阿片类药物在慢性非癌性疼痛中的规范化应用(最全版)

阿片类药物在慢性非癌性疼痛中的规范化应用（最全版）目前有关慢性疼痛的定义较多，其中国际疼痛研究协会（IASP）将慢性疼痛定义为超过正常组织愈合时间（一般为3个月）的疼痛。

常见的慢性疼痛包括三叉神经痛、腰背痛、骨关节炎性疼痛、神经病理性疼痛、心因性疼痛（疼痛不源于既往伤病，也未见任何神经系统或其他部位损害）和癌性疼痛。

其中慢性非癌性疼痛(chronic noncancerpain, CNCP)和慢性癌性疼痛在许多方面都有显著的不同。

对于多数癌症患者而言，其预期生存时间有限，通常较少考虑药物依赖性和可能引起的长期毒性；而CNCP 患者的治疗目标不仅要缓解或消除患者的疼痛，而且要求尽可能改善其功能活动，提高患者的生活质量。

2006年有学者研究发现，在欧洲40％-50％的人群主诉有慢性疼痛症状，其中40％的慢性疼痛患者主诉他们的疼痛未得到有效治疗，64％服用处方药的患者主诉他们的疼痛有时候控制不佳；在美国慢性疼痛发病率约为11％-55％，其中CNCP患者已成为不可忽视的社会群体。

而慢性疼痛在亚太地区的患病率约为12％-45％。

此外， CNCP在未成年人等特殊人群中也有较高发病率。

换言之，CNCP在国内外都有较高发病率。

大多数CNCP的成因是多因素的，涉及外周和（或）中枢敏化机制，因此需要多模式治疗。

CNCP的治疗方法较多，包括药物治疗、物理治疗、康复和心理治疗、介入治疗等。

其中，药物治疗是疼痛治疗的主要手段之一。

目前用于疼痛治疗的药物很多，而阿片类药物在镇痛治疗中被广泛应用。

有调查研究表明在丹麦CNCP的发病率约为19％，其中有12％患者使用阿片类药物。

随着阿片类药物的新剂型和新品种的不断面世，临床医师药物选择的范围也更加宽裕。

近年来，阿片类药物在CNCP治疗过程中的使用量逐渐增加，但是关于其安全性和疗效的临床证据有限。

临床指南是规范临床实践的有效途径，以其权威性得到临床医师的广泛认可，因此体现循证医学精髓的临床管理指南已成为现代医学临床实践不可分割的一部分，而以循证医学为基础的个体化阿片类药物治疗方案也被逐渐推广。

1.患者选择虽然目前世界各国对于阿片类药物治疗慢性疼痛的安全性存在争议，但是多项研究都表明阿片类药物对于CNCP的治疗是有效可行的，而且并非所有CNCP患者都需要常规使用阿片类药物。

此外，各个指南对于阿片类药物治疗CNCP的适应症也不尽相同。

世界卫生组织（WHO）三阶梯镇痛指南同样适用于CNCP的治疗。

WHO建议根据患者疼痛程度的不同来使用不同药物，对中重度疼痛患者可以考虑采用阿片类药物联合非阿片类药物进行治疗。

2009年美国疼痛学会（APS）和美国疼痛医学科学院（AAPM）建议对生活质量产生严重负面影响的中、重度CNCP患者，且治疗收益大于潜在风险时可以考虑使用长期阿片类药物治疗（COT）。

2009年美国老年病学会（AGS）对于老年人这一特殊人群应用阿片类药物也提出了一些建议， AGS认为老年人应用阿片类药物的适应症与普通人群类似，即有疼痛相关功能障碍或对生活质量产生严重负面影响的中、重度疼痛患者可以考虑应用阿片类药物。

2002年美国风湿病学会（ACR）和APS分别发布了骨关节炎疼痛管理指南。

两个机构均认为对一线治疗药物疗效不满意的骨关节炎患者，阿片类药物是一种可考虑的选择。

加拿大最新的CNCP管理指南认为阿片类药物应该仅用于对于非阿片类药物治疗不满意的患者。

2010年欧洲慢性骨关节炎性痛初级治疗共识指出，对于重度疼痛可考虑使用阿片类口服或者透皮贴剂，如口服吗啡、羟考酮、高剂量曲马多。

从以上机构对于阿片类药物治疗CNCP的适应症中，我们可以看到一种倾向，上述机构都承认不论疼痛的原因是什么，患者的疼痛程度及其他非阿片类药物的疗效才是患者是否需要应用阿片类药物的决定因素。

2.患者评估几乎所有指南都要求在使用阿片类药物治疗之前，临床医生需要对患者基本情况进行评估。

虽然患者疼痛程度及其他非阿片类药物对患者的疗效是决定是否需要应用阿片类药物治疗的关键因素，但疼痛的原因、类型、强度及患者基本情况等却是阿片类药物用于CNCP治疗过程中疗效及安全性评价的重要影响因素。

因此，患者治疗前的评估是非常必要的。

CNCP 患者治疗前的评估内容包括疼痛史、疼痛类型、疼痛原因、疼痛强度、疼痛加重或缓解因素、疼痛对日常生活的影响、用药史、睡眠质量、基础病史、精神病史、心理评估、药物滥用史、尿液药物筛查、处方监测等。

对此，许多指南提供了不同的疼痛评估量表和问卷表，以便于更直接和客观的评估患者的基本情况。

其中包括多种疼痛强度自述量表和各指南推荐的基本情况问卷调查，如数字评分法、语言描述、视觉模拟评分法、Wong Baker脸、颜色量表和呻吟量表，简化的McGill疼痛量表(Short—form ofMcGill pain questionnaire，SF—MPQ)、McGill量表(McGill painquestionnaire，MPQ)以及简明疼痛量表(brief pain questionnaire，BPQ)等。

此外，临床医生也有对患者进行教育的义务。

要明确的一点是，应用阿片类药物治疗CNCP从而达到疼痛的完全缓解几乎是不可能的。

加拿大最新的CNCP管理指南认为治疗的理想目标为功能得到改善或疼痛减少了至少30％。

另外，2012年美国介入疼痛医师协会(ASIPP)的CNCP管理指南还指出治疗目标应包括在得到功能改善和疼痛缓解的同时使阿片类药物的副作用及不良反应达到最小化。

同时医生还应强调阿片类药物治疗过程中潜在的并发症。

3.阿片类药物的作用机制与分类阿片类药物主要包括激动阿片受体的镇痛药物（如吗啡）及具有镇痛作用的其他中枢性药物（如曲马多），其是通过与体内的阿片受体结合模拟内源性阿片肽而产生镇痛作用。

阿片受体在中枢神经系统和外周组织中均广泛分布，与疼痛相关的阿片受体亚型主要有μ、κ、σ、δ受体。

阿片类药物通过模拟内源性阿片肽与兴奋性神经递质系统的突触前神经末梢的μ、κ、σ、δ受体结合，抑制兴奋性神经递质（如P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺等）的释放，从而产生镇痛作用。

阿片类药物可与脊髓背角上的阿片类受体结合后抑制疼痛信号向中枢内传入。

此外阿片类药物也可与大脑等高级中枢中的阿片受体结合发挥下行疼痛抑制作用。

阿片类药物可以与这四种受体结合发挥激动、激动-拮抗、拮抗作用。

根据阿片类药物与阿片类受体结合后产生的作用不同，阿片类药物可分为阿片受体激动剂、阿片受体激动-拮抗剂、阿片受体拮抗剂。

目前临床上治疗CNCP时应用最多的阿片类药物为μ阿片受体的完全性激动剂，如芬太尼，吗啡等。

4.阿片类药物的选择选择阿片类药物治疗CNCP时，需要考虑阿片类药物的效价与效能、起效速度、作用时间、不良反应、病人个体情况以及是否有阿片类药物应用史等。

目前用于CNCP的阿片类药物主要有可待因、吗啡、羟考酮、二氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮、曲马多、丁丙诺啡等。

WHO的镇痛指南建议按患者疼痛程度行阶梯给药，中度疼痛者且第一阶梯药物（非阿片类药物）治疗效果不佳时可改用或合用第二阶梯药物（弱阿片类药物），第二阶梯药物疗效不佳时可合用或改用第三阶梯药物（强阿片类药物）。

弱阿片类药物有可待因、丁丙诺啡等，强阿片类药物有吗啡、羟考酮、二氢吗啡酮等。

（1）可待因：目前对于可待因治疗CNCP存在很多争议。

有学者对第二阶梯药物提出质疑，甚至提议取消第二阶梯。

第二阶梯药物（主要是可待因）的使用有明显的弱化趋势，并体现在多个指南中。

Katz认为可待因一般不推荐作为治疗CNCP的首选药物，原因是在相同镇痛效应下其不良反应发生率较其他阿片类药物高。

但也有指南推荐可待因为治疗轻度到中度CNCP的一线药物，原因是可待因成瘾性较低。

但ASIPP在2012年发布的指南中指出可待因用于CNCP的临床研究有限，其疗效不确切。

（2）曲马多：加拿大最新的CNCP管理指南认为除可待因外，曲马多也是治疗轻度到中度CNCP的一线药物。

曲马多用药过量，误用，成瘾的概率较其它强效阿片类药物低，且临床实验研究证实其对慢性非癌痛有效。

ASIPP在2012年发布的指南中指出曲马多对骨关节有明确的治疗作用，同时建议重度骨关节炎患者也可以考虑优先选用曲马多从而避免常规应用非曲马多的阿片类药物。

（3）羟考酮：加拿大最新的CNCP管理指南认为吗啡、羟考酮、二氢吗啡酮为治疗CNCP的二线药物。

吗啡也一直被认为是阿片类药物应用的金标准。

近年来，羟考酮在CNCP患者中使用量逐渐增加，有研究显示羟考酮对于治疗神经病理性疼痛和内脏痛有较好的疗效。

但值得注意的是，羟考酮为阿片类药物前体物质，前者由细胞色素酶P450 2D6在体内转换为有活性的镇痛物质，但约10％的白种人没有这种酶。

因此对缺乏细胞色素酶P450 2D6的患者应用正常剂量的羟考酮没有作用。

此外，ASIPP 在2012年发布的指南中指出羟考酮有明确的短期疗效，但其长期影响尚不明确。

（4）芬太尼：由于使用方便和副作用少，芬太尼逐渐被用于CNCP 的治疗。

首次使用经皮芬太尼贴剂后6-12小时，可达到芬太尼有效的血浆浓度，12-24小时后芬太尼在血浆中的浓度即达稳定状态，并可维持72小时。

芬太尼在肝脏中被代谢成为无活性的代谢产物,其镇痛强度约为吗啡的75-100倍。

多项研究也证明芬太尼透皮贴剂用于治疗慢性非癌性疼痛的疗效和安全性较好。

但加拿大的指南推荐对阿片类药物不完全耐受的患者使用起始剂量为25μg/h芬太尼透皮贴剂容易引起用药过量，因此芬太尼只适用于至少服用了60-100mg吗啡等效剂量（morphineequivalent dose,MED）的其他阿片类药物超过两周的患者。

（5）美沙酮：美沙酮被认为对治疗CNCP有特殊作用，但目前对美沙酮治疗CNCP的疗效及安全性尚存在争议。

开出美沙酮处方的医生应该对其药代动力学和相关风险非常熟悉。

美沙酮半衰期较长，很难达到稳定的血浆浓度，从而增加了药物蓄积的风险，因此需要更加小心的进行滴定以免副反应的发生。

美沙酮半衰期一般估计为15到60个小时，但有些报道称有120个小时。

因其药代动力学特点，许多指南认为美沙酮不适合用于CNCP患者的爆发性疼痛。

2011年加拿大的CNCP管理指南对美沙酮的使用更为严格，该指南认为美沙酮不适用于慢性非癌痛治疗。

（6）丁丙诺啡：丁丙诺啡属于弱阿片类药物，是μ阿片受体的部分激动剂、κ阿片受体拮抗剂、σ阿片受体激动剂，可以有效治疗慢性非癌性疼痛。

丁丙诺啡作为一个μ受体部分激动剂，不同于其他阿片类完全激动剂，不会引起未使用过阿片类药物患者的呼吸抑制。

在丁丙诺啡上市后的多中心、随机对照试验中，它被证实是对癌痛和慢性非癌痛有效、且耐受性良好的阿片类药物。