马尔尼菲青霉菌病的研究进展
艾滋病患者外周血培养出马尔尼菲青霉菌1例
艾滋病患者外周血培养出马尔尼菲青霉菌1例李宏波;徐爱芳;周蕾;李超丹【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2012(030)008【总页数】1页(P637)【关键词】人类免疫缺陷病毒;艾滋病;马尔尼菲青霉菌;外周血【作者】李宏波;徐爱芳;周蕾;李超丹【作者单位】浙江中医药大学附属杭州市第六人民医院检验科,杭州310014;浙江中医药大学附属杭州市第六人民医院检验科,杭州310014;浙江中医药大学附属杭州市第六人民医院检验科,杭州310014;浙江中医药大学附属杭州市第六人民医院检验科,杭州310014【正文语种】中文【中图分类】R446.5我科于2012年3月16日在1例艾滋病患者外周血涂片镜检时发现中性粒细胞胞浆内吞噬有真菌样物，疑为马尔尼菲青霉菌，后经血培养证实。
现报告如下。
1 病历摘要患者，男，38岁。
3月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，无发热，未予诊治。
3周前开始咳嗽加重，体温高达40 ℃。
曾在某院就诊，查抗HIV抗体阳性，经当地疾病预防与控制中心确诊后转至上级医院就诊，诊断为“艾滋病，肺部感染，骨髓抑制”，予哌拉西林/舒巴坦及左氧氟沙星等抗感染治疗，病情无明显改善。
转至我院，查体：T 37.9 ℃，神志清，精神欠佳，躯干及四肢可见陈旧性皮疹，伴色素沉着，浅表淋巴结不肿大，口腔可见白斑。
心脏听诊无明显异常，两肺呼吸音粗，右肺闻及干罗音，腹平软，肝脾平脐，硬度中等，无压痛。
免疫学检查：CD4+/CD8+T细胞比值0.02，CD4+细胞绝对计数4/μL，CD8+细胞绝对计数208/μL。
生化检查：总胆红素14.5 μmol/L，直接胆红素8.5 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶73 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶535 U/L，γ-谷氨酰基转移酶53 U/L，清蛋白/球蛋白(A/G)26.3/31.5，碱性磷酸酶86 U/L，C反应蛋白106 mg/L，降钙素原>10 ng/mL(参考范围：<0.5 ng/mL)。
马尔尼菲青霉菌合并HIV感染骨髓象分析
马尔尼菲青霉菌合并HIV感染骨髓象分析马尔尼菲青霉病是由马尔尼菲青霉菌感染所致的一种少见的深部真菌病，由于临床表现无特征性，且多数医务人员未接触此病，因而造成对它的认识不足，常造成误诊、漏诊。
本文报告我院收治的一例马尔尼菲青霉菌骨髓粒细胞及网状内皮巨核细胞内感染合并HIV感染患者，旨在引起临床及实验室对此病的重视。
患者林某因反复发热2个月，腹胀、浮肿、尿黄6天，于2006年12月1日入院。
入院前2个多月，患者无明显诱因出现发热，体温达40℃，院外治疗2周后体温下降至正常。
入院前6天再次出现发热，并出现腹胀、乏力、纳差、尿色黄、双下肢凹陷性浮肿，腹泻3-5次/天。
院外治疗效果欠佳，病情进行性进展。
入院查体：T 37℃、P 118次/分钟、R 21次/分钟、BP 140/80 mmHg,神情急性病容，全身皮肤无黄染，苍白无出血点、皮疹，浅表淋巴结未触及肿大、颈软，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率118次/分钟，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。
腹稍膨隆，腹肌软，全腹无压痛、反跳痛，肝肋下6cm，剑突下8cm，脾肋下2cm可及，移动性浊音阳性，肠鸣音5次/分钟，双下肢中度凹陷性水肿。
辅助检查：1胸片示：双下肺见斑点状密度增高影，考虑炎症。
2腹部B超示：肝脾肿大，少量腹水。
3心电图示：窦性心动过速，导联T 、II、T II、avp、V4-V6 浅倒或低平。
4生化：TP 44.4 g\l、ALB 16.5g/l、GLB 16.5、TBIL 86.2umol/l、BIL 81.60umol/l, ALP 179u/l, GGT 534u/l, ALT 68u/l, AST 672u/l、NA 122.5mmol/l, CL 89.9mmol/l。
5凝血功能：PT 16.0sec,INR 1.33, DFbg 0.748sec，APTT 41.8sec。
复查凝血功能示：PT 20.0sec,INR 1.65, DFbg 0.748sec,APTT 50.9sec,D-二聚体、FDP、3P实验阳性。
马尔尼菲青霉菌耐氟康唑的蛋白质组初步分析
Ａ ｒ ｌｍ ｉ ｒ ｒ ｔ ｏ ｅ ａ ａ ｙ ｉ ｎ ｔ ｅ ｆｕ ０ ｚ ｌ — ｅ ｉｔ ｎｔ ｐ ｅ ｉ ｎａ ｙ ｐ ｏ ｅ ｍ ｎ ｌ ｓｓ ｏ ｈ ｌ ｃ ｎａ ０ ｅ ｒ ｓ ｓ ａ
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Ｃｈ ｎｅ ｅ Ｊ ｕ ｎ ｌ ｏ ｏｎ ｅ ｉ ｓ ｏ ｒ ａ ｆ Ｚｏ ｏｓ ｓ
中 国 人 兽 共 患 病 学 报
２ ０， ２ （ ） ０１ ６ １
文章 编 号 ： ０ ２ ６ ４ ２ １ ） １ ０ ６ ５ １ ０ —２ ９ （ ０ ０ ０ —０ ３ —０
马尔 尼菲青霉 菌耐氟康唑 的蛋 白质组初步分析
值 ， 别 筛 选 菌 丝 相 和 酵 母 相 ＭＩ 增 加 最 显 著 的 菌 株 ， 过 Ｃ ０蛋 白质 芯 片 检 测 菌 体 药 物 诱 导 培 养 前 后 蛋 白质 表 达 的 差 分 Ｃ值 通 Ｍ１
异 。结 果 ｌ 株 菌 株 的菌 丝 相 和 ２株 菌 株 的 酵 母 相 能 耐 受 ８ ｇ ｍＬ 氟康 唑 生 长 ， 且 诱 导 培 养 ７ １ ／／ ￣ 而 ｄ后 菌 丝 相 ＭＩ 值 显 著 升 Ｃ 高 ， Ｃ几 何 均 值 由 ｌ ２ｔ ／ ＭＩ － ２ ｇ ｍＬ 上 升 到 ５ ． ６ ｇ ｍＬ 菌 丝 相 在 耐 受 氟 康 唑 中 １ ， ５ ５￣ ／ ； ｘ ６个 蛋 白质 表 现 为 高 表 达 且 特 异 性 表 达
ＡＢＳ ＴＲＡＣ Ｔｈ ｏ ｒ ｌｔｄ ｐ ｏ ｅ ｍｅ ｏ ｎｃｌｉ ｍ ｒ ｅ ｅ ｅｉｔｎ ｏ ｆｕ ｏ ａ ｏｅ ｗａ ｎ ｅ ｔ ａｅ ｎ ｔ ｅｐ ｅｅ ｔ Ｔ： ｅ ｃ ｒｅａｅ ｒ ｔｏ ｆＰｅ ｉｉｌｕ ｍａ ｎ ｆｆ ｉｒ ｓｓａ ｔｔ ｌ ｃ ｎ ｚ ｌ ｓ ｉｖ ｓｉ ｔｄ ｉ ｈ ｒｓ ｎ ｇ ｓｕ ｙ，ｉ ｉｈ１ ｔａｎ ｆ ｔｄ ｎｗｈｃ １ｓｒ ｉｓｏ Ｐ．ｍａ ｎ ｆ ｅ ｆｂ ｔ ｈ ｃ ｌ ｌ ｎ ｅ ｓ ｏ ｍｓｓｎ ｉｖ ｏ ｆ ｃ ｎ ｚ ｌ ｒ ｕｔ ａｅ ａ — ｒ ｅ ｆ ｉｏ ｏ ｈｔ ｅｍｙ ｅｉ ｄ ｙ ａ ｔ ｒ ｅ ｓｔ ｅｔ ｌ ｏ ａｏｅｗｅ ｅｃ ｌｖ ｔｄｉ Ｓ ｈ ａａ ｆ ｉ ｕ ｉ ｎ
中国大陆马尔尼菲青霉病的临床表现及流行病学特征的系统评价
·论著·中国大陆马尔尼菲青霉病的临床表现及流行病学特征的系统评价赵国庆 冉玉平 向耘(四川大学华西医院皮肤性病科,成都610041)【摘要】 目的 了解马尔尼菲青霉病在我国大陆地区的临床及流行病学特征。
方法 应用计算机和人工检索我国大陆地区1985～2006年间公开报道的有关马尔尼菲青霉病的文献,归纳其临床和流行病学特征。
结果 共纳入46篇文献,涉及138例马尔尼菲青霉病患者,其中人类免疫缺陷病毒(H I V)阳性者98例(71.0%),发病呈逐年上升趋势,男性发病远多于女性(3.6∶1)。
临床表现中发热132例(95.7%);有网状内皮系统体征(肝、脾、淋巴结肿大)111例(80.4%);贫血104例(75.3%);皮疹100例(72.5%);肺部病变(肺部结核样阴影、间质性肺炎、胸膜炎、胸腔积液、肺纹理增粗等)91例(65. 9%)。
66例(47.8%)死亡。
结论 我国大陆地区的马尔尼菲青霉病发病逐年上升,患者H I V阳性率高,临床表现主要为发热、贫血、肝脾或淋巴结肿大、肺部病变、皮疹等。
【关键词】 马尔尼菲青霉病;系统评价;中国大陆【中图分类号】 R519.9 【文献标识码】 A 【文章编号】 167323827(2007)022*******Pen icillium m a rneffei i n fecti on i n the ma i n l and of Ch i n a:a syste ma ti c rev i ew on its cli n i ca l and ep i de m i o2 log i ca l fea turesZHAO Guo2qing,RAN Yu2p ing,X I A NG Yun(D epa rt m en t of D er m a tovenereology,W est Ch ina Hospita l,S ichuan U n iversity,Chengdu610041,Ch ina)【Abstract】 O bjecti ve To understand ep ide m i ol ogical and clinical features of penicill osis marneffei in the mainland of China. M ethods W e searched all of docu ments related t o Pen icillium m a rneffei infecti on that published in China since1985t o2006by computer and manually,and syste matically revie wed the ep ide m i ol ogical and clinical features of the disease.Results One hundred and thirty2eight cases fr om46articles were br ought int o this study.The incidence of penicill osis marneffei was rising year by year in the mainland of China since1989.The male was p redom inant compared with the female(rati o3.6∶1).Eighty2nine patients (71%)accompanied with hu man i m munodeficiency virus(H I V)antibodies2positive.I nfecti on rate of Pen icillium m a rneffei in H I V2 positive patients arrived at12.3%in several city of Guangxi.One hundred and thirty2t w o patients(95.7%)had fever.One hun2 dred and eleven patients(80.4%)p resented hepat omegaly,s p lenomegaly or enlarge ment of ly mph nodes.Anae m ia occurred in104 patients(75.3%).One hundred patients(72.5%)had skin lesi ons.Lung involv ment happened t o91patients(65.9%).Sixty2 six patients(47.8%)died in the end.Conclusi on Our results suggest that infecti on rate of Pen icillium m a rneffei trend t o rise up in the mainland of China,and H I V2positive patients have high infecti on rate.Clinical features of the disease mostly include fever,a2 ne m ia,skin lesi ons,lung involv ment,hepat omegaly or s p lenomegaly or enlarge ment of ly mph nodes.【Key W ords】 penicill osis marneffei;syste matic revie w;the mainland of China[Chin J Mycol,2007,2(2):68272] 马尔尼菲青霉病是由双相真菌马尔尼菲青霉(Pen icillium m a rneffei)引起的一种机会感染性致死性真菌病。
马尔尼菲青霉菌及其致病与治疗
马尔尼菲青霉菌及其致病与治疗摘要：几乎所有的青霉菌对于健康的人类来说都是不会引发感染的非病原性霉菌。
但是在青霉菌的同类之中，显示出二型性（兼有菌丝和酵母态细胞两种形态）的则有比较强的毒性。
曾有报告显示爱滋病（AIDS）患者出现马尔尼菲青霉菌感染症的案例（由马尔尼菲青霉菌P. marneffei引发）.马尔尼非青霉菌病如未能早期诊断和适当治疗死亡率搞到91.3﹪。
因此对马尔尼非青霉菌早期的诊断和适当治疗具有重要意义。
关键词：马尔尼菲青霉菌、症状、诊断、治疗1、马尔尼非青霉菌的发现及流行病学1956年巴斯德研究所从一只死于网状内皮真菌病的中华竹鼠的肝脏中首次分离出该菌。
为纪念巴斯德研究所主任Hubert Marneffe，这种真菌被命名为马尔尼菲青霉菌。
报道的第一例人类马尔尼菲青霉菌病是实验室获得性感染，1959年研究员G.Segrelain在接种马尔尼菲青霉菌时，接种针意外的刺破手指，在刺破部位出现小的结节，随后同侧腋窝淋巴结肿大。
因此证实了马尔尼非青霉菌对人类的感染1973年Di Salvo和同事报道了第一例自然条件下发生于人类的马尔尼非青霉菌病。
患者是一位曾居住在东南亚患有霍奇金病的美国牧师。
之后，不断的有局部或者全身感染病例的报道。
1988年以来，随着全球艾滋病的流行，该机会性致病真菌的感染发病率逐年上升。
HIV合并马尔尼菲青霉菌感染的病例越来越多，这些病例大多发生在泰国，也见于柬埔寨、印度、新加坡、马来西亚和越南。
我国艾滋病合并马尔尼菲青霉菌感染也常有报道，香港艾滋病患者感染率达10﹪，广州地区24.2﹪，广西地区15.7﹪。
2、青霉属、马尔尼非青霉菌概念2.1：青霉属[Penicillium ，X=2 (P.species)] 真菌的一种（真核细胞）。
属于子囊菌亚门，不整囊菌纲，散囊菌目，散囊菌科，青霉属。
2.2：马尔尼菲青霉菌（PM）：是青霉菌属中唯一具有温度双态性的种类。
虽然大部分的青霉菌都不会引发人类的健康问题，但是马尔尼菲青霉菌却是致病的。
艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染的诊治临床研究进展
基金项目：国家科技部“十三五”重大专项（2018ZX10302104-001）通信作者：王辉，E-mail: jimmy114337# 引用格式：郑⬕，王辉.艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染的诊治临床研究进展[J].新发传染病电子杂志，2021,6（2）：151-154. Zheng Yi, Wang Hui. Advances in the diagnosis and treatment of AIDS complicated with Talaromyces marneffei[J].Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,2021,6(2):151-154.·综述·郑⬕，王辉（广东医科大学附属深圳市第三人民医院感染一科，广东 深圳 518000）艾滋病合并马尔尼菲篮状菌感染的诊治临床研究进展 【摘要】马尔尼菲篮状菌(TM)感染已经发展成为艾滋病患者常见的机会性感染之一,尤其在中国的南方地区普遍流行,其发病率及病死率均较高。
本文简要概述了近年来艾滋病人群合并TM感染的主要流行病学、致病机制、临床症状、诊断、治疗以及预后等问题。
【关键词】艾滋病；马尔尼菲篮状菌；致病机制；临床表现；诊断 DOI：10.19871/ki.xfcrbzz.2021.02.017Advances i n the d i agnos i s and t r eatment of A I DS comp l i cated w i th T a l ar omyces mar neffe iZheng Yi, Wang Hui (The First Department of Infectious Diseases, the Third People's Hospital ofShenzhen Affiliated to Guangdong Medical University, Guangdong Shenzhen 518000, China) 【Abstract】 One of the common opportunistic infections of patients with AIDS is T alaromycesmarneffei (TM), especially prevalent in the south of China, with high morbidity and mortality.This is a brief overview about the recent advances in the epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, treatment and prognosis of TM infection in AIDS patients. 【Key words】 Acquired immunodeficiency syndrome；T alaromyces marneffei ; Pathogenic mechanism; Clinical manifestations; Diagnosis 马尔尼菲篮状菌（T alaromyces marneffei ，TM）,曾被称为马尔尼菲青霉菌（penicillium marneffei ，PM）[1]，主要存在于免疫缺陷个体中的一种机会性感染致病菌。
微生物实验室内部质量控制分析
务培 训或进 修学习 ， 更新和掌 握微生物新 知识和新 技术 ， 随 时
了解 微 生物 实 验 室 的 质 量 控 制 。 １ ． ３ 实验室技术人员 的有关学 习 、 培 训 经 历 及 个 人 的技 术 业 绩 材料 要 整 理 完 善 和 归 档 保 存 。
４７ ８ — ４７９ ．
［ ４ ］ 侯德凤． 艾 滋 病 合 并 马 尔 尼 菲 青 霉 菌 病 感 染 率 和 实 验 室 检 查 及 药敏 分 析 ［ Ｊ ］ ． 华西医学 ， ２ Ｏ １ Ｏ ， ２ ５ （ ５ ） ： ９ １ ９ － ９ ２ １ ． ［ ５ ］ 卢业成 ， 郑师陵 ， 陈万山 ， 等． 骨 髓 检 查 在 艾 滋 病 合 并 播 散 性 马 尔 尼 菲 青 霉 菌 感 染 早 期 诊 断 中的 应 用 Ｅ Ｊ ］ ． 中 华 临 床
感 染病 杂 志 。 ２ ０ ０ ８ ， ｌ （ ２ ） ： ６ ９ — ７ ２ ．
图 １ 患 者 马 尔尼 菲 青 霉 菌 的 细 胞 形 态 （ 瑞 氏染 色 × ｌ ０ ０ ０ ）
（ 收稿 日期 ： ２ ０ １ ３ ０ ７ ２ ２ 修 同 口期 ： ２ Ｏ １ ３ 一 ｌ Ｏ ０］ 刘博 ， 付萍． 马尔 尼 菲 青霉 菌 病 的研 究 进 展 Ｅ Ｊ ］ ． 皮 肤 病 与
性病 ， ２ Ｏ ｌ Ｏ ， ３ ２ （ ３ ） ： ２ ６ — ２ ７ ．
［ ２ ］ 黄 长武 ， 李兴禄 ， 黄艺 ， 等． 马尔尼菲青 霉菌 的鉴定［ Ｊ ］ ． 微
淋巴细胞０ ． １ ２ ， 异常 淋 巴细胞 ０ ． ０ ６ ， 杆状 ０ ． ４ ４ ， 分叶 ０ ． ３ ４ ， 单
核 ０ ． ０ ４ ， 有核红细胞 ２ ４个 】 ０ ０ ＷＢ Ｃ。细 胞 形 态 ： 中 性 杆 状 及
巨噬细胞对马尔尼菲篮状菌免疫作用机制研究进展
㊃综述㊃巨噬细胞对马尔尼菲篮状菌免疫作用机制研究进展夏露1蓝秀万1温波2(1.广西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室,南宁530021;2.锦州医科大学附属第一医院,锦州121000)ʌ关键词ɔ马尔尼菲篮状菌;巨噬细胞;免疫作用ʌ中图分类号ɔ R379.9ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2021)16-0060-05马尔尼菲篮状菌(T a l a r o m y c e s m a r n e f f e i),旧称为马尔尼菲青霉菌(P e n i c i l l i u m m a r n e f f e i),流行于东南亚和中国南部㊂法国C a p p o n i等[1]在1956年从竹鼠体内分离的青霉菌属温控双相条件致病菌,室温25ħ条件下表现为菌丝相,37ħ环境下表现为酵母相,酵母相菌体具有致病性㊂马尔尼菲篮状菌病主要集中于免疫力低下人群,尤其H I V患者,若得不到有效的治疗,病死率极高[2,3]㊂近年来,感染T.m a r n e f f e i发病率上升趋势明显[4],其传播途径最常见是经呼吸道吸入T. m a r n e f f e i孢子导致感染㊂T.m a r n e f f e i属胞内寄生真菌,其宿主细胞主要为巨噬细胞,易侵犯免疫系统受损患者的单核-巨噬细胞系统,但机体对其免疫机制尚不明确㊂本文就巨噬细胞对T. m a r n e f f e i的识别机制,巨噬细胞抗T.m a r n e f-f e i机制及T.m a r n e f f e i在巨噬细胞内的存活机制进行总结如下㊂1巨噬细胞识别T.m a r n e f f e i机制巨噬细胞为宿主抗T.m a r n e f f e i感染的免疫防御第一线㊂T.m a r n e f f e i作为一种胞内病原体,能否被巨噬细胞识别是其感染宿主的首要条件,也是其致病关键及宿主启动免疫反应的前提㊂天然免疫细胞在其细胞表面上表达多种模式识别受体(P R R),例如T o l l样受体(T L R)㊁C型凝集素受体(C L R s)㊁甘露糖受体㊁及补体受体(C R)㊂这些P R R通过结合高度保守的病原体相关分子模式作者简介:夏露,女(汉族),硕士,住院医师.E-m a i l:1974513488@ q q.c o m通信作者:蓝秀万,E-m a i l:l a n x i u w a n@163.c o m (P AM P)如β-葡聚糖,甘露聚糖和脂多糖来识别病原体,进而启动激活信号转导途径,并诱导某些免疫分子的表达[5]㊂Y u t t a n a等[6]通过实验证明人单核巨噬细胞上的模式识别受体参与了巨噬细胞对T.m a r n e f f e i孢子的最初识别,且和细胞因子产生有关㊂巨噬细胞识别T.m a r n e f f e i主要有3种重要模式㊂1.1补体受体3(C R3)C R3(M a c-1,αMβ2,C D11b/C D18)是一种有助于识别真菌的高度多能的固有免疫模式识别受体,主要表达于巨噬细胞㊁成熟中性粒细胞㊁单核细胞和N K细胞[7]㊂C R3受体功能较复杂,其在与不同的配体接合所转导信号差异明显[8,9]㊂C R3的激活由构象变化介导,并由内向外和外向内信号调节[10]㊂激活C R3内向外信号可以由其他受体启动,如T L R和D e c t i n-1[11,12]㊂同时,C R3还参与引发外向信号,具有激活先天免疫效应功能,例如吞噬作用,细胞毒性作用及细胞因子的产生㊂其能通过一系列信号转导和肌动蛋白重排激活吞噬细胞,促进吞噬细胞黏附㊁迁移并介导对该病原菌的吞噬[13]㊂Y o n g等[14]通过C R3介导吞噬T. m a r n e f f e i实验中发现,巨噬细胞在没有调理素存在的条件下也能吞噬T.m a r n e f f e i并能导致呼吸爆发,在存在调理素的条件下,T.m a r n e f f e i才能刺激巨噬细胞分泌T N F-α等细胞因子㊂有研究表明C R3是巨噬细胞吞噬完整的T.m a r n e f f e i分生孢子最重要的模式识别受体[15]㊂1.2 T o l l样受体(T L R)T o l l样受体(T o l l-l i k e r e c e p t o r s,T L R)属于I 型跨膜受体,其含有马蹄形配体结合结构域(L B D)㊃06㊃中国真菌学杂志2021年2月第16卷第1期 C h i n J M y c o l,F e b r u a r y2021,V o l16,N o.1和通过跨膜区连接的信号传导尾㊂信号结构域与白细胞介素-1受体(I L-1R)具有结构同源性,后被称为T o l l/I L-1受体(T I R)结构域[16,17]㊂T L R既能直接参与非特异性免疫也能连接非特异性与特异性免疫㊂当微生物突破机体的皮肤㊁黏膜等物理屏障时,T L R可以识别它们并激活机体产生细胞免疫应答㊂在机体抵抗T.m a r n e f f e i侵袭时,巨噬细胞上模式识别受体T L R-2㊁T L R-4及D e c t i n-1表达上调,并被激活产生T N F-α㊂T L R-4能识别真菌胞壁上的氧联甘露聚糖残基,及T L R-2与D e c t i n-1可协同识别胞壁上的β-1-3连接的葡聚糖[18-19]㊂推测T L R-2㊁T L R-4和D e c t i n-1这3个模式识别受体可能共同参与了巨噬细胞对T. m a r n e f f e i的识别㊁吞噬及杀菌过程[20,21],且这些受体反应所产生的细胞因子可调节T h0细胞向T h1细胞分化[22],从而加强细胞免疫过程,杀伤病原真菌㊂同时,巨噬细胞T L R9也参与对T. m a r n e f f e i分生孢子的吞噬过程[23]㊂1.3相关性C型植物血凝素1(D e c t i n-1)D e c t i n-1是一种Ⅱ型跨膜蛋白,为β-葡聚糖的功能性受体,广泛存在于树突状细胞㊁淋巴细胞㊁巨噬细胞等免疫细胞中㊂D e c t i n-1的细胞质尾部含有基于免疫受体酪氨酸活化样基序区域(I T AM)㊂与D e c t i n-1的细胞外结构域连接后,细胞质I T AM 基序内的酪氨酸残基被磷酸化,使得脾酪氨酸激酶(S y k)募集,最终导致活性氧(R O S)的产生,N F-κB 的活化和促炎细胞因子(T N F-α㊁I L-6㊁I L-2等)的诱导[24],参与调节抗真菌免疫反应[25-26]㊂D e c t i n-1可特异性识别β-1,3-葡聚糖和β-1,6-葡聚糖,甚至整个酵母颗粒㊂可溶性β-1,3-葡聚糖和β-1,6-葡聚糖作用于巨噬细胞,能使T L R-2㊁D e c t i n-1的表达上调[21]㊂巨噬细胞的识别㊁吞噬过程复杂,需要通过多种受体及多种细胞因子共同协作完成㊂研究发现C R3可能与C D16㊁C D14㊁甘露糖受体㊁T L R2以及D e c t i n-1协同作用,识别病原体并刺激细胞因子产生[27]㊂2巨噬细胞的抗T.m a r n e f f e i机制巨噬细胞是一种非特异性免疫细胞,其最主要的功能以固定细胞或游离细胞的形式对病原体进行吞噬及消化,在抗T.m a r n e f f e i感染发挥着极其重要的作用㊂巨噬细胞抗T.m a r n e f f e i主要机制是通过产生氧化剂及吞噬体的酸化[28]㊂巨噬细胞通过改变自身内环境以及通过激活降解病原体的水解酶来破坏真菌病原体㊂为了实现酸化,吞噬体膜上的液泡H+-A T P酶促进H+泵入吞噬体㊂吞噬体H+进一步与由N A D P H氧化酶活性产生的超氧化物(O-2)结合,然后细胞产生几种对T. m a r n e f f e i有毒的活性氧,如过氧化氢(H2O2)和羟基(O H-)㊂一氧化氮合酶促进吞噬体中一氧化氮(N O)的产生㊂在与N A D P H氧化酶产生的氧自由基反应时,N O转化为极毒的活性氮物质(R N S)㊂这些R O S和R N S一起可以破坏吞噬体内病原体的D N A,脂质和蛋白质㊂N O对T. m a r n e f f e i杀伤起重要作用已在小鼠巨噬细胞中已被证实[29]㊂在吞噬杀伤试验中,T.m a r n e f f e i 也被证明易受呼吸爆发毒性产物的影响[30]㊂因此,R O S和R N S对T.m a r n e f f e i感染的抗性都是必需的㊂T.m a r n e f f e i通过细胞外信号调节激酶(E R K)丝裂原活化蛋白激酶依赖性机制诱导T N F-α产生是人体巨噬细胞抗T.m a r n e f f e i的另一重要宿主防御机制㊂丝裂原活化蛋白激酶(MA P K s)是由p42和p44胞外信号调节激酶1和2(E R K1/2),p46和p54c-J u n-NH2-末端激酶和p38MA P激酶组成的蛋白激酶家族㊂MA P K是高度保守的丝-苏氨酸激酶,并能被不同的上游MA P K激酶通过它们的双磷酸化作用激活㊂MA P K级联信号系统涉及到T.m a r n e f f e i发病机制㊂在感染T.m a r n e f f e i期间,MA P K s被激活,并能引起巨噬细胞产生高水平T N F-α㊂MA P K上游的C a2+/钙调蛋白/C a2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶(C a2+/C a M/C a MK)途径在调节巨噬细胞免疫反应中发挥着重要作用并且能激活涉及免疫调节的多种转录因子㊂C a M/C a MK途径能否被激活主要依赖于胞内C a2+的浓度,胞质中C a2+与C a M结合,C a M反过来激活下游激酶如C a MK I I㊂最近研究表明,在T.m a r n e f f e i感染巨噬细胞期间,T.m a r n e f f e i能诱导人体巨噬细胞内[C a2+]浓度的增加及C a2+调节C a M/C a MK通路㊂C a2+/钙调蛋白/钙调蛋白激酶Ⅱ途径在调节E R K活化和巨噬细胞中T N F-α的分泌中发挥重要的调节作用[31]㊂3T.m a r n e f f e i在巨噬细胞内的存活机制T.m a r n e f f e i的致病性主要取决于其在杀灭㊃16㊃中国真菌学杂志2021年2月第16卷第1期 C h i n J M y c o l,F e b r u a r y2021,V o l16,N o.1过程中存活并在巨噬细胞内复制的能力㊂巨噬细胞吞噬体内的主要应激是热㊁氧化物质和营养缺乏㊂T.m a r n e f f e i在胞内存活须应对胁迫压力,其中涉及到应激反应有关的因素,这些包括MA P 信号转导级联中的分子㊁热休克蛋白㊁抗氧化酶和负责营养物检索的酶[32]㊂迄今为止研究的T. m a r n e f f e i应激反应分子机制如下所述㊂3.1T.m a r n e f f e i对氧化应激反应的调节真菌通常使用两种控制机制来应对氧化应激:转录因子的核定位和磷酸化的信号转导[33]㊂在核定位的情况下,应激可以导致转录因子从细胞质转移到细胞核,随后导致参与氧化应激反应的基因的表达增加㊂在氧化应激中起作用的一种真菌转录因子是Y a p1及其直向同源物㊂Y a p1是含有酿酒酵母(S a c c h a r o m y c e s c e r e v i s i a e)蛋白碱性亮氨酸拉链㊂在非应激条件下,细胞质Y a p1通过其在氨基末端的核定位信号与输入蛋白(I m p)相互作用并被递送至细胞核㊂在细胞核内,Y a p1与I m p解离并通过羧基末端的核输出信号与输出蛋白(C r m1)和G T P负载的G s p1结合并输出到细胞质中㊂在氧化应激条件下,Y a p1分子的羧基末端富含半胱氨酸的结构域被修饰㊂这种修饰导致核输出信号的隔离并允许Y a p1在细胞核内积累㊂Y a p1的核积累导致靶基因表达的增加,例如硫氧还蛋白(t r x2)㊁γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(g s h1)和谷胱甘肽还原酶(g l r1),它们对H2O2耐受性至关重要[34]㊂y a p A(y a p1同源物)最近已在T. m a r n e f f e i中得到验证㊂缺失y a p A菌株对氧化和亚硝化应激敏感㊂与野生型和补体株相比,该突变体在人巨噬细胞系内的存活率降低[35]㊂因此, y a p A似乎在T.m a r n e f f e i的应激反应中起作用㊂关于涉及信号转导系统的应激反应机制,真核生物中用于响应环境刺激的保守途径之一包括MA P K级联反应㊂MA P K途径的高度保守结构由3种通过磷酸化转移信号的激酶组成㊂通过细胞信号,MA P激酶激酶激酶(MA P K K K)被磷酸化并刺激MA P激酶激酶(MA P K K)的磷酸化㊂磷酸化MA P K K引起苏氨酸和酪氨酸保守残基上MA P激酶(MA P K)的磷酸化㊂磷酸化后,MA P K 能够磷酸化其底物,包括转录因子和细胞蛋白响应刺激㊂MA P K途径在应对多种形式的应激(例如氧化应激㊁热休克㊁渗透和营养饥饿)中起作用,被称为应激活化蛋白激酶(S A P K)㊂在T.m a r n e f f e i 中已经研究了s a k A和a t f A基因[36,37]㊂此外,s a-k A还参与多种细胞活动,包括酵母形态发生,孢子形成和红色素形成㊂s a k A和a t f A基因缺失均导致人巨噬细胞系内分生孢子存活率降低,表明它们可能在保护分生孢子免受巨噬细胞杀伤方面发挥作用㊂在压力条件下,T.m a r n e f f e i的S a k A和A t f A起相互作用㊂近期有研究表明,S s k A(酿酒酵母中的S s k1p同源物)反应调节因子是S a k A磷酸化所必需的[38]㊂将环境和蜂窝信号传输到S A P K级联的系统称为双组件信号系统㊂在真核生物中,传感器组氨酸激酶通常是一种跨膜蛋白,在单一多肽链中含有组氨酸激酶结构域和接受结构域[39]㊂首先将磷酸基团从激酶结构域中的组氨酸残基转移至接收结构域中的天冬氨酸残基㊂随后将磷酸转移至含有组氨酸的磷酸转移(H p t)蛋白上的组氨酸残基和第二反应调节剂分子中的天冬氨酸残基㊂真核生物中最佳表征的磷酸化系统是S l n1通路,它将信号传递给H o g1级联㊂该通路由S l n1传感器激酶,Y p d1磷酸转移蛋白和S s k1反应调节剂组成㊂在压力条件下,S l n1-Y p d1-S s k1磷酸化系统将信号传输至H o g1通路㊂在T.m a r n e f f e i中已鉴定出S l n1和D r k1的同源物,并分别表示为S l n A和D r k A㊂S l n A和D r k A是渗透压力适应所必需的,且在渗透和细胞壁应激期间参与MA P激酶㊁S a k A 和M p k A的磷酸化㊂此外,S l n A和D r k A也分别与巨噬细胞感染期间的分生孢子萌发和二态转换有关[40]㊂另一种是S k n7反应调节剂,它是可以从Y p d1磷酸转移蛋白中接受磷酸基团的蛋白质㊂与S s k1不同,S k n7含有D N A结合结构域并起转录因子的作用㊂在通过Y p d1磷酸化后,S k n7易位至细胞核且独立于H o g1途径调节抗氧化基因的表达㊂T.m a r n e f f e i的s k n7基因能够在酿酒酵母中功能性地取代S k n7,这表明它在这种二态真菌中具有氧化应激反应的作用㊂3.2与吞噬体模拟应激反应相关蛋白抗氧化蛋白吞噬体氧化应激通常涉及R O S 和R N S的作用㊂与其他致病真菌的致死浓度相比,T.m a r n e f f e i对H2O2抵抗力相对较低㊂因此猜测T.m a r n e f f e i在吞噬体环境中存活的能力应归因于几种未知因素的组合而不仅仅是氧化剂抗性能力,例如真菌抑制吞噬体和溶酶体融合的能力㊂有研究发现,T.m a r n e f f e i拥有1种有效且㊃26㊃中国真菌学杂志2021年2月第16卷第1期 C h i n J M y c o l,F e b r u a r y2021,V o l16,N o.1足够的系统来应对巨噬细胞的吞噬体环境,其中包括两种编码抗氧化蛋白的基因:氧化物歧化酶(s o-d A)和过氧化氢酶-过氧化物酶(c p e A)㊂c p e A参与T.m a r n e f f e i的致病性及在抗吞噬杀伤中发挥作用㊂另一种重要的抗氧化分子是黑色素㊂据报道,黑色素对真菌病原体中的氧化和其他类型的细胞壁应激具有保护作用㊂热响应蛋白病原体的典型毒力因子之一是耐受人体温度的能力㊂T.m a r n e f f e i是一种二形双相真菌,通过启动酵母形态发生来响应人体温度,酵母形态发生与生物体的毒力紧密相关㊂热休克蛋白(H s p)在感染过程中致病真菌的适应过程中起重要作用[41]㊂T.m a r n e f f e i分生孢子在37ħ能产生大量的抗原性H s p30和H s p70,以及H s p60和H s p90也优先在T.m a r n e f f e i酵母期中表达㊂鉴于T.m a r n e f f e i的温度依赖性二态性质,这些热休克蛋白可能在这种二态真菌的发病机制中起重要作用㊂营养饥饿负责蛋白质吞噬体内低浓度葡萄糖使得T.m a r n e f f e i必须同化其他碳源物质以产生能量,已有研究显示乙醛酸循环在T.m a r n e f-f e i感染期间被诱导,有助于该真菌的毒力提升㊂该途径以三羧酸循环的乙酰辅酶A作为能源㊂编码异柠檬酸裂解酶的基因a c u D是乙醛酸循环中的关键酶㊂在T.m a r n e f f e i的酵母期和巨噬细胞感染过程中,该酶表达增加,也从酵母相c D N A文库中分离出编码重要糖原异生酶的基因,包括果糖-1,6-二磷酸酶㊂这些基因在酵母形态发生过程中高度表达[42]㊂此外,酪氨酸通过糖异生途径促进碳的获得[43]㊂酪氨酸可以变成富马酸和乙酰乙酸,然后分解成乙酰辅酶A,这是三羧酸循环的底物,用于产生能量㊂除了营养供应之外,酪氨酸分解代谢产物可用于产生黑色素㊂如上所述,T. m a r n e f f e i产生的黑色素分子在致病性中发挥作用[44]㊂T.m a r n e f f e i响应增加糖异生的活性,降低了使用葡萄糖作为底物的糖酵解活性㊂在巨噬细胞感染期间,糖酵解酶甘油醛-3-磷酸脱氢酶(g p d A)的表达降低㊂这些研究结果表明,T. m a r n e f f e i对葡萄糖缺乏做出反应,并通过减少糖酵解和乙醛酸循环途径和糖异生的诱导来补偿能量产生㊂另外,微量营养素铁对T.m a r n e f f e i的生长和致病性也很重要㊂铁过载增强了T. m a r n e f f e i的细胞内和细胞外生长,相反,吞噬体内铁的缺乏能抑制该真菌的生长㊂T.m a r n e f f e i的发病机制成功归因于该真菌在宿主巨噬细胞内适应和存活的能力㊂在宿主免疫细胞内停留和繁殖是这种兼性细胞内病原体逃避适应性免疫应答的极好的存活策略㊂与许多其他兼性细胞内病原体一样,T.m a r n e f f e i使用抗氧化性㊁热休克蛋白和保守的MA P K信号级联来响应宿主细胞环境带来的应激㊂已证实过氧化氢酶-过氧化物酶参与该真菌的毒力,且编码该酶的基因的缺失突变体减弱了巨噬细胞感染模型中的毒力㊂然而,在T.m a r n e f f e i中没有很好地描述细胞内存活机制㊂4小结巨噬细胞对T.m a r n e f f e i感染的免疫作用机制复杂,目前研究尚不透彻,但深入了解真菌病原体与宿主巨噬细胞之间的相互作用能够为开发针对T.m a r n e f f e i感染提供新的治疗策略㊂此外,研究巨噬细胞和T.m a r n e f f e i之间的相互作用也能使我们进一步了解细胞内寄生机制㊂参考文献[1]C a p p o n i M,S u r e a u P,S e g r e t a i n G.P e n i c i l l o s i s f r o m R h i z o-m y s s i n e n s i s[J].B u l l S o c P a t h o l E x o t F i l i a l e s,1956,49(3):418-421.[2]K a w i l a R,C h a i w a r i t h R,S u p p a r a t p i n y o K.C l i n i c a l a n d l a-b o r a t o r yc h a r a c t e r i s t i c s o f p e n i c i l l i o s i s m a r n e f f e i a m o n g p a-t i e n t s w i t h a n d w i t h o u t H I V i n f e c t i o n i n N o r t h e r n T h a i l a n d:a r e t r o s p e c t i v e s t u d y[J].B M C I n f e c t D i s,2013,13(1):464.d o 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２ ６
・ 综述 ・
皮肤病 与性病
２１ ０ ０年 ３ 月第 ３ ２卷第 １ 期
ＪＤ ｒ ｔｏｙａｄＶ ｎｒｏ ｇ ， ａ ０ ０ Ｖ １ ２ Ｎ ． ｅ ｏ ｇ ｎ ｅ ｅ ｌ Ｍ ｒ １ ， ｏ ３ ， ｏ１ ｍａ ｌ ｅｏ ｙ ２ ．
马尔 尼 菲青 霉 菌病 的研 究 进展
刘 博 （述 ， 萍 审 ） 明 学 第 附 医 皮 性 ／湿 疫 ，南 昆 ６１） 综） 付 （校（ 医 院 二 属 院 肤 病风 免 科云 明 ５０ 昆 ０１
ｓｓ ｍａ ｎ ｆｅ ａ ｌ ｏ ｂ ａ ｌ ｉ ｇ ｏ ｅ ｎ ｒ ａｅ ｏ ｐｅ ｙ Ｔｈ ｒ ｆｒ ｉ ｒ ｅｆ ｉｆｉｓ ｔ ｅ ｅ ｒＹ ｄ ａ ｎ ｓ ｄ ａ ｄ ｔｅ ｔｄ ｐ ｏ ｆ ． ｌ ｅ ｅｏ ｅ，ｅ ｒｙ ｄ ａ ｎｏ ｉ ｎ ｒ ａｍｅ ｔｏ ｈｉ ｓ ａ ｅ ｉ ｅ ｙ ｉ ｏ ｔ ｎ ． ａ ｌ ｉ ｇ ｓｓ ａ ｄ ｔｅ ｔ ｎ ｆｔ ｓｄｉｅ ｓ ｓｖ ｒ ｍｐ ｒａ ｔ Ｋｅ ｒ ｙ ｗｏ ｄ：Ｐｅ ｉ ｉ ｉ ｎ ｃｌ ｕｍ ｒ ｅｆ ｉ ； ｉ ｅ ｏｏ ｙ ； ａ ｎ ｓｓ； ｅ ｔ ｎ ． ｌ ｍａ ｎ ｆｅ Ｅｐ ｄ ｍｉｌ ｇ Ｄｉｇ ｏ ｉ Ｔｒａ ｍｅ ｔ
马尔尼菲青霉菌是极少数 能使人类致 病 的青霉 菌之一 ， 由该菌引起的感染常发生于免疫 功能低下 的患者 。近年来随 着骨髓 、 器官移植 的广泛开展 ， 管技术 ， 导 放化疗的广泛应用 ，
３ ｏ ４ ℃ 。发热不规则 ， ９ｃ～ ０ 反复 出现且持续时间长 ， 多数患者
伴有贫血 ， 体重减轻 ， 血小板减少 ， 巴结和肝 脾肿 大。肺 部 淋
力 占 ８％ ， 血 占 ８ ％ ， 肤 损 害 占 ８ ％ 。 ６ 贫 ６ 皮 １
３ 诊 断
１５ ９ ６年巴斯德研 究所从 一 只死于 网状 内皮真 菌病 的 中 华竹 鼠的肝脏 中首次分 离出该菌 。为纪念 巴斯德研究所主任 Ｈ ｂｒＭａｎｆ ， ｕｅ ｒｅ ｅ这种真菌被命名为马尔尼菲青霉菌。报道的 ｔ 第一例人类马尔尼菲青霉菌病是实验室 获得性感 染，９ ９年 １５ 研究员 Ｇ Ｓ ｇ ｔ ｎ在接种马尔尼 菲青霉菌时 ， ． ｅｒ ａ ｅｉ 接种针 意外 地 刺破手指 ， 在刺破部位 出现小的结节 ， 随后 出现同侧腋窝淋巴 结肿大 。因此证实了马尔尼菲青霉菌对人类的感染 。 １７ ９ ３年 Ｄ ａ ｏ和同事报道 了第一例 自然条件下发生于 ｉ ｌ Ｓｖ 人类的马尔尼菲青霉 菌病 。患者是一位曾经居住在东南亚 患 有霍奇金病的美国牧师 。之后 ， 不断 的有局部及 全身感染 病 例 的报道 。１８ 以来 ， ９ ８年 随着 全球艾 滋病 的流行 ， 机会 性 该 致病性真菌 的感染 发病率 逐年 上升 １ Ｉ 。Ｈ Ｖ合 并马 尔尼 菲 青霉菌感染 的病例越来越多 ， 这些病例大多发生在泰 国， 见 也 于柬埔寨 、 印度 、 新加坡 、 马来 西亚和越 南。我 国艾 滋病患 者 合并马尔尼菲青霉菌感 染也常有 报道 ， 香港艾滋 病患者感 染
Ｌ Ｕ Ｉ Ｂｏ， ＦＵ ｎ （ ｅａｔｅｔ ｆ ｅｍａ ｌｇ／ ｈｕ ａｏ ｇ ， ｅＳｃｎ ｆｌ ｔ ｏｐｔｌ ｆ ｕｍｉｇＭｅｉ ｌ ｎｖｒｉ ， ｎ ａ ｕ ｍｎ ５ １１ Ｐｉ ｇ Ｄ ｐｒ ｎ Ｄ ｒ ｔｏｙ Ｒ ｅｍ ｔｏｙ ｔ ｅｏｄＡ ｉ ｅ Ｈ ｓｉ Ｋ ｎ ｎ ｄｃ ｉ ｓｙＹｕｎｎＫ ｎ ｉｇ ０ ０ ｍ ｏ ｏ ｌ ｈ ｉ ａｄ ａｏ ａＵ ｅ ｔ ６
受累表现为咳嗽 ， 咳痰 ， 胸痛 等。累及消化 系统 出现腹痛 ， 腹
激素 、 免疫抑制剂及广谱 抗生 素的使 用 ， 特别 是 ＨＩ Ｖ感染 者
的增加 ， 马尔尼菲青霉菌 的感染率随之升高 ， 本文就马尔尼菲 青霉菌病 的现状简要综述。
１ 马 尔 尼 菲 青霉 菌 的发 现 和 流 行 病 学
关键 词： 尔尼菲青霉菌； 马 流行病学 ； 诊断 ；治疗。
中图分类号 ：３ ９９ Ｒ ７ ． 文献标识码 ： Ａ ｄ ｉ１ ．９ ９ｊｉ ｎ １０ — ３ ０ ２ １ ． １０２ ｏ：０ ３ ６／．ｓ ．０ ２ １１ ．０ ００ ． １ ｓ
Ｒｅ ｅ ｒ ｈ Ｐｒ ｇ ｅ ｓ ｏ ｎ ｃｌｉ ｓｓ Ｍ ａ ｎｅ ｅ ｓ ａ ｃ ｏ ｒ ｓ ｆＰｅ ｉｉｌｏ ｉ ｒ ｆ ｉ
泻， 脓血便等 ； 骨受累表现为溶 骨性损 害， 包括骨 周组织 出现
皮下脓肿。至少 ７ ％ 以上 的播散性感染 累及皮肤 ， ０ 皮损形 态 多种多样 ， 以传染性软 疣样 中央具坏死 性脐窝状 凹陷的损害 较为特殊 ， 具有一定 的提示 作用 。对 马尔尼菲青 霉 菌感 染 的 临床症状统计表明 ： 热 占 ４ ％， 重减轻 占 １０ ， 发 ７ 体 ０ ％ 四肢 无
摘要 ： 尔尼菲青霉茵是近年 来出现 的一种机会性致病真菌 ， 马 它可 引起免疫功能低下 患者 ， 尤其是 Ｈ Ｖ感 染者的严重播散性 感 Ｉ
染。近年 来马 尔尼菲青霉菌病 已成为 东南亚艾滋病 患者 继结核病和 隐球菌病之后第三位最常见疾病。马 尔尼菲青霉菌病如 未
能早期诊 断和适 当治疗 ， 死亡率高达 ９ ． ％ 。因此 ， １３ 马尔尼菲青霉 菌病的早期诊 断和治疗方法的研 究具有重要 意义。