美国药品风险管理指南与案例分析
美国FDA药械风险管理基本情况及启示
为完善的法律法规袁建立了完备的风险监测体系袁严格控制药械风险袁其做法值得我国学习借鉴遥
本文通过分析美国 FDA 药械风险管理基本情况袁提出若干改善我国药械风险管理的建议遥
关键词 药品风险管理曰药物安全曰药品监管曰FDA
中图分类号 R951
文献标志码 A 文章编号 1673-7806渊2019冤01-078-03
不良反应渊事件冤报告主体和范围院FDA 要求证 书持有人尧生产企业尧医护人员尧公众对发现的不良 反应渊事件冤进行报告遥医护人员和公众属于自愿报 告袁但药品证书持有人和生产企业袁属强制要求向 FDA 报告其产品发生的不良反应情况遥不良反应渊事 件冤报告范围包括实际发生的尧文献报道的尧学术会 议报告的尧跟踪研究的袁以及国外对已上市同类产 品的不良反应报告等袁均属于需要报告的范围遥
FDA 药械风险管理体系更加科学袁主要体现在 三个方面院渊1冤美国风险管理起步早遥美国是第一个 引入风险管理的国家 FDA遥渊2冤法律法规完善遥上市 后风险管理法律尧法规和叶指南曳构成了美国 FDA 完 整的法规体系袁 并且法律法规修订工作非常及时遥 渊3冤 多部门配合遥FDA 下设药品评价和研究中心 渊CDER冤负责药品审评认证尧不良反应监测等多项 工作袁各部门之间形成合力袁有利于在药品上市前尧 上市后安全监管方面风险共担[5]遥为及时解决一些 突出的安全风险袁 还建立了药品安全监督委员会袁 成员来自 FDA尧人类健康产业部门和其他相关部门 的专业人员袁把各相关方关注的药品安全风险问题 统一协调袁融合汇通袁使得新出现的一些安全风险 得到及时管控袁发挥了综合聚力作用遥 2.4 FDA 对企业主体责任落实到位
1 美国 FDA 药械风险管理基本情况
美国在药品管理的理念尧制度创新等各个方面 一直走在世界前列遥FDA 非常重视药品和医疗器械 渊以下简称药械冤全生命周期风险管理袁倡导树立药 物警戒的理念袁制定了较为完善的法律法规袁建立 了完备的风险监测体系袁严格控制药械风险遥 1.1 药械风险管理的概念
美国生物药上市后风险管理及对我国的启示
美国生物药上市后风险管理及对我国的启示作者：李梦颖王峻霞蒋蓉来源：《中国药房》2021年第07期摘要目的：借鉴美国生物药上市后风险管理经验，为我国生物药上市后风险管理提供参考。
方法：通过研究美国FDA发布的指南文件、网站信息等资料，对美国生物药上市后风险管理进行分析，并以英夫利昔单抗为例介绍其具体实施情况，总结其管理特点并提出对我国生物药上市后风险管理的启示及相关建议。
结果与结论：美国生物药上市后的风险管理主要包括“风险评估与降低策略（REMS）”“上市后研究和临床试验制度”两方面，其中后者包括上市后要求（PMR）和上市后承诺（PMC）两类。
以英夫利昔单抗为例，该药自1998年8月被美国FDA批准上市后，其生产厂家于2009年向FDA提交了REMS并获批，并先后5次提出上市后研究和临床试验。
可知美国生物药上市后风险管理是由FDA通过出台具体指南，鼓励多角色参与风险管理，实现与患者的有效沟通，对生物药风险进行持续监管，以降低生物药的使用风险。
对于生物药而言，我国尚未制定系统、具体的实施细则和指南，在上市后风险管理方面仍存在欠缺。
建议我国可借鉴美国对生物药上市后风险管理的措施和制度，尽可能吸纳利益相关方参与上市后管理，通过与患者进行有效沟通以提升患者用药风险意识，并且进一步完善上市后研究管理制度，保障患者用药安全。
关键词美国;生物药;上市后风险管理;启示中图分类号 R951;S859.79+7 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）07-0776-06ABSTRACT OBJECTIVE： To learn from the experience of post-marketing risk management of biopharmaceuticals in the United States， and to provide reference for post-marketing risk management of biopharmaceuticals in China. METHODS： By studying guidance documents and website information issued by FDA， the risk management of biopharmaceuticals after marketing in the United States was analyzed. Taking infliximab as an example， the specific implementation situation was introduced， the management characteristics were summarized， and the enlightenment and relevant suggestions were put forward for the risk management of biopharmaceuticals after marketing in China. RESULTS & CONCLUSIONS： The post-marketing risk management of biopharmaceuticals in the United States mainly includes two aspects as “risk evaluation and mitigation strategy （REMS）” and “post-marketing study and clinical trials system”. The latter includ ed post-marketing requirement （PMR） and post-marketing commitment （PMC）. Taking infliximab as an example， since it was approved by FDA in August 1998， its manufacturer submitted REMS to FDA in 2009 and obtained approval， and proposed post-marketing studies and clinical trials for five times. It can be seen that FDA has issued specific guidelines for post-marketing risk management of biopharmaceuticals to encourage multi-role participation in risk management， realize effective communication with patients， and continuously supervise the risk of biopharmaceuticals， so as to reduce the risk of the use of biopharmaceuticals. For biopharmaceuticals， China has not yet formulated systematic and specific implementation rules and guidelines， and there is still lack in post-marketing risk management. It is suggested that China can learn from the measures and system of post-marketing risk management of biopharmaceuticals in the United States， involve stakeholders in post-marketing management，enhance patients’ awareness of drug use risks through effective communication， and further improve the post-marketing research management system to guarantee patients’ safety of drug use.KEYWORDS United States; Biopharmaceuticals; Post-marketing risk management; Enlightenment自1982年全球首个生物技术药物重组胰岛素上市以来，经过近40年的发展，目前已有细胞因子、重组酶和激素、单克隆抗体、融合蛋白、基因治疗药、细胞治疗产品和基因工程疫苗等200多种生物药上市[1]，这些生物药在癌症和遗传性疾病等诸多严重疾病的治疗中发挥着重要且关键的作用。
药品风险管理在现行美国FDA药品监管中的作用
•介绍
•本次活动由Merck公司支持
•当前体系
4 PC123
•自发的药品不良反应病例报告
•分析性研究
病例对照研究患病情况
队列研究因素
研究中的事件
前瞻性研究
时间
回顾性研究
•当前体系的局限性
•风险管理的角色
风险感知风险评估风险管理
FDA
为用药人群评估利益/风险
医生
为一个患者评估利益/风险
患者
从自身利益来评估利益/风险
根据经验选择治疗方法
病人可能获益或者受到伤害的统计学预测模型
个体化治疗
根据经验选择治疗方法
病人可能获益或者受到伤害的统计学预测模型
个体化治疗
风险最小化行动计划RiskMAPS。
美国FDA的药品风险管理及监督管理工作机制
上海食品 药 品 监 管 情 报 研 究
品存在明显的不良反应，ＦＤＡ或药厂将讨论可能 实施的措施，比如变更药品说明书．添加警告标 示，更严重的药品不良反应还会以“给医务人员 的一封信”的形式直接对与药物使用相关的医务 人员进行警告，其他监管措施还包括要求药品生 产商对药品进行药物流行病学研究，以量化产品 风险和特征化风险因素．对药品适应证进行限制 或将药品撤出市场。涉及以下内容： １、 上市前风险评估（Ｐｒｅｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ｒｉｓｋ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ） 该项目主要关注上市前药品安全数据的产 生、获得和发布等，改善提供药品安全性的背景 数据和临床试验的准确性，包括药品临床试验何 时增加安全数据，如何使用长期临床对照试验的 数据，如何使受试人群多样化，在临床试验中观 测剂量的影响和检测非预期的药物相互作用及数 据可比性等。此外，考虑如何评估和减少用药错 误的可能性，进行数据分析和发布的程序，确定 受试对象退出临床试验的原因，长期跟踪临床试 验，运用多中心数据进行风险评估等。 ２、 风险最小化执行方案（Ｒｉｓｋ ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ ａｃｔｉｏｎ ｐｌａｎ，ＲｉｓｋＭＡＰ） 本方案的应用使企业能够具体解决完成与药 品风险管理相关的特定目标和任务。在保证药品 疗效的前提下，以降低药品已知风险为目标，运 用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。一 个风险最小化执行方案应运用一种或多种手段进 行干预以达到一个或多个与安全相关的健康指标 或特定目标。ＦＤＡ认为ＲｉｓｋＭＡＰ的目标应以绝对 的语气进行陈述。ＦＤＡ给出了ＲｉｓｋＭＡＰ目标的两 个具体例子：“患者在服用ｘ药的同时不应给予Ｙ 药的处方”和“妊娠期间不应服用Ｚ药”。 ３、 药物警戒与药物流行病学评估（Ｐｈａｒ－ ｍ ａ ｃ ｏ ｖ ｉ ｇ ｉ ｌ ａ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｍ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ） 药物警戒是将药品不良反应降低到最低为目 标，包括发现上市后药品的不良反应、评估和发 生机制等各方面进行科学研究和数据收集，识别 和描述药品不良反应安全性信号及案例外的安全 性信号的调查，以风险管理术语解释安全信号． 为安全信号异常的产品制定药物警戒计划，促进
美国《弗兰克劳滕伯格21 世纪化学物质安全法》的 “风险规制” 制度
GREEN SCIENCE
美国《弗兰克劳滕伯格21世纪化学 物质安全法》的“风险规制”制度
The "Risk Regulation" System of the Frank R. Lautenberg Chemical Safety for the 21st Century Act (LCSA) of the United States
疵，可以判决EPA重新指定。 （二）风险评估 Lautenberg法 要 求EPA必 须 对 所 有 高 优 先 级 的
化学物质进行风险评估，在该法颁布后的六个月内， EPA必须从2014年“TSCA化学物质评估工作计划清 单”（TSCA Chemical Work Plan list）中筛选出10种 化学物质进行风险评估；在颁布后三年半内，指定至少 20种高优先级和20种低优先级化学物质。在指定高优 先级的化学物质时，EPA应当优先考虑2014年TSCA 化学物质评估工作计划清单中的“生物蓄积性”和“已 知致癌并具有急性或慢性毒性”的化学物质。
为了解决这个问题，Lautenberg法不仅规定了 高、低优先级别化学物质的认定，还明确了对高优先 级的化学物质进行风险评估的时限和数量要求，以求 能在实际施行效果上有较大改观。
根 据Lautenberg法 的 规 定，现 有 化 学 物 质 环 境 风RONMENT 2018年第6期 总第175期
一、对现有化学物质的风险规制
TSCA并 没 有 授 权 美 国 环 境 保 护 局（U.S
Environmental Protection Agency，下文简称EPA） 对“带来损害健康和环境的不合理风险”（presents an unreasonable risk of injury to health or the environment）的化学物质实施环境和健康风险控制， 也没有具体、有效的管控工具。由于禁用任何一种化 学物质都会带来巨大的利益冲突，EPA除了需要提 供足够证据外，还需要与制造商和其他部门进行繁琐 的利益博弈，因此在40年内也仅仅管制了9种化学物 质，提出了对5种化学物质（多氯联苯、氟利昂、二恶 英、石棉和六价铬）的限制。
美国药品监督管理体系的特点及对我国的启示
4、加强食品安全法律法规建设
4、加强食品安全法律法规建设
我国应加强食品安全法律法规建设，制定更加严格、完善的法律法规和标准。 政府应加强对违反法律法规的企业和个人的打击力度，确保食品市场的公平竞争 和消费者的合法权益。
谢谢观看
4、处罚力度大
美国对药品违法行为的处罚力度非常大。一旦发现药品违法行为，FDA会采取 严厉的措施进行处罚，包括罚款、吊销药品批准文号、甚至追究刑事责任等。这 种严厉的处罚措施有效地遏制了药品违法行为的发生，保护了公众的健康和安全。
二、对我国药品监督管理的启示
1、完善法律体系
1、完善法律体系
完善的法律体系是药品监督管理工作的重要保障。我国应该加强药品监管法 律法规的制定和修订工作，不断完善法律法规体系，提高法律法规的可操作性和 可执行性。同时，还应该加强对法律法规的宣传和培训工作，提高监管人员和企 业的法律意识和素养。
2、加强监管机构建设
2、加强监管机构建设
我国应该加强药品监管机构的建设，提高监管机构的权威性和独立性。同时， 还应该加强监管人员的培训和考核工作，提高监管人员的专业素质和执法水平。 此外，还应该加强监管技术的研究和应用，提高监管工作的科学性和准确性。
3、严格审批程序
3、严格审批程序
我国应该加强药品审批程序的管理和规范工作，确保药品审批的科学性和公 正性。同时，还应该加强对药品研发和生产的监督和检查工作，确保药品的安全 性和有效性。此外，还应该加强对药品广告的监管工作，防止虚假广告的发布和 传播。
参考内容
一、引言
一、引言
食品安全是全球性的挑战，各国都在努力寻找有效的解决方案。美国作为世 界上最大的食品生产国之一，其食品安全监督管理体系在过去的几十年中经历了 不断的创新和改进。本次演示将介绍美国食品安全监督管理体系的创新之处，并 探讨其对我国的启示。
美国用药安全管理概况
用药风险是临床上主要的医疗风险之一。
由于用药风险的存在，每年给医疗系统造成的损失巨大。
在美国，每年约有200万住院患者受药品不良事件的影响，平均住院日平均增加1.7~4.6d，每所医院每年因药物不良事件而造成的损失平均达到560万美元［1］。
在中国，2013年上报的不良反应事件达到130万份，这其中相当一部分与不合理使用药物有关。
鉴于此，在2008年发布的《全球患者安全研究优先领域》中，世界卫生组织（WHO）将药物不良事件和用药差错的研究列为患者安全领域的20个优先领域之一。
美国在用药安全管理方面起步较早，为了解美国临床用药安全管理的现况，采用文献研究法对美国用药安全管理的各方面工作进行综述。
1资料与方法本文主要采用文献研究法。
1.1学术文献中文文献：采用“用药安全管理”、“用药安全”“用药差错（错误）”“药物不良事件（药品不良事件）”“合理用药”等为关键词，在CNKI数据库进行检索。
英文文献：采用“medication safety manage-ment”“medication safety”“medication error（ME）”“adverse drug events（ADE）”等为关键词，在PubMed数据库进行检索。
1.2非学术文献同时采用以上关键词采用Google、百度等公共搜索引擎进行相关网站和文献的搜索。
查找了美国和中国用药安全管理相关机构的官方网站，包括政府机构、科研机构、医院、行业组织、商业保险机构、信息技术供应商等的官方网站。
圆结果2.1法律美国用药安全方面的法律包括：①The Federal Food，Drug，and Cosmetic Act（FFDCA）of1938（联邦食品、药品和化妆品法）；②The Orphan Drug Act of1983（孤儿药法）；③Hatch⁃Waxman Act of 1984（药品价格竞争和专利期修正案）；④Prescrip-tion Drug User Fee Act（PDUFA）of1992（处方药使用者费用法）；⑤食品药品监督局（FDA）Mod-ernization Act（FDAMA）of1997（FDA现代化法）；⑥Healthcare Research and Quality Act of1999（保健研究和质量法）；⑦Public Health Security and Bioterrorism Preparedness and Response Act of2002（公众健康保障和生物恐怖活动防范与应对法）；⑧Medicare Modernization Act of2003（医疗保险现代化法）；⑨Pediatric Research E q uity Act（PREA）of 2003（儿科研究公平法）；⑩Patient Safety and Qual-ityAct of2005（患者安全和质量改进法）and Drug Administration Amendments Act）of2007（食品药品管理法修正案）。
2010年度美国食品药品监督管理局药品安全性警告解读_蔡乐
丙氧芬
镇痛药
在治疗剂量下，也会使心脏电活动发生明显变化， FDA 要求其撤市。 可能导致严重或致死性心律失常。
11/19
沙奎那韦
抗病毒药 联用沙奎那韦和利托那韦对心脏电活动有潜在的 继 2010 年 2 月发布警告后，再次警告 10/21；02/23
影响作用，可能导致 QT 和 PR 间期延长等严重心 并更新了说明书中警告和注意事项、
FDA 批准了一项风险管理计划，以 警告该药并未批准用于治疗夜间腿 痛性痉挛及其可能的风险。
08/14
拉莫三嗪
抗癫痫药
自 1994 年 12 月 – 2009 年 11 月，FDA 在服用该药的 修改说明书中警告和注意事项部分 08/12 患者中发现 40 例无菌性脑膜炎病例，因此通告其 以及患者用药指导部分。 可能引起无菌性脑膜炎。
尼莫地平
钙离子拮抗 剂
口服用尼莫地平不能通过静脉给药，否则可能出 现死亡、心脏骤停、血压急剧下降及其他心脏并发 症。
2006 年，FDA 已在该药说明书中加 08/02 入 黑 框 警 告 ，但 仍 出 现 用 药 差 错 ； 2009 年 8 月，FDA 再次警告，并继 续寻找避免该用药差错的措施。
2010 年 3 月，FDA 通告，在一项名为 Stalevo 减少 帕金森病运动障碍效果评估（STRIDE-PD）的长期 临床试验中发现，该药可能增加前列腺癌发病的 风险。2010 年 8 月，FDA 通告，一项正在进行评价 的 Meta 分析的结果初步表明，与服用心宁美（卡 比多巴与左旋多巴复方制剂）的患者相比，服用 Stalevo 的患者发生心血管事件（如心肌梗死、卒中 和心血管性死亡）的风险可能增加。
更改说明书中警告部分内容。
05/25