纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展_赵金香
靶向抗肿瘤纳米药物研究进展
靶向抗肿瘤纳米药物研究进展论文摘要：靶向抗肿瘤药物特有的性质解决了传统的抗肿瘤药物的缺陷，使得抗肿瘤药物的进展到了一个新的阶段关键词：靶向抗肿瘤纳米肿瘤是当今严重威胁人类健康的三大疾病之一，而目前在临床肿瘤治疗和诊断中广泛应用的药物还多数为非选择性药物，体内分布广泛，尤其在一些正常组织和器官中也常有较多分布，常规治疗剂量即可对正常组织器官产生显著的毒副作用，导致患者不能耐受，降低药物疗效。
靶向制剂是以药物能在靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称, 属于第四代给药系统( drug delivery systerm, DDS) 。
靶向制剂给药后最突出的特点是利用药物载体系统将治疗药物最大限度地运送到靶区,使治疗药物在靶区浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍,治疗效果明显提高。
减少药物对非靶向部位的毒副作用，降低药物治疗剂量并减少给药次数，从而提高药物疗效，这种治疗方法即被称为肿瘤靶向治疗。
现今在肿瘤靶向治疗领域，靶向抗肿瘤纳米药物研究正日益受到人们的普遍关注和重视，现就其近年来的研究进展综述如下。
1 靶向纳米药物的定义美国国家卫生研究院（NIH）定义：在疾病治疗、诊断、监控以及生物系统控制等方面应用纳米技术研制的药物称为纳米药物，其表面经过生物或理化修饰后可具有靶向性，即成为靶向纳米药物。
2 靶向纳米药物的特点基于纳米药物所特有的性质，决定了其在药物和基因运输方面具有以下几个优点：①可缓释药物，提高血药浓度，延长药物作用时间；②可减少药物降解，提高药物稳定性；③可保护核苷酸，防止其被核酸酶降解；④可提高核苷酸转染效率；⑤可建立新的给药途径。
而靶向纳米药物除这些固有优点以外，还具有：①可达到靶向输送的目的；②可在保证药物作用的前提下，减少给药剂量，进一步减少或避免药物的毒副作用等优点。
生物靶向纳米药物和磁性靶向纳米药物是目前靶向纳米药物研究的两大热点，并且都已具备了良好的研究基础。
3 靶向纳米药物的分类3.1被动靶向制剂微粒给药系统具有被动靶向的性能, 微粒的大小在011～3μm。
纳米药载体在肿瘤靶向治疗中的应用现状和趋势
纳米药载体在肿瘤靶向治疗中的应用现状和趋势随着临床医学的不断发展，肿瘤的治疗手段也得到了显著进展。
在过去，放疗和化疗是肿瘤治疗中的主要手段，但其存在的副作用和限制使得其应用受到限制。
近年来，随着纳米技术的不断发展，纳米药物成为了肿瘤治疗领域的新热点。
而纳米药物的关键在于其药物载体。
纳米药物通过利用多种载体将药物精确输送至病灶，可以大大提高药效，减少副作用。
本文将介绍纳米药载体在肿瘤靶向治疗中的应用现状和趋势。
一、纳米药物的优势纳米药物通过纳米技术制备而成，具有许多传统药物无法比拟的优势。
首先，纳米颗粒大小具有尺度效应。
纳米颗粒比普通药物小很多，能够更容易地渗透至肿瘤组织中，而不会被正常组织过滤掉。
其次，纳米药物具有良好的生物相容性和生物可分解性。
药物载体在体内不会引起免疫系统的攻击，从而不会被排斥。
最后，纳米药物具有特异性。
纳米药物可以通过特定的靶向分子选择性地与肿瘤细胞结合，实现对肿瘤组织的精确识别和定位。
二、纳米药载体的类型纳米药物的药物载体是纳米技术中的关键技术之一，不同类型的药物载体对纳米药物的性质和应用具有重要影响。
当前，常见的纳米药物载体主要包括脂质体、蛋白质纳米粒子、聚合物纳米粒子、金属纳米粒子、碳纳米管等。
1、脂质体脂质体是一种由磷脂和胆固醇等组成的微小球形结构，可用于携带各种药物。
脂质体具有尺度效应和良好的生物相容性，能够稳定地携带药物并减少药物的毒性。
同时，脂质体能够通过改变其表面组分实现对靶向分子的选择性结合，因此在靶向治疗中具有广阔的应用前景。
2、蛋白质纳米粒子蛋白质纳米粒子是由蛋白质自组装形成的一种纳米粒子。
这种载体具有良好的生物相容性和生物可分解性，且在体内不会引起免疫系统的攻击。
除此之外，蛋白质纳米粒子还具有天然的靶向性质，可以通过特定靶向分子识别肿瘤细胞并实现精确的靶向治疗效果。
3、聚合物纳米粒子聚合物纳米粒子是由多种合成材料组成的一种纳米粒子，其在靶向治疗中也具有广泛的应用。
纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展
纳米药物载体介导的联合给药逆转肿瘤多药耐药的研究进展目的：为设计用于联合给药逆转肿瘤多药耐药的新型纳米药物载体提供参考。
方法：以“纳米药物载体”“联合给药”“多药耐药”“Multidrug resistance”“Co-delivery”“Nanoparticle”等为关键词，组合查询2012-2017年在中国知网、万方、维普、PubMed、Elsevier等数据库中的相关文献，对纳米药物载体介导的联合给药在逆转肿瘤多药耐药中的优势及联合给药的类型进行综述。
结果与结论：共检索到相关文献282篇，其中有效文献47篇。
药物经纳米载体包载后具有增加药物在肿瘤部位的蓄积、延长药物在体内的循环时间、促进药物在肿瘤部位的靶向递送、控制联合给药药物比例、增强逆转多药耐药的协同作用等优势。
纳米载体可以介导不同类型药物的联合给药用于逆转肿瘤多药耐药。
联合递送的药物组合类型包括化疗药与化疗药、化疗药与多药耐药逆转剂、化疗药与小干扰RNA、化疗药与单克隆抗体、天然产物与天然产物等。
其中，采用化疗药与其他药联合给药是最常见的联合给药类型。
纳米药物载体介导的联合给药是逆转肿瘤多药耐药的非常具有潜力的给药形式，但目前均未进入临床阶段。
为使纳米药物载体介导的联合给药更好地应用于临床，在处方工艺和临床效果评价等方面尚需大量的研究工作。
关键词纳米药物载体；联合给药；肿瘤多药耐药；综述肿瘤多药耐药（MDR）是指肿瘤细胞在对一种化疗药产生耐药的情况下同时对一系列不同结构和不同机制的化疗药产生耐药的现象，MDR是临床上导致化疗失败的重要原因[1]。
MDR发生机制复杂，包括细胞内因以及肿瘤微环境改变等，MDR发生机制的复杂性为克服肿瘤耐药带来挑战[2-3]。
目前有研究报道的逆转MDR的策略很多，包括应用新型药物递送系统递送化疗药、采用MDR 逆转剂与传统化疗药联合给药等[4-6]。
与临床单一药物治疗比较，联合给药对耐药肿瘤具有更好的疗效，目前临床上往往采用联合给药的策略治疗耐药肿瘤或降低耐药肿瘤的发生率[7]。
纳米抗肿瘤药物及其研究进展
纳米抗肿瘤药物及其研究进展纳米抗肿瘤药物是指以纳米技术为基础，将药物粒径控制在纳米尺度的药物制剂。
相较于传统的药物制剂，纳米抗肿瘤药物具有更高的药物负荷量、优良的药物释放动力学特性以及更好的针对性。
这些特点使得纳米抗肿瘤药物在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景。
以下是一些纳米抗肿瘤药物及其研究进展的例子。
1. 纳米脂质体药物载体：纳米脂质体是一种由人工合成的磷脂双层包裹的药物载体，具有较小的粒度和良好的稳定性，可用于输送肿瘤治疗药物。
文献报道了一种利用纳米脂质体输送顺铂（一种常用的抗肿瘤药物）的方法，该方法通过调节脂质体的成分和药物的包封率，实现了顺铂的高负荷量输送和减少了非肿瘤组织的毒性。
2. 纳米金属颗粒药物载体：纳米金属颗粒是一种应用最广泛的纳米药物载体。
纳米金属颗粒可以作为基于光热效应的抗肿瘤治疗药物载体。
研究者们利用纳米金颗粒在近红外光下的光热转换特性，将其用于肿瘤热疗。
在此方法中，纳米金颗粒被注入到肿瘤细胞中，然后通过激发近红外光，使颗粒发热，并破坏肿瘤细胞。
该方法具有高效和可控性的特点。
3. 肽类纳米药物载体：肽类纳米药物载体是利用肽分子的特异性靶向性质，来改善肿瘤药物的输送效果。
一种名为Arg-Gly-Asp（RGD）的短肽被发现可以高度特异性地结合于肿瘤细胞表面的整合素受体，这为研究人员设计并合成了一类RGD修饰的纳米载体。
这些载体在输送抗肿瘤药物时，可以通过与肿瘤细胞表面的整合素受体结合，实现对肿瘤细胞的高度针对性。
纳米抗肿瘤药物在肿瘤治疗领域具有广泛的应用前景。
通过纳米技术，研究人员可以精确地控制药物的释放动力学特性，并提高药物的载荷量。
通过利用纳米载体的靶向性质，可以提高药物的针对性。
尽管在药物设计和合成方面取得了显著进展，纳米抗肿瘤药物仍然面临一些挑战，例如生产工艺复杂、价格昂贵以及未来需要进行更多的临床研究证明其效果和安全性。
对纳米抗肿瘤药物的进一步研究和发展具有重要意义。
纳米抗肿瘤药物及其研究进展
纳米抗肿瘤药物及其研究进展随着医学科技的不断进步，纳米技术在药物领域的应用也得到了广泛的关注。
纳米技术可以将药物粒子缩小到纳米级别，使药物能够更好地靶向肿瘤细胞，提高药物的生物利用度和降低副作用。
纳米抗肿瘤药物成为当前肿瘤治疗领域的热点研究之一，为肿瘤治疗带来了新的希望。
一、纳米技术在抗肿瘤药物中的应用纳米技术将传统的抗肿瘤药物通过纳米尺度的技术转变为纳米颗粒，提高了药物的生物利用度。
将药物包裹在纳米颗粒中，可以使药物更容易穿过血脑屏障，集中于肿瘤组织，减少对正常组织的伤害。
纳米技术还可以通过改变药物的释放动力学，延长药物在体内的半衰期，提高药物在体内的稳定性，从而达到更好的治疗效果。
在临床应用上，纳米技术还可以提高患者对药物的耐受性，减少药物的毒副作用，改善患者的生活质量。
1. 脂质纳米载体脂质纳米载体是目前应用最为广泛的一种纳米抗肿瘤药物载体。
脂质纳米载体可以通过包裹药物的方式提高药物的稳定性和溶解度，使药物更容易渗入肿瘤细胞内。
脂质纳米载体还可以通过改变其粒径和表面电荷，实现对药物的控释，提高药物的药效和降低毒副作用。
近年来，一些新型的脂质纳米载体如固体脂质纳米颗粒（SLN）、脂质体（Liposome）、微乳（Microemulsion）等也逐渐得到了重视，并在肿瘤治疗领域取得了一些突破性的进展。
除了脂质纳米载体，蛋白质纳米载体也成为了近年来研究的热点之一。
相比于脂质纳米载体，蛋白质纳米载体更具有生物相容性和生物降解性，对人体的毒副作用更小，因此备受科研人员的关注。
蛋白质纳米载体常常是利用一些具有特定亲和性的蛋白质如白蛋白、珍珠素等作为药物的载体。
这些药物载体可以通过改变化学修饰或表面修饰来实现对药物的靶向输送，从而提高药物的靶向性和治疗效果。
3. 多功能复合纳米系统近年来，研究人员还着力开发多功能复合纳米系统来应对肿瘤的复杂性。
这种多功能复合纳米系统常常是将多种纳米技术如脂质纳米载体、蛋白质纳米载体等进行有机的组合，通过不同的机制共同作用于肿瘤组织，实现对肿瘤的多重攻击。
药物制剂中纳米载体的药效增强机制研究
药物制剂中纳米载体的药效增强机制研究近年来，纳米技术在药物制剂领域的应用越来越受到研究者的关注。
纳米载体作为一种新型的药物传递系统，具有良好的稳定性和生物相容性，能够提高药物的溶解度、稳定性、靶向性和生物利用度，从而增强药效。
本文旨在探讨药物制剂中纳米载体的药效增强机制，并展望其在临床应用中的前景。
一、纳米载体的概述纳米载体是将药物包裹于纳米尺度的材料中，通过其独特的结构和性质来提高药物的传递效率和生物可利用度。
常见的纳米载体包括脂质纳米粒子、聚合物纳米颗粒、金属纳米材料等。
这些纳米载体具有较大的比表面积和高度可控的结构特点，能够有效增强药物的包裹效率和释放速度。
二、纳米载体的药效增强机制1. 提高药物的水溶性：一些药物由于其疏水性质，存在一定的溶解度限制，难以达到有效的药物浓度。
而将药物包裹在亲水性纳米载体中，可以有效提高药物的水溶性，增加其生物利用度和疗效。
2. 增加药物的稳定性：纳米载体可以提供一种保护药物的外部壁垒，防止药物在体内被分解或代谢。
尤其对于易降解的药物，纳米载体能够延长其在体内的半衰期，保持药物浓度的稳定性。
3. 提高药物的靶向性：纳米载体可以通过表面修饰或功能性材料的包覆，实现对药物的靶向输送。
例如，纳米载体可以添加靶向配体，使药物能够更容易地结合到疾病组织或靶点，减少对正常组织的影响，提高药物的靶向性和选择性。
4. 增强药物的细胞内吞噬性：纳米载体的尺度大小和表面特性对其细胞内吞噬性有重要影响。
适当调控纳米载体的粒径和表面电荷，可以实现纳米载体更好地与细胞相互作用，促进药物的内部化和释放，增强其细胞内作用效果。
5. 利用纳米载体的多功能性：纳米载体可通过多种途径实现对药物的传递和作用。
例如，可将多种药物、诊断剂或治疗剂集成于一个纳米载体中，实现联合治疗或诊断与治疗的一体化。
此外，纳米载体还可以调控药物的释放速率和途径，实现持续、控释和时间/空间区域的效果。
三、纳米载体的临床应用前景纳米载体作为一种新型的药物传递系统，具有广阔的应用前景。
纳米抗肿瘤药物及其研究进展
纳米抗肿瘤药物及其研究进展随着现代医学技术的发展，纳米科技被越来越广泛地应用于肿瘤治疗中。
纳米抗肿瘤药物是一种利用纳米技术制备的抗肿瘤药物，具有分子大小、生物活性和定向转运优异等优点。
近年来，在纳米科技的助力下，多种纳米抗肿瘤药物被研发出来，对肿瘤治疗产生积极的影响。
本文将介绍几种常见的纳米抗肿瘤药物及其在肿瘤治疗中的研究进展。
1. 纳米脂质体类药物纳米脂质体类药物是将靶向药物封装在脂质体上，通过改变其表面性质，提高了药物的稳定性和生物可利用性，从而提高了治疗效果。
目前，纳米脂质体类药物在肿瘤治疗中被广泛应用。
研究表明，通过改变纳米脂质体药物的药物载体，可以得到高效的肿瘤靶向药物。
例如，研究人员将HER2单克隆抗体与靶向药物（如培美曲塞、紫杉醇等）结合到纳米脂质体中，并通过改变脂质体表面的修饰物质，提高了药物在肿瘤组织中的富集度，从而提高了治疗效果。
纳米聚合物类药物是一类利用聚合物纳米技术制作的抗肿瘤药物。
这种药物具有高度的稳定性、良好的可控性和可调控性。
与传统抗肿瘤药物相比，纳米聚合物类药物具有更好的抗肿瘤效果和生物相容性。
目前，纳米聚合物类药物被广泛应用于癌症治疗中。
这些药物可以通过改变分子结构、药物释放速度和靶向性等方式来优化其作用机制，并减少药物副作用。
例如，研究人员将靶向性纳米粒子与靶向药物（如多柔比星）结合，制备出具有高度生物可利用性和稳定性的纳米抗肿瘤药物，对肿瘤细胞产生了显著的毒性作用。
3. 其他纳米药物除了纳米脂质体类药物和纳米聚合物类药物以外，还有其他种类的纳米抗肿瘤药物，如纳米金、纳米银、碳基纳米材料等。
这些药物的抗癌作用机理各有不同，但都具有高度的生物相容性和治疗效果。
例如，纳米金颗粒被广泛应用于肿瘤诊断和治疗中。
这种药物具有明显的生物活性和热效应，可以在肿瘤细胞内释放能量，抑制肿瘤生长。
此外，纳米银粒子也具有抗微生物、抗炎和抗癌作用，可以通过与DNA分子结合来抑制肿瘤细胞的生长。
纳米载体给药用于抵抗抗肿瘤药物多药耐药性进展
纳米载体给药用于抵抗抗肿瘤药物多药耐药性进展姓名：张胜男学号：1510700072 Email:摘要：肿瘤多药耐药性是化学治疗肿瘤疾病过程中的棘手问题。
关于肿瘤细胞多药耐药性产生的具体机制，目前没有统一定论，目前使用的大多数的抗肿瘤疾病的药物长期给药，都会促使肿瘤细胞产生多药耐药性。
纳米载体技术的出现给这个问题的解决带来新的研究机遇，目前大多数化学逆转剂只针对单一的耐药机制，且副作用较大，与之相比，纳米药物传递系统（NDDS）具有其无可比拟的优势，此种给药方式可以靶向肿瘤组织运输药物，提高肿瘤组织周围的药物浓度，避免和降低肿瘤细胞药物外排，还可以阻断肿瘤细胞的互调及微环境，以及改变免疫反应等来达到增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
本文主要对近几年来有关于肿瘤多药耐药性的研究进展进行综述。
关键词：肿瘤多药耐药性；纳米载体给药；肿瘤干细胞；肿瘤细胞微环境前言：肿瘤是十大人类疾病之一，近年来，世界各地肿瘤疾病的发病率及死亡率逐年升高。
传统的治疗肿瘤的手段是化疗即药物疗法，化疗是治疗肿瘤疾病的有效药物，但几乎所有的药物都会引起患者不同程度的食欲不振，恶心，呕吐等，从而削弱患者的营养状况，这是由于传统化疗药物不能区分肿瘤细胞和正常细胞，在治疗肿瘤疾病的时候会大量杀死正常人体细胞，造成患者产生不良反应。
同时长期进行化学治疗会使肿瘤细胞产生多药耐药性（multiple drug resistance, MDR）,关于多药耐药性产生机制，目前并没有统一的定论。
同时化学治疗还存在药物靶向性差，半衰期较短，难以在病灶处形成有效积累浓度等问题。
目前，人们仍然致力于研究新型结构的药物，但是新药研究困难，风险大，需要大量资金投入，并且临床实验时间较长。
而分子靶向治疗及基因技术为治疗肿瘤疾病的新方法，其中纳米技术为治疗肿瘤和研发药物提供了有效的治疗平台[1]，目前已经研发的纳米载体微粒包括聚合物胶束[2]，纳米乳，纳米金，树状聚合物[3]，脂质体[4]和其它纳米金属颗粒等。
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●综 述●纳米药物载体抗肿瘤多药耐药机制的研究进展赵金香1，李耀华2*（1平凉医学高等专科学校，甘肃 平凉，740000；2甘肃省中医学院，甘肃 兰州，730000）摘要：肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药（multidrug resistance，MDR）是临床化疗失败的一个重要原因，而纳米技术的发展为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇。
纳米载体可以通过避免和降低MDR肿瘤细胞的药物外排泵，靶向肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）克服其复发性，阻断肿瘤细胞的互调及其作用的微环境，以及改变免疫反应等增强细胞对化疗药物的敏感性。
本文综述了肿瘤多药耐药的机制，纳米药物载体抗肿瘤多药耐药的机制研究的新进展。
关键词：肿瘤多药耐药；纳米技术；肿瘤干细胞；肿瘤微环境中图分类号：R730 文献标识码：A 文章编号：2095-1264（2015）03-0174-05d oi：10.3969/j.issn.2095-1264.2015.035Research Progress of the Mechanisms of Nanotechnology in the Treatmentof Multidrug Resistant TumorsZHAO Jinxiang1, LI Yaohua2*(1Pingliang Medical College, Pingliang, Gansu, 740000, China; 2Gansu University Traditional Chinese Medicine,Lanzhou, Gansu, 730000, China)Abstract: Multidrug resistance (MDR) is a main reason for the failure of tumor chemotherapy, the development of nanotechnology sheds light on targeted delivery of antitumor drugs. Nanocarriers can not only enhance the sensitivity of tumor cells to chemothera-peutic drugs but also downregulate the invasion and metastasis of tumor. The mechanisms of nanocarriers' anti-tumor effect involve in targeting cancer stem cells to overcome MDR and prevent recurrence, preventing the cross talk between cancer cells and their micro-environment, and modifying the immune response to improve the treatment of MDR cancers. In this review, new research progresses of the mechanisms of multidrug resistance and anti-tumor effects of nanotechnology are reviewed.Key words: Multidrug resistance; Nanotechnology; Cancer stem cells; Tumor microenvironment前言 2014年的《全球癌症报告》表明，近两年全球癌症的患病和死亡病例都在不断增加，近一半新增癌症病例出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一。
化疗仍然是治疗癌症的主要手段，但化疗药物的非特异性及肿瘤的多药耐药（MDR）易导致肿瘤复发，MDR已成为肿瘤化疗的最大瓶颈。
因此，逆转肿瘤细胞的MDR、提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性对肿瘤的治疗具有重大意义。
开发新材料和新药物用于靶向治疗肿瘤及肿瘤多药耐药是目前亟待解决的问题［1］。
随着新兴纳米生物技术的发展，纳米技术已经被应用于影像诊断和治疗、综合化疗、放疗和基因治疗等多个学科，为肿瘤药物的靶向输送提供了新的研究机遇［2］。
目前研发的纳米载药微粒包括聚合物胶束［3，4］、脂质体［5］、树状聚合物［6］、纳米乳、纳米金［7，8］或其他金属纳米颗粒［1，9］等。
这些纳米载药微粒具有如下优点：①粒径小，粒径分布窄，表面修饰后可以进行靶向特异性定位，达到药物靶向输送的目的；②缓释药物，延长药物作用时间；③保护药物分子，提高其稳定性；④结合外加能量如光、声、磁场等可进行显像和治疗相结合实现肿瘤的诊断和治疗［1，10，11］。
基于这些优点，越来越多的研究作者简介：赵金香，女，讲师，研究方向：肿瘤内科，E-mail：zhaojinxiang0716@。
*通讯作者：李耀华，男，主治医师，研究方向：内科学，E-mail：yaohuali1980@。
人员开始关注构建纳米载体用于药物输送，以克服或逆转肿瘤多药耐药。
本文主要对肿瘤多药耐药的机制以及纳米药物载体抗肿瘤多药耐药的机制研究的新进展进行综述如下。
1 MDR及其发生机制 MDR系指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他许多结构不同、作用机制不同的抗肿瘤药物也产生了交叉抗药性，是一种独特的广谱耐药现象。
肿瘤细胞的异质性和突变可能减弱化疗药物的作用疗效，促进肿瘤细胞的存活。
其具体机制包括：药物的外排增加和亚细胞分布改变［12］；药物作用靶标如拓扑异构酶改变［13］；药物的外排与代谢相关的蛋白转化和增加［14，15］，化疗药物引起DNA损伤修复异常导致肿瘤耐药；凋亡相关通路改变导致肿瘤的凋亡耐受；细胞内解毒系统异常导致肿瘤耐药；细胞增殖速率变化；肿瘤干细胞的存在导致肿瘤复发、转移和耐药；体内药代动力学因素等［15-18］。
这些机制一般同时存在，但通常以一种为主，且不同机制间常相互影响。
肿瘤纳米药物载体的设计也主要是针对以上MDR耐药机制，以克服耐药性并增强抗肿瘤药物对肿瘤的靶向杀伤作用。
1.1 药物外排泵 MDR导致肿瘤化疗失败的一个重要原因是肿瘤细胞的药物外排泵，它们属于ABC 转运蛋白超家族成员，是一类由核苷酸结合区域和跨膜结构域构成的跨膜蛋白［19］。
ABC转运蛋白超家族的主要功能是利用ATP水解产生的能量将细胞内的分子及物质泵出细胞外，其成员主要包括P-糖蛋白（P-gp），多药耐药相关蛋白（multidrug resistance associated protein，MRP），乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）［20，21］等。
1.2 肿瘤干细胞 肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）是一类特殊的干细胞，具有高度增殖能力与自我更新能力，可以多向分化为包括肿瘤细胞在内的多种子细胞，以维持肿瘤的生长和异质性［22］。
因此，根除CSC对于防止肿瘤的复发具有十分重要的意义。
目前已经从成神经管细胞瘤、恶性胶质瘤、结肠癌、骨髓瘤、胰腺癌中成功分离出CSC［23］。
1.3 肿瘤微环境 肿瘤微环境由肿瘤细胞和多种基质细胞、细胞因子（TNF、VEGF、IL-1）、趋化因子（CXCL12、CCL27、CCL21）等共同组成［24］。
基质细胞包括纤维细胞、免疫和炎症细胞、脂肪细胞、胶质细胞、平滑肌细胞及血管细胞等，基质细胞对肿瘤的侵袭和转移起着十分重要的作用。
这些因子影响肿瘤细胞的凋亡和化疗疗效，被称为细胞黏附介导的耐药性（CAM-DR）［25］。
整合素介导的肿瘤细胞与基质蛋白及细胞间的黏附通过多种机制使肿瘤对化疗药物产生耐药［26］。
肿瘤微环境中的pH值同样影响药物的有效性，肿瘤细胞外的pH一般是酸性，而胞内pH一般是碱性。
因此，弱碱性的药物诸如阿霉素通过去质子化后减少了肿瘤细胞对药物的摄取［27］；此外，肿瘤微环境的缺氧对多药耐药也有影响［28］。
缺氧导致肿瘤中心部位因血管供血不足而降低化疗药物的疗效［29］，其中，乏氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）通过参与多种靶基因的转录调控影响肿瘤细胞的能量代谢、增殖及凋亡，使细胞及组织产生一系列反应以适应缺氧环境，同时促进肿瘤血管形成，也增加肿瘤自身的侵袭性及对放化疗的抵抗性［30］。
以HIF-1α为靶点的治疗将可能成为治疗肿瘤多药耐药的重要手段［31］。
1.4 凋亡相关蛋白 凋亡即程序性细胞死亡，是细胞生命过程中的重要现象，主要表现为细胞膜收缩、肿胀，DNA断裂和受损，细胞器的完整性丧失，被吞噬细胞所消化。
凋亡分为两种：外源性的凋亡主要依赖于细胞膜表面的死亡受体激活caspase 信号通路，而内源性凋亡主要是由caspase依赖性和非依赖性的通路激活线粒体的内在通路。
这两种凋亡具有内在的联系，并且在一定条件下同时发生。
凋亡具体过程由促凋亡蛋白（Bax和Bad）及抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL）等调节，包括p53和p63/73及抑制凋亡蛋白家族（生存素、Livin）［32］。
肿瘤细胞可通过上调抗凋亡家族蛋白Bcl-2、Bcl-xL 等降低死亡率。
Ajabnoor GM等的在体研究发现，MCF-7经过紫杉醇长期处理后，P-糖蛋白表达上升而caspase表达下降［33］。
此外，通过靶向凋亡抑制蛋白（IAPs）及PI3K/Akt通路可能逆转MDR［34］；p53在大多数肿瘤中发生了突变，突变的p53可增加基因的不稳定性和凋亡抗性。
1.5 突变的DNA修复系统 化疗药物诸如烷化剂（二甲磺酸丁酯、环磷酰胺）、抗代谢物（巯嘌呤）、蒽环霉素（红比霉素）等都能直接或间接造成DNA的损伤，但DNA损伤往往又引发肿瘤细胞DNA修复系统活性的异常升高，使得肿瘤细胞对这些药物产生耐药［35］。
因此，DNA修复系统是肿瘤细胞引起MDR的一个重要靶点［36，37］。
DNA修复包括逆修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复、碱基错配、双链断裂的修复。
2 肿瘤纳米药物载体的研究现状 多功能纳米药物载体有传统药物无法比拟的优势，可以达到克服肿瘤多药耐药的目的。
目前研发的用于治疗肿瘤的纳米药物载体的作用机制多样，如降低药物外排泵系统，杀伤肿瘤干细胞，减弱DNA损伤，改变肿瘤细胞凋亡相关通路等［38］。
一些纳米药物载体通过表面修饰siRNA及耐药相关机制中关键的蛋白分子而被激活［39］。
孙中婵等发现，通过连接miRNA16的四氧化三铁纳米颗粒可以逆转胃癌耐药［39］。