丘脑。 但不管克隆出的 阿片受体来源于何种种属, 它们 对 阿片受体激动剂和拮抗剂都表现出很高的亲和 力 [ 16] 。克隆的 受体与天然的 受体具有相同的 特征, 对甲啡肽和亮啡肽的亲和力大于强啡肽, 与 型选择性配体的亲和力很高, 对纳洛酮的亲和力很 低, 能够 介 导 埃托 啡 和 DPDPE ( T yr - D - Phe G ly- D- Phe) 对腺苷酸环化酶的抑制作用, 并且这 种抑制可以被纳洛酮阻断 [ 17] 。 受 体的内源性配 体是脑啡肽, 有不太明显的镇痛作用, 参与了缺血预 适应的心脏保护作用。体内药理实验证明, 阿片
吗啡成瘾的受体机制
吗啡成瘾的受体机制摘要】吗啡是麻醉中常用的镇痛药，但吗啡可致欣快感而依赖成瘾，目前关于吗啡成瘾的机制已成为药物成瘾研究的一个热点问题，本文从脑内神经递质、内源性阿片肽及氨基酸变化，以及可能的阿片受体后机制等几个方面，阐述了近年来的研究进展。
【关键词】吗啡神经递质阿片肽受体吗啡是罂粟提取物中具有药理活性的主要生物碱，是一个历史悠久，疗效卓著的镇痛药，其使用已达4000年以上。
但由于吗啡可致欣快感而依赖成瘾，并且由于吗啡及其化学合成衍生物海洛因的滥用，吗啡成瘾性已成为全球关心的医学和社会问题。
目前研究认为吗啡类药物成瘾可引起脑内神经递质变化，另外由于内源性阿片肽及氨基酸变化，并可能通过体内阿片受体起作用。
尤其近年来，人们已经确证体内阿片存在受体(1973)。
内源性阿片样物质的发现(脑啡肽，1975；β-内啡肽，1976；强啡肽，1979)、阿片肽受体的克隆成功(1992)、1995年发现孤啡肽(orphanin，FQ)和1997年发现内吗啡肽(endomorphin，EM)[1]，使吗啡作用机理的研究产生了突破性进展。
1 阿片受体1.1分子生物学机制阿片受体是介导内源性阿片肽及阿片类镇痛药物作用的受体。
已用高比活度的放射性配基结合法证实了阿片受体的存在，已知有5种阿片受体：μ、δ、κ、ε、σ受体。
在脑内至少存在μ、δ、κ3种阿片受体，参与阿片类药物的依赖成瘾。
并且近来的药理学认为，每种阿片受体均有2～3种亚型，如μ受体有μ1和μ2受体，κ受体有κ1和κ2等。
1992年Kiefer和Evans分别报道采用表达筛选的方法，首次成功克隆了阿片受体cDNA，1993年Wang和Chen分别报道采用受体保守区核苷酸序列为探针，杂交筛选的方法，从大鼠脑eDNA文库中克隆出μ受体 cDNA。
同年Yasuda用同样的方法，从大鼠、豚鼠脑cDNA文库中克隆出κ受体cDNA。
一般认为μ受体也与镇痛作用有密切关系，δ和κ受体也可调节镇痛作用，对于成瘾性μ受体可能起主要作用，δ和κ受体与成瘾性有关。
阿片类药物成瘾的原理和危害
阿片类药物成瘾的原理和危害发表时间：2019-03-13T13:40:10.110Z 来源：《中国医学人文》2018年第10期作者：梁涛[导读] 指导受治者应对不良生活事件，做好帮扶教育工作，以期能更有效的减少复吸，减少依赖，构建和谐社会。
(铜陵市第三人民医院;安徽省铜陵市 244000)【摘要】药物成瘾是严重的社会问题，阿片类药物占我国药物成瘾的比例很高，但其原理尚不明确，本文从受体系统，递质系统等方面综述了阿片类成瘾的原理，并对其危害和治疗进行阐述。
【关键词】阿片；成瘾；原理；危害【中图分类号】R2 【文献标号】A 【文章编号】2095-9753（2018）10-0321-02 药物成瘾导致一系列的社会经济、公共卫生和法律问题。
自20世纪80年代以来，我国吸毒人数逐年增长，根据国家禁毒委员会公布的数据显示：至2014年底，全国累计登记在册的吸毒人员已达295.5万，其中阿片类吸毒人数已达145.8万，占总吸毒人数的49.4%，其中男性明显高于女性[1]，且有低龄化的趋势，有数据发现，使用最多的为二醋吗啡（海洛因）和冰毒。
阿片类药物主要包括吗啡，杜冷丁，哌替啶，二醋吗啡（海洛因），芬太尼，美沙酮等以及其粗制剂阿片（鸦片）等。
阿片类药物成瘾是因为机体和阿片类药物反复接触后所引起的慢性、复发性脑病，其最主要特征为冲动和强迫性觅药行为，持续性渴求和高复发率。
阿片类药物成瘾严重损害了患者的健康，加重社会，家庭的负担，导致违法犯罪活动增加，已经成为不可忽视的严重问题[2]。
1、发生原理1.1阿片受体系统作用从人脑脊液中提取出一种肽类物质，产生类似吗啡的效应称之为吗啡样因子或内源性吗啡受体激动剂，在中脑腹侧被盖区（VTA），伏隔核的多巴胺能神经元上发现了对吗啡类药物有特殊亲和力的吗啡（阿片）受体，吗啡，海洛因等阿片类药物可直接与其结合而发挥作用。
研究表明药物依赖的迅速形成与外源性吗啡类药物与吗啡受体的亲和力有关，吗啡受体被阻断后，造成耐药性显著升高[3，4]。
阿片类药物成瘾的神经生物学机制
阿片类药物成瘾的神经生物学机制阿片类药物成瘾是一种慢性疾病，其主要表现为无法控制使用药物、频繁使用药物、忽视其他活动和责任，最终导致生活和健康等方面的损害。
在阿片类药物成瘾的发展过程中，神经生物学机制起着至关重要的作用。
本文将探讨阿片类药物成瘾的神经生物学机制。
1. 阿片类药物导致的神经生理反应阿片类药物如海洛因、阿片类止痛药等可通过血液-脑屏障影响中枢神经系统，并激活大脑的奖赏回路。
激活奖赏回路会导致多巴胺的快速释放，使得药物使用者产生愉悦和欣快感，同时也会增加使用这些药物的欲望和动机。
此外，药物使用还会导致药物耐受和戒断症状。
2. 多巴胺受体与阿片类药物成瘾多巴胺受体是细胞膜上的蛋白质，其在奖赏回路中发挥着重要作用。
透过多巴胺神经元投射到奖赏回路的不同区域（如下丘脑和纹状体）时，多巴胺会与受体结合并逐渐引起不同行为反应，而这些行为与药物满足感紧密相关。
除此之外，阿片类药物还可以通过与突触前神经元的阿片受体相互作用，促进多巴胺神经元的活动，在某些情况下可以阻碍突触前神经元的去极化和钙离子进入，从而减小细胞的兴奋性，阻止药物使用带来的神经元损伤和神经病变。
3. 调控物质与阿片类药物成瘾调控物质作为神经生物学的重要调节剂，其在奖赏回路中发挥了重要作用。
这些调控物质包括内啡肽、罗丹明、肽YY、GABA 等。
其中，内啡肽是内源性阿片样物质，可以与阿片受体结合，减轻药物满足带来的刺激。
此外，罗丹明也是一种重要的调节物质，可以通过反馈抑制DA神经元，降低多巴胺的释放，可以降低奖赏回路的活动，从而减少阿片类药物成瘾的可能性。
4. 阿片类药物成瘾与遗传因素研究表明，部分人群对阿片类药物的反应更容易成瘾。
这些个体可能存在基因变化，导致抗药性降低和受体密度增加。
某些基因变化，如组蛋白脱乙酰化酶10（HDAC10）、赖氨酸-水解酶7（LAAO7）等的增加或减少与阿片类药物成瘾的风险有关。
此外，环境和心理因素同样会影响基因表达，从而影响人们对阿片药物的反应。
药物成瘾治疗手段的进展
药物成瘾治疗手段的进展一、药物成瘾概述药物成瘾是一种慢性复发性疾病，涉及到大脑的奖赏、记忆和相关神经回路的长期改变。
成瘾药物，如阿片类药物、可卡因、酒精等，能够在短时间内引发强烈的愉悦感，但长期使用会导致身体和心理上的依赖。
药物成瘾不仅对个体健康造成严重影响，还可能引发社会问题和经济负担。
1.1 药物成瘾的定义与分类药物成瘾可以根据成瘾物质的不同进行分类，包括但不限于阿片类、兴奋剂、镇静剂、酒精等。
每种成瘾物质都有其特定的生理和心理影响，但它们共同的特征是对奖赏系统的长期干扰。
1.2 药物成瘾的生理机制成瘾的生理机制涉及多巴胺等神经递质的释放，这些递质在大脑的奖赏回路中发挥作用。
长期的药物使用会导致神经递质系统的功能失衡，从而形成依赖。
1.3 药物成瘾的心理与社会因素除了生理因素外，心理和社会环境也是成瘾形成的重要因素。
压力、情绪问题、家庭和社会环境等都可能增加个体对药物的依赖性。
二、药物成瘾治疗手段的历史与发展药物治疗手段经历了从简单的戒断到复杂的综合治疗的发展过程。
随着对成瘾机制的深入理解，治疗方法也在不断进步和完善。
2.1 早期的药物成瘾治疗方法早期的治疗手段主要包括强制戒断和简单的替代疗法。
这些方法往往忽视了成瘾的复杂性和个体差异，治疗效果有限。
2.2 药物治疗的进展随着医学的发展，药物治疗手段逐渐丰富，包括使用替代药物、拮抗剂和疫苗等。
这些药物旨在减轻戒断症状、降低复发率和帮助患者恢复正常生活。
2.3 心理社会治疗的引入心理社会治疗的引入是药物成瘾治疗的重要里程碑。
认知行为疗法、动机增强疗法和家庭治疗等方法帮助患者改变思维模式和行为，提高戒断成功率。
2.4 综合治疗模式的提出综合治疗模式是将药物治疗、心理治疗和社会支持相结合的治疗方式。
这种模式考虑到了成瘾的多维度特征，提供了更为全面的治疗方案。
三、当前药物成瘾治疗的前沿技术与挑战随着科学技术的发展，药物成瘾治疗领域出现了许多前沿技术和治疗方法，但同时也面临着不少挑战。
阿片依赖相关神经递质研究进展
ｃ ＡＭＰ反应元 件结合 蛋 白（ ＲＥ ） Ｃ Ｂ ，反馈调 节 Ｄ ｌ ｒ，降低其 活性 ，其抑制 性作用 降低 ，摄 入增 加；此 外 Ｄ Ａ结合 Ｄ ２ ｒ， 通过 Ｇ／ 蛋 白使 Ａ ｉ ｏ Ｃ活性抑制 ，并通过另外的途径强化 Ｄ ２ ｒ
受 体 活 性 ， 以及 介 导 其 它 的 离 子 通 道 ，从 而 强 化 觅 药 。 ６ Ｊ 因此 Ｄ ｌ 药 物 的 适 应 性 有 关 ，而 Ｄ ２与 药 物 依 赖 的 强 化 ｒ与 ｒ 有 关 。此 外 近 来 有 报 道 Ｄ ｌ 体 激 动剂 Ｓ ８９ ８可 以阻 滞 ｒ受 ＫＦ ２ ５
多 巴胺 受 体 属 于 Ｇ蛋 白偶 联 受 体 ，包 括 Ｄ ｌ Ｄ ２为 ｒ和 ｒ
部局部 注射非选择性 毒蕈碱 受体拮 抗剂东 莨菪 碱均可 以抑
制 吗啡 引 起 的 伏 隔 核 （ Ａ ） 纹 状 体 中 多 巴胺 的 释 放 … 。 Ｎ ｃ和 动物 实 验 表 明 ，吗 啡 急 性 用 药 时 不 同脑 区 Ａ ｈ释 放 量 均 减 ｃ 少 ，细 胞 外 Ａ ｈ含 量 明显 降 低 。然 而 纳 络 酮 诱 发 戒 断 反 应 ｃ 时细 胞 外 Ａ ｈ明 显 增 加 ，提 示 阿 片 急 性 用 药 抑 制 神 经 细 胞 ｃ
鼠 ＶＴ 多 巴胺 能神 经 元 的基 础 放 电频 率 明显 高 于正 常 对 照 Ａ
投 射 到 中脑 腹 侧 被 盖 区 （ Ｔ 和 黑 质 密 部 的 胆 碱 能 神 Ｖ Ａ） 经 主 要 起 源 于脑 桥 脚 被 盖 核 和 被 盖 外 侧 核 。ＶＴ Ａ或 黑 质 密
组 。但吗啡急性用药并不能使吗啡依 赖大 鼠 Ｖ Ａ多 巴胺能 Ｔ 神经元放 电频 率增 加。还有研究 发现 ，吗啡依赖 大 鼠 自然 戒断 ２ ４ｈ和 １ ５ｄ时 ，其放 电频 率 已经和正 常对照 组接 近， 但此时吗啡用药不能改变其活
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细胞ｃａ“内流减少，是阿片类药物与受体结合后产生镇痛 作用的主要原因之一，但是随着用药时间的延长，给药次数的 增多，这种效应会逐渐为药物依赖、成瘾所导致的［ｃａ２＋］ｉ变化
所掩盖。上世纪７０年代，有学者提出，吗啡长期作用可导致脑
８ｅ，ＡＣ）活性增加是吗啡躯体依赖的分子标志物，也是神经元的 适应性反应。阿片类药物与阿片受体结合后，通常情况是通过 抑制性途径使ＡＣ活性下调，而阿片依赖时，则冈持续刺激ＡＣ 抑制性通路，造成兴奋性途径适应性改变，从而引起ＡＣ敏感化 上调。 吗啡耐受的小鼠，基础ＡＣ活性和ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ激动的ＡＣ活性 均有显著性增加。慢性给予吗啡或吗啡戒断时，啮齿类动物对 提高ｃＡＭＰ水平的药物敏感性明显增强¨“，并且吗啡戒断时， ｃＡＭＰ水平亦有明显提高，该实验在ＮＧｌ０８—１５、Ａ４３１、ＣＯＳ－７、 ＣＨＯ和ＨＥＫ２９３等细胞中得到验证。ＡＣ超活化的现象还有一 定的区域选择性，主要发生在伏核、蓝斑核、杏仁核、纹状体等 参与阿片依赖形成的脑区。研究表明，阿片耐受诱导的ＡＣ超 活化，是参与细胞应答过程所必需的多种信号系统综合作用的 结果，并且对ＰＴＸ敏感性Ｇｉ／ｏ具有绝对依赖性¨…。虽然ＡＣ 超活化现象并不是阿片受体特有的作用，但是在研究攻克阿片 成瘾的过程中它依然有着举足重轻的地位，至少它可以为我们 寻找阿片受体之后第二级、第三级的特异性靶部位提供必要的 线索。 ５．基因转录：不同实验室研究证实，阿片类物质摄入会对 许多基因家族的转录过程产生影响，阿片受体的活化与基因转
生堡堑盏医堂皇照叠堂苤查！Ｑ！！生垒旦筮垫鲞筮垒塑￡塾ｉ！』里尘型丛塑鱼旦型！坠ｉ：』塑！！Ｑ！！：ｙ！！：垫：丛！：鱼
・．５７１・
・综述・
阿片类药物成瘾的受体机制研究进展
刘海青白波
阿片成瘾是以失去控制地使用阿片类药物为特征的慢性 复发性疾病，包括躯体依赖和精神依赖。躯体依赖主要表现为 耐受和戒断反应，而精神依赖主要表现为心理渴求和持续性强 迫觅药行为。关于阿片类药物成瘾的机制，人们做了大量的研 究，而阿片类药物只有作用于靶细胞膜上的受体才能引起突触 后电位的变化和一系列级联反应，最终导致靶细胞产生相应的 生物学效应¨１。所以，阿片受体及受体后信号转导的改变等在 阿片耐受、成瘾形成过程中，都具有举足轻重的地位。 一、阿片受体相关调控 正常体内，阿片受体及其内源性配体～内源性阿片肽通过 复杂的神经体液调节网络，保持体内各系统间的功能平衡。当 外源性阿片类药物进入体内，作用于阿片受体会引起一系列适 应性的改变，从而导致讨受、依赖和成瘾的形成。因此，阿片类 药物成瘾与药物和阿片受体作用的复杂过程密切相关。 １．阿片受体下调或上调：多数学者认为，阿片受体下调可 导致阿片类药物作用的受体减少而使机体对阿片类物质产生
ｏｆ Ｇ
啡急性抗疼痛效应增强、时程延长，而且这些效应的改变与 ＭＯＲ与Ｇ蛋白偶联有关，并且该种小鼠对吗啡抗疼痛效应的 耐受大大减弱…１。急性大剂量或慢性给予吗啡时，野生型小 鼠表现出明显的吗啡抗伤害耐受，但基因敲除小鼠抗伤害作用 基本不受高剂量及用药时程的影响，但依然会出现纳络酮戒断 症状，说明这种小鼠虽然没有对吗啡产生耐受，但还是对吗啡 产生了身体依赖¨“。 ３．ＲＧＳ的调控作用：Ｇ蛋白信号调控因子（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ
明，ＭＯＲ和ＤＯＲ均能明显激活ＥＲＫｓ，但对ＪＮＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ
的激活作用稍弱‘２”…。研究显示，不易引起阿片受体内化的阿 片类激动剂及缺乏内化活性的阿片受体突变体均可激活 ＭＡＰＫ，且该过程还与Ｂ・ａｒｒｅｓｔｉｎ有密切关系旧ｏ。阿片受体还 能通过ＭＡＰＫ对基因表达进行调控，例如即早基因ｃ—ｆｏｓ、ｊｕｎＢ 及ＡＰ一１（功能型转录因子复合物）表达的增强，间时激活的 ＭＡＰＫ又能调节许多转录因子的活性ⅢＪ。 阿片受体信号系统与ＭＡＰＫ信号途径之间存在复杂的相 互关系，不仅阿片受体活化可以激活ＭＡＰＫ。同样，ＭＡＰＫ还能 对阿片受体的内化及信号系统产生影响。所以，阿片受体与 ＭＡＰＫ信号系统相互关系的明确，是我们进一步阐明阿片类物 质耐受和依赖的捷径之一。
耐受，相反，阿片受体上调则有促进阿片类药物增敏的作用旧１。
联合用药时，最终目标是在能减弱对机体产生的副作用的前提 下，尽量增强药物的镇痛效果。这个新的学说为镇痛药物的开 发提供丁新的思路。 ３．受体基因突变与阿片成瘾：ｚｈ蚰ｇ等Ｍ ｏ对部分海洛因成 瘾者的ＤＮＡ序列进行了单核苷酸多态性（ＳＮＰ）的分析，发现 在ＭＯＲ编码区存在五种常见的ＳＮＰ，其中最多的是Ａ１１８Ｇ突 变。研究还发现，Ａ１１８Ｇ ＳＮＰ对大多数阿片肽和生物碱的结合 力并无影响，但是对ＭＯＲ特异性激动剂Ｂ一内啡肽的结合力是 非突变受体的３倍左右，并且Ｂ．内啡肽与Ａ１１８Ｇ ＳＮＰ受体结 合后，激活Ｇ蛋白偶联钾离子通道的作用明显增强。Ａｌｆｒｅｄａ Ｓｔａｄｌｉｎ检测了香港２００名吸毒成瘾者和７０名正常对照者的 ＤＮＡ基凶序列，发现吸毒人群ＭＯＲ基因Ａ１１８Ｇ突变率（４０％） 要明显高于正常对照人群（３０％）。说明Ａ１１８Ｇ突变可造成 ＭＯＲ结合特性、受体后信号转导、相关的生理学作用，甚至在 成瘾方面都发生变化。 二、信号转导 阿片受体属于Ｇ蛋白偶联受体超家族，因其独特的功能和 作用，使其在该家族中的地位尤为最赫。随着阿片受体的发现 和克隆的成功，人们对阿片耐受和依赖机制开始了分子水平的 研究。 １．与阿片受体偶联的Ｇ蛋白：资料证实，阿片受体信号转 导与河豚毒（ＰＴＸ）敏感的抑制性Ｇ蛋白（Ｇｉ／ｏ）有关，每种阿片 受体都能与Ｇｉ／ｏ蛋白的五种不同形式（Ｇｉｌ－３和ＧｏＡ－Ｂ）发生 反应。但是，阿片受体亦可与ＰＴＸ非敏感性Ｇ蛋白偶联，如 ＭＯＲ、ＤＯＲ、ＫＯＲ均可通过与Ｇｉ蛋白亚家族中唯一ＰＴＸ非敏 感的成员一Ｇｚ蛋白偶联，后者可以调节ＡＣ活性、Ｋ＋、ｃａ２＋离子 通道的开闭，且Ｇｚ蛋白已被证实参与调节阿片受体诱导的脊 髓以上的篇章，同时Ｇｚ在神经系统中 的高分布及其与阿片受体的伴行，是值得研究的一个重要信 息。有研究显示，Ｇｚ缺失的小鼠对吗啡表现出高度耐受¨１，提 示Ｇｚ的存在可能延缓阿片耐受的形成。 ２．ＧＲＫ—ａｒｒｅｓｔｉｎ系统的调控作用：Ｇ蛋白偶联受体被活化 后发生磷酸化，而磷酸化的受体又与ａｒｒｅｓｔｉｎ蛋白相结合，从而 阻断Ｇ蛋白的进一步激活及其相关的下游信号通路的活化。 阿片受体作为一种典型的Ｇ蛋白偶联受体，同样也受到“ＧＲＫ． ⅢｔＴｅｇｔｉｎ系统”的调控。 现在已知ＧＲＫ有７种亚型，依其序列和功能相似性分为 三个亚家族，分别为ＧＲＫＩ／７、ＧＲＫ２／３、ＧＲＫ４／５／６。试验发现， ＧＲＫ２可明显促进阿片受体的磷酸化一Ｊ。．阿片类药物处理的 大鼠脑皮质内ＧＲＫ２免疫阳性物质增多，在阿片成瘾的人体内 也有类似的结果，因此认为对阿片镇痛产生的耐受与ＧＲＫ２有 关。有研究提示，ＧＲＫ２与体内ＭＯＲ脱敏有关，并且在阿片耐 受、成瘾过程中发挥着重要的调节作用¨…。 ｐ－ａｒｒｅｓｆｉｎ是Ｇ蛋白偶联受体脱敏感化的调控蛋白，有ｐ． ａｒｒｅｓｔｉｎ一１和Ｂ—ａｒｒｅｓｔｉｎ－２两种存在形式。在调节激动剂依赖的 受体内吞方面，Ｂ—ａｒｒｅｓｆｉｎ－２的作用明显强于ｐ—ａｒｒｅｓｔｉｎ－１。用ｐ． ａｒｒｅｓｔｉｎ－２基因敲除小鼠研究发现，在热板试验中，该种小鼠吗
ｃｙｃｌａ一
ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）信号系统包括细胞外信号调
节激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ，ＥＲＫｓ）、ｃ—Ｊｕｎ蛋白氨基 末端（ｃ—Ｊｕｎ Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）和ｐ３８ ＭＡＰＫ三条途径。最
先报道，阿片受体的激活可使ＭＡＰＫ磷酸化而激活。实验证
单纯激动剂刺激时，受体因内吞而发生降解或受体基因合成及 分泌的速率等受影响，均町以迅速导致受体下调”１。但并非所 有的受体内吞都会导致受体下调，ＭＯＲ、ＤＯＲ均可被激动剂 （易致内吞者）诱导而发生内吞，但内吞后各自“命运”却明显
不同：内吞后的ＭＯＲ可被再次循环利用，ＤＯＲ则在内吞后被溶
酶体所降解出现受体数目减少Ｈ Ｊ。 阿片受体拮抗剂通过抑制受体活性，使受体系统出现适应 性上调，该上调有使受体增敏的作用，但如果这种上调功能过 于强大，就会产生纳络酮样促戒断症状。 ２．受体寡聚体形成学说：一般认为，ＭＯＲ磷酸化后与Ｂ－ｉｌｌ＇－ ｒｅｓｔｉｎ结合引起受体失敏和内吞，受体数目下调也是导致阿片 耐受的直接因素。而Ｈｅ等怕１则认为内吞作为一种快速可逆的 调节方式，极有可能是对抗阿片类物质耐受的保护机制。他们 构建了更易磷酸化、产生内吞现象的ＭＯＲ突变体（ＤＭＯＲ）。 ＤＭＯＲ、ＭＯＲ共转染ＨＥＫ２９３细胞时，可以在膜上形成异源性 寡聚体，受体内吞现象比单独转染ＭＯＲ的细胞明显增加。也 就是说，寡聚体中易发生内吞的受体会促进本来不易内吞的受 体的内吞过程。多项研究证实阿片受体可以与其他受体以异 源寡聚体形式存在，野生型ＭＯＲ在细胞膜上也是以寡聚体形 式存在的，当将ＭＯＲ选择性激动剂ＤＡＭＧＯ（易引起受体内 吞）和吗啡（不易引起受体内吞）共同使用时，内吞现象比吗啡 单用时明显加强，同时还减弱了吗啡引起的细胞耐受”Ｊ。至少 可以认为，ＭＯＲ内吞可以部分减弱吗啡导致的耐受。但是，在 耐受减弱的同时，还要得到比较满意的镇痛效果，所以在考虑
万方数据
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生堡堑塑匿堂皇堕叠堂盘查！Ｑ！！生鱼旦筮！Ｑ鲞筮垒翅业也』旦些业丛鲤鱼旦鲤！！虫』！堡！Ｑ！！：！丛：垫：丛！：垒 上调已被公认为是对阿片类物质长期作用的一种适应性反应， 具体作用可因脑区而不同㈡”。以蓝斑核为例，阿片类药物急 性给予时，会抑制ｃＡＭＰ信号通路的作用，而慢性给药则诱导 篮斑核内ＣＲＥＢ表达明显升高，从而导致ＣＲＥＢ依赖基因ＡＣ８ 和酪氨酸羟化酶等表达异常，发挥ＣＲＥＢ对阿片躯体依赖的调 节作用¨６’协】。在伏隔核吗啡慢性刺激引起ＣＲＥＢ免疫反应性 物质减少脚】。通过基因突变技术使ＣＲＥＢ基因Ｏｔ位点突变，
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ・１６７４—６５５４．２０１
１．０６．０３０
基金项目：国家自然科学基金（８１０７０９６１；３０９７１０８１）；山东省自然 科学基金（ＺＲ２００９ＤＺ００４） 作者单位：２７１０１６泰安，泰山医学院生理学教研室（刘海青）；济宁 医学院中英神经生物学联合实验室（白波） 通信作者：白波，Ｅｍａｉｌ：ｂｈａｉ＠ｍａｉｌ．ｊｎｍ．ｅｄｕ．ｅｎ