细胞靶向抗肿瘤纳米药物载体的研究进展

ｌ　５８　广东化工　ＷＷＷ．ｇｄｃｈｅｒｎ．ｃｏｍ　２０１７年第９期　第４４咨总第３４７期　

细胞靶向抗肿瘤纳米药物载体的研究进展　冯海学　，郭守河２，朱华３　（１．南京正火天晴制药有限公司，江苏南京：２１００３８：　２．南京几寿堂医药科技有限公司，江苏南京；３．Ｌ１Ｊ国药科人学Ｉ：学院，江苏南京１　

［摘要］肿瘤已经成为严重危害人类健康的重大疾瘸之一，而如何治疗肿瘤疾病已逐渐变为近年内的研究热点。由于纳米药物载体在细胞靶　向抗肿瘤中表现Ｈ｛来的特殊性质，使其受到了越来越多的关注。本文将就一蝗常见的纳米药物载体作一综述。　（关键词】肿瘤；纳米药物载体；细胞靶向抗肿瘤　［中图分类号】ＴＱ　［文献标识码ＩＡ　【文章编号弘００７—１８６５（２０１７）０９．０１５８－０２　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　Ｃｅｌｌ　Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｏｆ　Ｎａｎｏ—ｄｒｕｇ　Ｃａｒｒｉｅｒ　Ｆｅｎｇ　Ｘｕｅｈａｉ’，Ｇｕｏ　ｓｈｏｕｈｅ　，Ｚｈｕ　Ｈｕａ　

（１．Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｃｈａｔ　Ｔａｔ　Ｔｉａｎｑｉｎｇ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．．Ｎａｎｊｉｎｇ　２　１　００３８　２．Ｎａｎｊｉｎｇ　Ｊｉｕｓｈｏｕｔａｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｎａｎｊｉｎｇ：　３．Ｃｈｉｎａ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＩ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｎａｎｊｉｎｇ）　

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｕｍｏｒ　ｈａｓ　ｂｅｃｏｍｅ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍａｊｏｒ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｔｈａｔ　ｓｅｒｉｏｕｓｌｙ　ｅｎｄａｎｇｅｒ　ｈｕｍａｎ　ｈｅａｌｔｈ，ａｎｄ　ｈｏｗ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｈａｓ　ｇｒａｄｕａｌｌｙ　ｂｅｃｏｍｅ　ａ　ｈｏｔｓｐｏｔ　ｉｎ　ｌ　ｅｃｃｎｔ　ｙｅａｒｓ　Ｂｅｃａｕｓｅ　ｏｆｔｈｅ　ｓｐｅｃｉａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆｌｌａｎｏ—ｄｒｕｇ　ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　ｃｅｌｌ—ｔａｒｇｅｔｅｄ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ，ｉｔ　ｈａｓ　ｒｅｃｅｉｖｅｄ　ｌｎＯｌ’ｅ　ａｎｄ　ｌｎｏｒｅ　ａｔｔｅｎｔｉｏｎ　Ｔｈｉｓ　ａｒｔｉｃｌｅ　ｗｉｌｌ　ｂｅ　ａ　ｒｅｖｉｅ￣ｒ　ｏｆ　ＳＯｒｔｉｅ　ｃｏｎ＇ｌｌｎｏｎ　ｎａｌｌｏ—ｄｒｕｇ　ｃａｒｌ　ｉｅｒｓ　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｔｕｍｏｕｒ￣ｌｌａｎｏ—ｄｌｕｇ　ｃａｒｒｉｅｒ：ｃｅｌｌ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　

肿恼已经成为　幔危　人类健康的常见多发性质人疾嫡之　，而我同的肿瘤技嫡术ｌ　逐年增长，随着人们生活的不断改　薄以及环境的影响．　未来肿瘤的发病率和死亡率将小断增高。　¨　口　肿瘤的临昧治疗＿ｆ１．存　着诸多的问题，其中最丰要的问　就足大多数药物缺乏靶　性，这些药物多为非选择性药物，凶　此　他删后，药物Ｉ　Ｊ以通过体内的循环，到达人体的备个部分，　对体　的正常的组　、器　一和细胞产生显著的毒副作用，这也成　为了治愈肿瘤所【毹ｌｆ　的　要刚题，同时这也是导致大多数肿瘤患　行死　的直接或间接原因Ｉ　Ｉ。冈此，如何使药物更好地发挥治疗　效果，如ｆｆｌｊ降低这　药物　治疗肿痛过程中所产生的毒副作川，　何提高约物的靶　性等已经变成厂亟待解决的问题１３Ｉ。　目前临床　应川的抗肿瘤药物．其发挥药效多数部是通过破　坏肿馏细胞核内的ＤＮＡ，然后导致肿瘤细胞凋亡，从而起到治疗　肿痛的目的。随着人ｆ『Ｊ　地研究［４－６】，发现将这些抗肿瘤药物负　找到纳米载体上，能够　好地治疗肿瘤疾病，这是ｄｊ于纳米药物　找体　往纾过物理或化　的修饰，能够特异性与肿痛细胞表面受　体结合，从而犬幅提升这　抗肿瘤药物的靶向性，然后纳米药物　载体通过细胞乔噬作川将其摄取到细胞内，然后通过细胞　的‘　系列作用，使载体内的药物较快地释放到肿瘤细胞内，从『　产生　治疗效果。纳米约物找体的研宄使传统的抗肿瘤药物儿备Ｊ　优良　的细胞靶向性，能　快速革巴向到肿痛细胞，发挥药效，这种细胞　靶　的纳米药物载体的　技平Ｉ１』、　ｊ｝Ｊ【旦为治疗肿瘤提供，一种新的　法和思路　ｌ纳米药物载体的性质　找们部知道，肿瘤细胞　ｊ正常细胞在结构和功能方面仔存着　人的差异，由川ｌ｛１蝻细胞特蛛的性质，使其具有高通透性和滞　筒效应【＿Ｉ。纳米约物找休正是利用这些性质，将抗肿瘤药物通过　化　或物理的方法处　，载入纳米颗粒中，最后载药纳米粒于　靶　列肿瘤细胞上，从ｆ　达到提高药物存肿瘤细胞的浓度，降低　埘ｌ１　纵　、器官　ｆｌＩ－￣Ｉｔｊ胞的毒副作用，从而提高了药物的疗效。　纳米药物载体　化统的药物刺型相比具有显著的优势ｉＩ＿　Ｉ，其　卜　表现在：（１）保ｊ，　０物分　，提高药物稳定性；（２）粒　小，经　过修饰　可靶向特蚌件定位，达到靶向给药的目的，从　改善约　物给约硬循环途径：（３）缓样约物，延长其作用时间；（４）提高约物　的ｌ】歧收干ｕ利　棼，使弱物敲人化发挥作用等。　纳水药物裁体的靶　抗肿瘤性按靶向作用ｔ要分为主动革巴向　和被幼靶向性　１。ｌ－ｘ／ｊ靶向　螟是纳米药物载体表　连接宵特　性的抗体或配体，ｊｆ＿能结合到相应靶细胞的特异受体，ｔ：ｉ。１。肿　懈细胞和肿瘤内皮细胞足ｌｌ１　研究较多的靶细胞，由ｊ　主动靶　纳米约物与靶细胞　１仃较高的特异性和选择性，使得　动靶向　ｈｕ，￣ＩＪ靶细胞和促进约物　体内运输等功能方而表现ｌ｝Ｉ－ｊ’极好的　能，并能增加约物　ｆ　靶细胞　ｔ　的浓度，从而提高其疗效。日前　研宄较多的有表皮　予受体、　‘酸受体、血管　胞孙附分　１、　基质金属蛋白酶等。而被动靶向与主动靶向的　圳　Ｅ　ｒ被讪　靶向多利用纳米药物戟体的理化性顷，如粒径、＆ｌ　电荷、化，、　基团、亲水或疏水性等来增加药物血靶细胞中的浓瞍．，Ｉ：减少约　物在其他组织、器官ｌ平ＩＪ细胞的聚集。目前研宄较彰的仃聚乙　卧、　多糖等修饰的纳米药物载体。　纳米药物载体对抗肿瘤药物的负载以及靶　刽ＪｊＩ１】瘸细胞恢的　过程中往往受到自身ｆ＝ｉ＝ｊ索的影响。由于纳米颗粒特殊的Ｊ　寸人小，　使得药物在负载到上面后同样　备其相应的性埙，纳ｌ米颗柑　具何更好的吸收效果，特别是…些特殊纳米颗粒能使约物Ⅱ亘过札　脑屏障，这对１　脑部肿瘤的研究和治疗ｌ具有极好的　川｝１ｉ＝『臻…　。　在纳米药物载体的衷　连接一些特异性的官能　或　…，能他药　物更好地发挥治疗效Ｊ泉。聚乙　醇连接列纳米药物裁ｆ奉　…　，　其亲水链能形成特殊的结构，使得药物能够侄怵内ｌ　仅循叫：［１ｌ稳　定存在，使纳米药物载体表面带｝　电荷，促进ｒＪＪ　ＩＩ　咆埘约物　的吞噬作用，提高细胞靶向性。　２常见的纳米药物载体　纳米药物载体　断地研究和应用，提高了抗肿瘤药物的靶㈨　性和生物利用度，并大幅提升了药物的疗效和减少ｊ　约物的≮剐　作川。目前，研究较多的主要有脂质体、胶束、埭介物纳水籼牝　等。　脂质体【　，”。。　Ｊ具彳丁两亲性，这是巾其丰要成分磷Ⅲ彳分　几止　的，磷脂分子中长ｆＩ｛＝Ｊ碳氯链具有疏水性，而磷酸蚺…儿仃Ｊ　水　．　由于这种性质，使得脂质体住水溶液中易肜成单　ｋ彩　囊池，　这样就可以包裹多种药物。再通过对脂质体表Ｉ　的他饰，增强它　的性能，如在脂顷体的农面加ｆ　埭乙二醇，以此米增强纳术药物　的被动靶向性，表面连接一些抗氧化剂，增强纳米约物的稳定　等。近年来，脂质体的研究已经取得Ｊ　湿著的成效，　【　外已ｌ‘　市了多种脂质体纳米药物，如适应］：卡波济肉瘤、乳腺　的彩震　比星脂质体：适应ｒ淋巴瘤脑膜炎和硝性脑膜炎的　糨Ｊ地ｆ１：ＩＪ　埙　体：适应于急性淋巴绍ｆ胞自　病的长春新碱脂埙体博。　ｉｉ，Ｊ，　种脂质体的纳米药物也正处十各期临床阶段，如顺ｔ『ｉ、　沙利１；ｆ｛、　紫杉醇、喜树碱等。　聚合物胶束…　１足｝＃ｌ具有亲水性和疏水性的嵌段　聚物　Ｌ：水　中形成的核一壳结构胶束，由于其外部亲水，内部疏水的特　，适　合于携带疏水性抗肿瘤的药物，对疏水性的药物起到Ｊ　增溶的ｆ１Ｉ　用，使得药物　体内传输时　被降解。［扫聚乙　酊和聚乳酸组成　的紫杉醇聚合物胶柬，应｝ｆ】于肺癌、乳腺癌宫颥癌ｉ￣９ｆＬｉ　ｏ，．Ｈ仃　优良的抗肿瘤活性，　蔷减少不良反应等特点；将ｒｆ，约丹参的仃　效成分丹参酮ｌＩＡ制成一种嵌段共聚物纳米胶　，技现　能人　提高药物对肿瘤的疗效。　聚合物纳米颗粒【　１足以高分了聚合物为　顷，圳成球形　

［收稿Ｈ期】２０１　７－０４—０５　【作暂简介】冯海学（１９８６一），　，助理　－．　ｔ￣Ｉ师，主要从事专、【　为医药，理学学士。　为通讯作者。　２０１　７年第９期　第４４卷总第３４７期　广　东　化　工　ｗｗｗ．ｇｄｃｈｅｍ．ＣＯ１ＴＩ　１　５９　

休，将药物也糍Ｊ　戚约物均匀分散ｊ　材料的骨架内。在经过　特　ｒｌ：修饰，使　螺个药物颗牲－叮Ｌｊ肿蝻细胞靶向特异性结合，　他纳、水约物定化干ｆ放．达到较好ｆｆ，ｊ－￣　效。日前研宄较多的土要为　０。ｉ　、消　、　ｔｌ采、　蜒柑　等。先聚糖　地球Ｊ　的来源十　ｆ　ｆ　Ｌ　Ｊ　ＩＪ　、　，＿ｊ１：仃彩种优良的件能。将阿霉采负载］　聚乳　帔、ＩＩ『瓴　乙　孵、　乙舱　埭的紫杉醇纳米粒　，能　著　性　它的机川　鼎｝．”｛　：将紫杉　负载　半乳糖、聚乙　雕干¨聚已　聚物【　，能叫　提商约物对ＪＪ＇Ｉ　瘤细胞的靶向性及抑制作用。　【¨㈨Ⅱ，纳水约物载体系统研宄的种类繁多，但这　裁体或多　或少　１，ｆ　缺血，　这　缺点ｌ义进　步　制了纳米药物载体的应朋，　为Ｊ　的　服这　缺点，研亢人　正　尝试用　的方法和技　术术改变城体，使　地　Ｊ＂ｊ　细胞靶向抗肿痛ｌ　。。。ｉ。通过利　川１　特蛛的材料制ｌ箭纳米约物载体，这样纳米约物栽体能够往　外　件或　源　ｌｑ－ｆｌ＂Ｊ刺激　技　结卞勾改变，使　内负载的约物智能　ｒ　ｌ…　ｆ】ｊ　空　控制释放　。ｐＨ响心的御能电荷翻转纳水药　物找　．通过ＩＵ简蒲搁转，川’以　箬提升肿蟠细胞对其的搬取．例　Ｇｕａｎ　Ｉ　ｌ研究Ｊ　聚乙烯亚胺一阿霉索聚合物与聚乙烯　胺一聚　帧　酸一　铽腋　物形成的艇　物，　＾果表【Ｉ』］该复合物能显并　逊Ｉ］＇ｌ＂Ｊｉ￣ｉ？ｉｌｌｊＪ但刈纳水找体药物的掇收；活性氰是细咆内氧化应激　ｌｌ，Ｊ　，　Ｉ－的分ｊ　．　Ｉ】ｌｌ＿埘细胞中的　远远人ｈ卜常的细胞，因　此ｉ—Ｊ’以刊川　川胞内外的；　”牛氖含　，采川　些活ｌ｝牛氧敏感　｝寸　（ｆｆＩＩ　硫　喇、硼酸脯、埭　缩硫醉等）柬制成活惟镀响应的　¨能纳水约物牧怵，ｌ１丁以拧制药物　细胞核内的　放，例如Ｓｏｎｇ　ＷＩ　ＩｔＬｑ：究　｝Ｉ　坫硎酸脂　成的活性氰响应聚合物，结　农ｕＪＪ该　聚　物能‘队迷他找体　也　的药物释放出来：利ＪＩｊ纳水药物载体