强阿片类药物——羟考酮研究进展

强阿片类药物——羟考酮研究进展羟考酮是一种半合成的蒂巴因衍生物，于1916年从蒂巴因派生而来，1917年首次在德国使用。

它属于强阿片类药物，在临床中用于治疗癌痛和慢性非癌性疼痛。

羟考酮具有和吗啡相同的镇痛作用和不良反应，但等效果的口服羟考酮的剂量仅是口服吗啡的一半，由于其使用剂量较低，能够很好的避免毒性，所以是很多重症患者和肾功能不全的患者镇痛的良好选择，为了了解羟考酮的研究进展，我们使用“use of low dose of oxycodone”, “metabolism of oxycodone”, “treatment with opioid analgesia “ “use of oxycodone in different country “为关键词对以下三个科学文献数据库进行信息收集：google,pubmed和high wire，共筛选了25篇文章，其中10篇是描述羟考酮在癌症疼痛中的应用；7篇介绍了阿片类药物的代谢；4篇说明CYP2D6和CYP3A在羟考酮代谢过程中的作用。

羟考酮的药效学和药代动力学相关文章2篇；卡马西平和羟考酮合用治疗三叉神经痛效果研究1篇。

在对以上研究进行解读的基础上，本文对羟考酮的作用机制、药动学、药物相互作用、动物实验、临床应用和药物不良反应等作一综述。

标签：羟考酮；阿片类药物；低剂量；代谢；效能1 简介羟考酮（6 - 脱氧-7，8 -脱氢- 14-羟基- 3- O-甲基- 6- 羟吗啡酮）是一种半合成的蒂巴因衍生物，属于一种强阿片类镇痛药物，于1916年从蒂巴因派生而来，1917年首次在德国使用，至今已有超过80年的使用历史，它具有与吗啡更强的镇痛效果和相似的不良反应，临床中用于治疗癌症和慢性非癌性疼痛[1-3]。

给药后，大部分羟考酮在人体肝脏经CYP3A4代谢为去甲羟考酮,再由CYP2D6代谢为羟吗啡酮，最后进入循环系统并通过尿液排出，所以对于肾损伤、肝功能低下和免疫功能低下的患者应采用低剂量的羟考酮[4]。

2 羟考酮的药物代谢药物代谢动力学中的代谢，是指I相和II相的延续反应，使原药转化成无活性的化合物或代谢物。

通过代谢，原药药效降低，同时通过修改化合物侧链提高药物亲水性，使之更容易从体内排出[5，6]。

一般代谢过程中，阿片类药物被代谢为亲脂性产物，它们可以很容易地穿过细胞膜组织，发挥镇痛作用，通过进一步葡萄糖醛酸化，转化为亲水性物质，从尿液中排出体外。

CYP450酶葡萄糖醛酸化反应中发挥重要的作用[7]。

羟考酮是通过CYP3A4代谢为去甲羟考酮，再由CYP2D6代谢为羟吗啡酮[8]。

由于基因多态性的影响，羟考酮等阿片类药物的镇痛效果因人而异。

例如5％至10％白种人拥有与药物清除减少相关的CYP2D6等位基因，1％至7％携带与代谢加快相关的CYP2D6等位基因[9]。

据估计慢代谢型在在亚洲人群中≤1％，而在非洲人群中比例很高（0％-34％）[10]。

阿片类药物快代谢型在亚洲人群中不存在，但在非洲人群中占（9％-30％）[11]。

由于快速代谢产生高浓度的吗啡，所以对快代谢型人群，阿片类药物的效果可能会加强[12] 。

在大鼠的试验中，已经证明奎宁等CYP2D6抑制剂不影响羟考酮的镇痛作用[13]。

但研究表明，在人体中，由奎宁等抑制CYP2D6活性时，去甲羟考酮水平升高[14]。

由于吗啡、羟吗啡酮和氢吗啡酮都要通过葡萄糖醛酸化代谢，所以在药物代谢的第二阶段有潜在的药物相互作用。

例如羟吗啡酮没有已知的药代动力学的药物相互作用[15]。

主要参与这一代谢的酶是UGT2B7（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸2B7）[16]。

图1中我们可以观察到CYP2D6和CYP3A4参与羟考酮的代谢。

女性羟考酮的血药浓度比男性高（25％）。

所以，阿片类镇痛药的效果还受年龄，性别和种族的影响[17]。

Figure 1: oxycodone metabolic pathways, adapted from, modified.[18]3 低剂量羟考酮的疗效羟考酮具有和吗啡相同的镇痛作用和不良反应，但等效果的口服羟考酮的剂量仅仅是口服吗啡的一半。

它能有效的缓解三叉神经痛患者的疼痛[19]。

三叉神经痛的患者病变部位和完整纤维中mRNA和钠离子通道的表达会增加。

据报道，加巴喷丁和阿片类药物可以用于神经病理性疼痛的治疗，因此欧洲神经学协会的准则中建议（A级）使用加巴喷丁和阿片类药物治疗神经病理性疼痛[20] 。

卡马西平是钠通道阻滞剂，它也是三叉神经痛的一线治疗药物[21-23]。

同时服用羟考酮和卡马西平对三叉神经痛能提高疗效，而减少不良反应[24]。

例如，一个三叉神经痛的患者治疗前疼痛强度视觉模拟量表(V AS)得分为7.4。

病人开始用卡马西平200mg,q12h进行治疗。

4天后，改为300mg，q8h进行治疗。

病人出院12天后，因持续三叉神经痛和视力障碍再次入院。

患者再次入院后行神经学检查，V AS评分4.5分，并伴有复视和共济失调。

血液药物浓度测试表明，药物卡马西平的血药浓度过高（14μg/mL ，药物浓度参考范围为<12μg/mL ）。

因此，两天后，对其加用羟考酮5mg，q12h口服，并将卡马西平的剂量减少为每次200mg，q8h。

卡马西平/羟考酮联合给药后，病人的疼痛7天之内得到缓解，没有出现不良反应，三叉神经痛的症状也没有再出现[25]。

这种疗效可能与钠离子通道（卡马西平）和μ和κ-阿片受体的调节（羟考酮）相关[26] 。

使用羟考酮5mg低剂量开始治疗，能够显著缓解未使用过阿片类镇痛药的癌症患者中度疼痛的，并在一定程度上预防阿片类药物所致的不良影响[27]。

例如，这来自一个三级转诊教学医院缓解疼痛诊所的临床培训期间的经验告诉我们，那些未曾接触阿片类镇痛药的低体重癌症患者应该服用低剂量羟考酮以避免过量和不良反应。

于2003年4月在日本上市的控释（CR）羟考酮片剂剂量为5，10，20和40mg。

由于日本癌症患者体重低于西方人，所以日本人服用羟考酮的初始剂量为5mg，q12h,以防止不良反应。

日本患者服用羟考酮每次5mg，q12h,24 h后，疼痛评分均显著下降。

之前使用过阿片类镇痛药的癌症患者，使用相同药物剂量，滴定使用短时间仍可起效[28]。

日本人服用5mg羟考酮，不良反应发生率极低。

在波兰，盐酸羟考酮的CR片剂量有5，10，20，40和80mg，并有10mg/mL 和20mg/mL的非胃肠道给药（皮下和静脉注射）安瓿。

羟考酮可以用于弱阿片类药物（曲马多，可待因，双氢可待因）治疗无效的阿片类药物耐受的患者，5-10mg,q12h。

阿片类药物初治患者的初始剂量取决于疼痛强度：5mg用于V AS4-6的患者，10mg用于V AS7分的患者[29]。

羟考酮可以在停用其他强阿片类药物时使用[30]；在这种情况下，开始剂量取决于之前使用的阿片类药物，不良反应，合并症和全面的临床评价。

口服变为肠外给药时，剂量应减半，口服吗啡改为羟考酮时，羟考酮剂量也应减半。

表一显示了给药中吗啡换用羟考酮时的换算方法。

表1：CR -羟考酮日剂量的变化[31]A将CR -羟考酮的剂量转变为吗啡日剂量。

B一个病人因该只服用一个剂量而被排除在计算之外。

在美国，低剂量羟考酮常与乙酰氨基酚或阿司匹林联合使用，治疗轻至中度疼痛的患者。

由于对乙酰氨基酚或阿司匹林的毒性，其剂量不能增加[32]。

1996年，欧洲姑息治疗协会的指南建议使用羟考酮替代吗啡[33]。

同年，羟考酮被重新投入不同处方中，英国卫生署的统计显示了它的成功。

2002年到2003年之间，羟考酮的比率为43％，占所有阿片类药物的8％[34] 。

图2显示了从1999年至2003年每年，羟考酮消费在英国增长42倍和在美国增长3倍。

为了证明羟考酮可以替代一些强阿片类药物(如吗啡)，一项临床实验入组28例患者被录取，对每位患者肌注硫酸吗啡（8，16或32mg），盐酸羟考酮（7.5，11，15，22和30mg）。

肌注羟考酮的镇痛强度和的其效的持续时间是肌注吗啡的0.68倍（CI 置信区间，0.32-1.07）[35]。

另一项研究入组32个稳定的癌症疼痛患者。

9名患者未完成试验，其中3例是由于吗啡的不良事件，2例因为羟考酮的不良事件，4起因为其他原因。

每种药物使用7天，直到疼痛被控制。

吗啡剂量为每12小时一次，每次72.6mg，羟考酮剂量为每12小时一次，每次46.5mg。

使用V AS （10厘米）和CAT分类尺（0-4）测量疼痛情况，显示两者疼痛强度评分没有显着性差异[36]。

多项临床试验结果表明羟考酮与吗啡的镇痛效果相同。

另一方面，疼痛评分也没有那么显著性差异，如图3所示。

但是，羟考酮的给药剂量是比吗啡少。

这是羟考酮的一大优势，可以避免对肾衰患者的毒性，也能在对高剂量阿片类药物不耐受的患者中使用。

在动物研究（大鼠）中，羟考酮的镇痛作用比较强，可能是因为它很容易跨过血脑屏障，其脑内浓度比外周血液浓度大三倍，用羟考酮治疗的大鼠的肥大细胞和组胺脱颗粒比吗啡少[37]。

羟考酮不显示免疫抑制作用[38] 。

在动物实验中，羟考酮似乎比吗啡治疗内脏疼痛更有效。

24名健康受试者使用吗啡（30mg），羟考酮（15mg）或安慰剂治疗。

实验的疼痛模型包括在皮肤，肌肉和内脏的多模态（机械，热和电刺激）疼痛测试的。

疼痛的测试时间是30，60和90分钟。

三个主要组织所有刺激的方式中，羟考酮和吗啡与安慰剂相比都有有效的镇痛作用（所有P值<0.001）。

羟考酮对食道机械性（P <0.001）和热（P <0.001），刺激的镇痛效果优于吗啡和安慰剂。

这种药理性质显示羟考酮可以有效的替代吗啡[39]。

这些假设可以被丹麦疼痛Lars Arendt-Nielsen的研究证实，他对10名慢性胰腺炎的剧烈疼痛成年患者进行了实验，比较羟考酮，吗啡和安慰剂止痛效果，实验表明羟考酮的效果明显优于其他[40]。

20mg羟考酮，q12h能减少关节炎疼痛患者的痛苦。

对患者的情绪，睡眠和生活质量均有改善[41]。

图2：从1999年至2003年在英国和美国羟考酮的消费[42]。

图3：癌症患者疼痛强度评分的标准化的加权平均差（95％置信区间），在所有4个试验用羟考酮减去对照组的数据进行分析比较。

在一项临床试验中，对40例患者随机分组，羟考酮（20mg控释片）组20例，安慰剂组20例。

从术前到术后第二日上午，患者每12小时接受一次口服药物。

每个患者在研究过程中给6个剂量的药。

诱导后的前30分钟，芬太尼给药剂量为5 g /公斤（如果年龄超过60岁患者给药4 g /公斤，），最终剂量为10g /公斤（如果年龄超过60岁患者给药8 g/公斤）。

手术后，病人被转移到恢复室，2 mg吗啡静注，两次给药间隔至少6分钟，使用V AS评分。