阿片受体对呼吸功能影响的研究进展
阿片受体最新研究进展
阿片受体最新研究进展彭丹晖;邓玲燕【摘要】作为一类经典镇痛药物,阿片类药物广受医学界关注.除了疼痛调制和成瘾,阿片受体还广泛参与各种生理以及病理活动.阿片受体是体内最错综复杂的神经递质系统.3种不同的阿片受体通过在大脑及其他器官的交叉分布调节着阿片类药物的功能作用.由于目前阿片受体在大脑内的功能尚未清楚,以至于阿片类药物更为广泛的临床应用受限.随着人类对阿片受体亚型及晶体结构的发现及了解,阿片类药物的使用范围将会更广泛,应用效果将会更精准.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2015(021)024【总页数】4页(P4444-4447)【关键词】阿片受体;阿片受体亚型;晶体结构;异聚体【作者】彭丹晖;邓玲燕【作者单位】广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科,南宁530021;广西医科大学附属肿瘤医院麻醉科,南宁530021【正文语种】中文【中图分类】R338自20世纪70年代发现阿片受体以来，阿片类药物的药理学特性已得到充分阐述，在临床镇痛治疗中，阿片类药物主要用来治疗严重急性疼痛和癌痛。
由于阿片类药物存在着恶心呕吐、便秘、瘙痒等诸多不良反应，因此限制了其临床的广泛应用，阿片类药物致兴奋性更是导致毒品泛滥的原因,且其生物学特性及实际功能的分子基础尚未能阐明清楚。
由于阿片受体结构功能的研究具有重大的意义，现对阿片受体结构功能以及临床应用进行综述。
阿片受体由一系列小分子包括吗啡衍生物和阿片配体组成，还能由各种肽类激活产生，是一类具有7个跨膜区域的G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCRs)，不同受体间大约有60%的氨基酸结构相同(主要在跨膜结构)。
经典阿片受体主要包括μ阿片受体(Mu opioid receptor,MOR)、δ阿片受体(Delta opioid receptor，DOR)和κ阿片受体(Kappa opoid receptor,KOR)三类。
内源性痛敏肽是阿片受体家族的第4个成员，由于它的发现相对较晚，因此被称为阿片受体样受体(opioid receptor like 1-Nociceptin，ORL1)。
调节阿片受体mor胞内信号转导的分子机制研究进展
元对神经递质信号的转导。MOR 通过腺苷酸环化 酶抑制 G 蛋白家族 (G i/o) 发出信号，其通过激活 G 蛋白偶联内流钾通道，并抑制电压门控钙通道来 介导下游信号的转导。
一、调节 MOR 信号转导的蛋白质 与 其 他 GPCR 一 样，MOR 的 信 号 转 导 主 要 受 G 蛋 白 信 号 转 导 调 节 蛋 白 (Regulators of G protein signaling, RGS)、G 蛋 白 偶 联 受 体 激 酶 (G protein-coupled receptor kinase, GRK)、β- 抑 制 蛋 白 (βarrestin) 等影响。 1. G 蛋白信号转导调节蛋白 RGS 是 MOR 信号转导中最重要的调节蛋白。 RGS 中由 120 个氨基酸组成的结构域可以作用于与 GTP 结合的 Gα 亚基，加快其 GTP 的水解速率。哺 乳动物 RGS 家族由大约四十种蛋白质组成，分为九
阿片类药物成瘾性的产生密切相关。虽然 DOR 和 KOR 也与阿片类药物的镇痛作用相关，但阿片类药 物的镇痛作用主要通过 MOR 介导 [1]。
MOR 的镇痛作用主要通过 G 蛋白跨膜运输，G 蛋白通常是指细胞膜上的 G 蛋白异源三聚体，这种 蛋白质由 α、β、γ 三种亚基构成，后两种被称为 β-γ 复合物。目前，已经在哺乳动物中发现了 16 个不 同的 α 亚基家族成员，5 个不同的 β 亚基家族成员 和 11 个不同的 γ 亚基家族成员 [2]。
逆转阿片类药物所致呼吸抑制的新药
逆转阿片类药物所致呼吸抑制的新药成颖;席宏杰【摘要】阿片类药物引起的呼吸抑制是临床常见严重问题。
通常采用阿片受体拮抗药纳洛酮逆转呼吸抑制，但同时也会抵消镇痛效果。
近年来，可以选择性逆转阿片类药物引起的呼吸抑制而保留镇痛作用的新药不断出现，该文对该类新药研究进展进行综述。
【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2016(000)003【总页数】3页(P279-281)【关键词】阿片类药物;呼吸抑制;镇痛作用【作者】成颖;席宏杰【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科，黑龙江麻醉与危重病学重点实验室，哈尔滨 150086;哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科，黑龙江麻醉与危重病学重点实验室，哈尔滨 150086【正文语种】中文【中图分类】R971.2·药学进展·DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.03.016阿片类药物是当前治疗术后中、重度疼痛及麻醉诱导和术中维持最常用的麻醉性镇痛药，这类药物通过激动体内阿片受体发挥镇痛、镇静等药理作用。
但随着阿片类药物的普遍推广、应用，越来越多的不良反应被人们所熟知，如恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制(opioid-induced respiratory depression，OIRD)等，尤以OIRD最严重。
在人体，阿片类药物作用于μ受体，通过对脑干呼吸中枢的直接作用，产生剂量依赖性呼吸抑制。
许多因素可影响阿片类药物所致呼吸抑制的程度及持续时间，如阿片类药物的理化性质、药物剂量、给药途径、作用部位药物浓度上升速度、基础疾病、遗传因素、性别等[1]。
目前，临床上多用纳洛酮拮抗OIRD，但纳洛酮会降低甚至抵消阿片类药物的镇痛作用，且由于其半衰期短(消除半衰期为15～20 min[2])，单次注射纳洛酮可能导致再次麻醉。
近年来，选择性逆转OIRD的药物越来越受到关注，这些药物通过非阿片受体系统发挥作用，在不影响镇痛效果的前提下，不仅可以恢复呼吸至可接受的水平，甚至还可预防OIRD。
阿片受体及阿片肽研究进展_
的表达下降和受体的内吞[ 11 ]。受体的下调可能是机 体对长期应用吗啡的一种适应性调节, 但这种下调将 导致内源性阿片肽系统的功能发生紊乱。所以, 在停 用吗啡或应用拮抗剂以后, 大鼠表现出一系列的戒断 症状。而受体的下调与基因表达的下降有关。 1. 4 阿片受体与循环休克
2 阿片受体 2. 1 阿片受体的发现
1992年, K iffer和 Evens 分别应 用放射性配体 结合筛选分析方法, 从 NG108215 细胞株中克隆了 小鼠脑的 阿片受体, 其由 372 个氨基酸组成, 相对 分子量 约为 40KD, 在氨 基端有 两个糖 基化 位点。 1993年, Eukuda等从大鼠 脑中克隆的 阿片受体 也由 372个氨基酸组成, 与小鼠 受体有 97% 的同 源性。 1994 年, K napp 等 [ 15] 克隆出的人的 阿片受 体, 同样由 372 个氨基酸组成, 与小鼠和大鼠的 受 体有 93% 的同源性。人的 受体 mRNA 主要分布 于皮质、嗅球、海马、基底神经节、杏仁核和下丘脑。 但不管克隆出的 阿片受体来源于何种种属, 它们 对 阿片受体激动剂和拮抗剂都表现出很高的亲和 力 [ 16] 。克隆的 受体与天然的 受体具有相同的 特征, 对甲啡肽和亮啡肽的亲和力大于强啡肽, 与 型选择性配体的亲和力很高, 对纳洛酮的亲和力很 低, 能够 介 导 埃托 啡 和 DPDPE ( T yr - D - Phe G ly- D- Phe) 对腺苷酸环化酶的抑制作用, 并且这 种抑制可以被纳洛酮阻断 [ 17] 。 受 体的内源性配 体是脑啡肽, 有不太明显的镇痛作用, 参与了缺血预 适应的心脏保护作用。体内药理实验证明, 阿片
评价纳美芬拮抗阿片类药物术后呼吸抑制的效果
例 患者作为研究对象 ， 根据治疗方式 的不 同 ， 分为观察组和对
照组各 ６ ０例。观察组 中男 ２ ２例 ， 女３ ８例 ， 年龄 １ ９—６ ３岁 ， 平均（ ４ ８ ． ２±３ ． ５ ） 岁， 平 均体重 （ ５ ８ ． ２±８ ． ６ ） ｋ ｇ ； 对照组 中男
２ ４例 ， 女３ ６例 ， 年龄 ２ ０— ６ ４岁 ， 平均 （ ４ ７ ． ９±３ ． ６ ） 岁， 平 均体 重（ ５ ９ ． ６± ９ ． ２ ） ｋ ｇ 。两组 患者在 性别 、 年龄 、 体重 等基本 资料 方 面未呈现出 明显差异 （ Ｐ＞ ０ ． ０ ５ ） ， 证 明研 究具 备一定 的 可
２ 结 果
２ ． １ 睁眼时间 、 恢复指令 时间以及拔管 时间对 比 ０ ． ０ ５ ） ， 不具备统计学意义 （ 见表 １ ） 。
观察组 患
者 临床 指 标 和 对 照 组 患 者 相 比 未 呈 现 出 明 显 差 异 （ Ｐ＞
表１ 两组患者睁眼时间 、 恢复指令时间以及 拨管时间对 比 （ ａｉ ｒ ｎ 。 Ｘ
比性 。
１ ． ２ 纳入标准
ห้องสมุดไป่ตู้
选择 阿 片类药 物 复合麻 醉 、 手 术 时 间低 于
３ ｈ的非肝 脏 、 肾脏 以及神 经外 科手 术 的择 期患 者 ， 患者 在手 术结束 后存 在无 肌 肉药物残留作用 的呼吸抑制 。 排 除哺乳 以及妊娠期 妇女 ， 使用影响神经传导 的药物 ， 有
Ｓ ｔ ｒ ａ ｉ ｔ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ Ｖｏ ｌ ２ ９ Ｎｏ ． ５ ２ ０ １ ７
评 价纳 美 芬 拮抗 阿片类 药 物术 后 呼 吸抑 制 的效 果
新型AMPA受体调节剂LCX001抗阿片受体激动剂TH-030418致呼吸抑制效应及其机制
新型AMPA受体调节剂LCX001抗阿片受体激动剂TH-030418致呼吸抑制效应及其机制高翔;樊永正;代威;雍政;苏瑞斌【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2022(36)1【摘要】目的评价新型α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异吃恶唑丙酸(AMPA)受体调节剂LCX001对抗阿片类药物致呼吸抑制效应,并探讨其可能的作用机制。
方法 (1) SD大鼠iv给予阿片受体激动剂TH-030418 20μg·kg^(-1)建立呼吸抑制模型,15 min后,iv给予LCX001 0(模型组),5,10和20 mg·kg^(-1)(模型+LCX001治疗组),并检测大鼠肺功能参数[每分钟通气量(MV)、呼吸频率(RF)和呼吸气道阻力(EP)]。
(2)大鼠iv给予阿片受体激动剂TH-030418 20μg·kg^(-1)建立呼吸抑制模型,5 min后,iv给予LCX001 0(模型组),5,10和20 mg·kg^(-1)(模型+LCX001治疗组),并检测大鼠动脉血气参数[氧分压(p O;)、二氧化碳分压(p CO;)和血氧饱和度(s O;)]变化。
(3)大鼠ip给予20%羟丙基-β-环糊精作为溶剂对照组、ip给予LCX001 20 mg·kg^(-1)作为LCX001对照组、iv给予TH-030418 20μg·kg^(-1)作为模型组和ip给予LCX001 20 mg·kg^(-1)15 min后再iv给予TH-030418 20μg·kg^(-1)作为模型+LCX001预防组,并采用脑微透析法测定清醒大鼠海马脑区内谷氨酸(Glu)的含量变化。
结果 (1)呼吸抑制模型组大鼠在给予TH-030418后2.5 min MV和RF显著下降(P<0.01),EP显著上升(P<0.01);与模型组相比,模型+LCX001 20 mg·kg^(-1)治疗组在给予TH-030418后22.5 min MV和RF显著升高(P<0.05),在给予TH-030418后47.5 min EP显著降低(P<0.05)。
阿片类药物应用于中、重度癌痛治疗的研究进展
万方数据
７４４
有关，是疼痛强度增加的结果，尤其是晚期癌痛病人较为常 见。ｚｅ舷Ⅲ１认为，大多数耐受性问题是由于不恰当的给药方 式造成的，由于给药间隔时间不规则和允许疼痛反复出现，以 至需增加剂量方可产生有效的镇痛效果，只要按时给药，避免 疼痛再现，并不会产生耐受性。近年来，大量研究表明兴奋性
素的影响，肿瘤患者的疼痛仅有４ｌ％能够得到有效的缓解，晚 期癌痛病人仅有２５％可以得到有效的缓解‘¨。因此，癌痛治 疗事业仍然面临着诸多问题，任重道远。癌痛治疗的意义远 远超出了疼痛减轻本身，为了能使癌痛患者在无痛和没有其 他痛苦的情况下安度最后岁月，我们仍需努力。 参考文献
７４２
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１—２９９
ｂｉｔＩ眦ｌ等¨３１报告，小剂量纳洛酮应用可减少阿片类药物的用
量，增强其镇痛效能，并对耐受阿片类药物者同样有效。高明 龙等¨４’的动物实验结果显示，能够增强吗啡镇痛效能的纳洛 酮有一个剂量范围，高于上限则拮抗吗啡的镇痛效能，低于下 限则起不到增强作用。因此，对于二者联合应用的比例关系 及作用机制、复方合剂的开发等问题，还有待进一步深入研 究。 ２．４新治疗模式的探索和应用 随着阿片类新药物的出现。
４｛１７—４８９．
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阿片受体研究进展
阿片受体研究进展上海第二医科大学附属瑞金医院麻醉科彭章龙罂粟用于减轻疼痛已有近千年的历史。
1803年由罂粟生物碱分离物质出的晶体，被证实是天然阿片的镇痛活性成份，称为吗啡。
吗啡的立体化学结构是其与机休特异部位相互作用产生镇痛所必须。
通过吗啡、酮唑辛和SKF-10047等一组激动药所产不同药理活性，确定了三种阿片类药物综合征，分别命名为μ, κ和σ原型，由此导致了μ, κ和σ三种阿片受体的发现。
后来发现与SKF-10047相关的σ型综合征不能被普通阿片拮抗剂纳洛酮(naloxone)所阻断，因此σ型受体不再被认为是阿片受体家族的成员。
δ型受体是由kosterlitz小组在研究内源性阿片肽和内啡肽的效应时发现的。
经过近30年的实验室研究，对μ、κ和δ型受体的认识已较清楚，其基因编码已被克隆，这3种受体称为“经典型阿片受体”。
最近cDNA 编码一种称之为“孤立阿片”受体，经签定与经典阿片受体有高度同源性，它的结构基团是阿片受体，因此称其为阿片样受体(opioid receptor-like，ORL1)。
有药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型，以及其他新型、较少了解的阿片受体ε、λ、ι和ζ。
本文着重介绍阿片受体研究进展。
一．经典阿片受体三种经典μ、κ和δ阿片受体被确认后，发现在脑内分布广泛但不均匀。
这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。
这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。
例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸。
然而不同阿片受体在中枢神经系统的分布，以及对不同阿片配体结合能力存在差异。
阿片受体的内源性配体为脑啡肽、内啡肽和强啡肽，它们分别由不同的基因编码。
这些五肽对阿片受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合。
其中脑啡肽对δ型受体有较强的选择性，被认为是其内源性配体。
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