抗恶性肿瘤药讲解

7. 原癌基因的激活
原癌基因是能控制正常细胞生长和分化的 基因（pre-oncogene)
激活原因 点突变、基因扩增、染色体转位或某些病
毒的作用
二、抗肿瘤药物分类及有关特性
（一）分类 1.按药物来源及化学结构, 分为7类 （1）烷化剂 （2）抗代谢药 （3）抗肿瘤抗生素 （4）铂类配合物 （5）植物来源的抗肿瘤药物 （6）影响激素功能的抗肿瘤药物 （7）其他抗肿瘤药物
对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血 病、蕈样真菌病效果显著，
对卵巢癌、乳腺癌、绒毛膜上皮癌、脑、颈、肺、 前列腺等部位的恶性肿瘤也有效。
不良反应
骨髓抑制 出血性膀胱炎 丙烯醛 脱发、肝损害 致畸、致突变
其他烷化剂 白消安 慢粒
二、抗代谢药
抗代谢药物结构与细胞生长繁殖所需的代谢 物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，从而竞争 性地抑制有关酶类，以伪代谢物的形式干扰核酸 中嘌呤、嘧啶、叶酸等的代谢；
措施
─ 联合用药 ─ 大剂量，短用药间隔
多药抗药性(multi-drug resistance) mdr-1基因 细胞膜上有过量的P糖蛋白
（三）抗肿瘤药物的常见不良反应
1．胃肠道毒性 恶心、呕吐 ①直接刺激胃肠道 ②血液中的化学成分作用于延脑呕吐中枢
2．骨髓抑制 白细胞减少 严格地掌握药物治疗的适应证；定期检查血象； 给予集落刺激因子
排泄 原形及其代谢物由尿排出
作用与作用机制
环磷酰胺本身无抗癌活性，需在体内经代谢成 有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。
磷酰胺氮芥能与DNA发生交叉联结，干扰 DNA合成，抑制癌细胞的生长繁殖。
特点 抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性 较低，化疗指数比其他烷化剂高，应用广泛。
临床应用
DNA，分裂成二个 Gl期子细胞。
每个子细胞进人下一细胞周期，或进人非增殖状态， 即 G0期(静止期)。
细胞群
增殖细胞群：按指数分裂的方式进行增殖。 非增殖细胞群(G0期) 肿瘤复发的根源 无增殖力细胞群（分化细胞） 与药物治疗关系
不大
生长比率(growth fraction，GF) 增殖细胞群在全部肿瘤细胞中所占的比率。 特点：GF值大的肿瘤，对药物较敏感；GF小 的敏感性较差。
烷化剂 抗癌抗生素 铂类 激素类
（二）肿瘤细胞的抗药性
肿瘤细胞对某一种或多种抗肿瘤药物发生 抗药性，是肿瘤化疗失败的重要原因
先天性抗药性 抗药性可在治疗一开始就出现 获得抗药性 开始化疗有效，以后失败。
多药抗药性(multi-drug resistance) mdr-1基因 细胞膜上有过量的P糖蛋白
3. 影响上口愈合 4. 脱发 5. 畸胎 6. 。。。。
第二节 常用抗肿瘤药物 一、烷化剂
烷化剂：化学活性高，可产生带正电的碳离子中间 体，与细胞中具有亲核作用物质形成共价键，特 别是容易与鸟嘌呤残基中7位上的氮形成共价键， 即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的-NH2、-OH 、-SH以及嘌呤基等烷基化，使DNA发生链内和 链间的交叉连接，干扰转录和复制；也使核苷酸 发生配对错误，使细胞的分裂增殖受到抑制或引 起细胞死亡。
氮芥 chlormethine
最早用于临床的氮芥类药物 化学性质活泼，在体内迅速生成有高活性季铵 化合物，易受到电子供体（蛋白质的-SH,蛋白质或 DNA的-N-,DNA碱基或磷酸基的=O,DNA鸟嘌呤残 基中的7位上的N)的亲核攻击，形成共价键，完成 烷基化过程。
特点 起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期
2. 根据细胞增殖动力学分类 （1） 周期特异性药物 仅对增殖周期中某一期的肿瘤
细胞有杀灭作用。
S期特异性药物 (抗代谢药物)
氨甲蝶呤
5-FU 阿糖胞苷 羟基脲
M期特异性药物 长春碱
长春新碱
（2） 周期非特异性药物
对增殖细胞群的各期以及G0 期细胞都有杀伤作用。与细 胞DNA结合。选择性低，对 正常组织的毒副作用大。
3. 细胞增殖失控与端粒酶
端粒酶(telomerase)：是一种能够延长染 色体端粒DNA序列的核糖核蛋白酶，它 能以自身RNA为模板合成端粒DNA并加 到染色体末端，维持端粒的基本长度， 从而延长细胞寿命。
端粒酶的缩短或消失过程被认为是细胞 分裂停止的基础。
4. 细胞分化
正常细胞的增殖过程 干细胞分裂，产生子代细胞，分化成相
细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。
用途 主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。
环磷酰胺（cyclophosphamide， CTX ，环磷 氮芥，癌得星）
药动学
吸收 口服吸收良好 分布 在肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑
屏障。 代谢 本身无活性，须在肝脏代谢，靠细胞色素P-
450活化，转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用。 但肝药酶诱导剂对此无影响。
应组织的成熟细胞。 癌细胞的重要特征 分化能力丧失
5. 侵袭和转移
正常细胞存在于“设定”的组织界限内 癌细胞失去了这种限制，不发生凋亡，还
分泌一些酶，如金属蛋白酶，分解细胞外 基质。
6.肿瘤抑制基因失活
正常细胞含有肿瘤抑制基因，发生突变则与癌 症有关。
p53基因在细胞核内起分子警察的作用 一些抑癌基因突变使DNA异常复制不能停止。
也可与核酸结合，取代正常的核甘酸，干扰 DNA合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖，
这类药物主要作用于细胞周期的 S期，属细胞 周期特异性药物。
细胞增殖周期 细胞从一次分裂结束到第二次分裂完成
增殖过程
合成前期(Gl期) 指细胞分裂终了到开始ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ成 DNA之前 的这段时期，约占1/2。
DNA合成期(S期) 主要合成DNA，同时也合成RNA和 蛋白质，约占1/4。
有丝分裂前期(G2期) 约占细胞周期的 l／5。 分裂期(M期) 约占细胞周期的 l／20，细胞含有二倍的
第四十六章 抗恶性肿瘤药物
第一节 概述
恶性肿瘤
癌 肉瘤 白血病
结构：异常 功能：异常 特征
- 失控生长 - 浸润播散 - 转移
一、肿瘤细胞生物学与药物治疗关系
─ 细胞周期 ─ 细胞凋亡 ─ 细胞的增殖失控与端粒酶 ─ 细胞分化 ─ 侵袭和转移 ─ 肿瘤抑制基因的失活 ─ 原癌基因的激活
1. 细胞周期