药品严重不良反应上报指南——药物性肾损害

慢性间质性肾炎
药物使用史：发现肾损害前较长时间内连续或间 断使用过可疑药物。 肾损害表现：①以肾小管功能障碍为主，表现为 尿比重下降、肾性尿糖、肾小管酸中毒。② 慢性 肾功能损害，肾小球滤过率小于 60mL/min1.73m2持续超过3个月或血清肌酐进行 性缓慢上升。③尿液检查发现蛋白尿和血尿。一 般尿蛋白量不超过2g/d，血尿为镜下血尿。④血 液化验发现与肾功能损害不平行的贫血。符合上 述①～③并可除外其他慢性肾脏病者可临床诊断 为慢性间质性肾炎。
髓袢
药物药物性肾损害的发病机制
作为外援性抗原与宿 主蛋白相互作用，改 变了宿主蛋白的结构， 触发了免疫反应介导 的肾组织病理损害过 程所致。与药物剂量 无关，（青霉胺致肾 脏的损害）的作用。
药物的细胞毒作用可能 是通过干扰细胞的氧传 递系统导致缺氧，改变 细胞膜的通透性或抑制 某些酶的功能，对肾小 管上皮细胞造成直接损 害。例如：庆大霉素。
药物性肾损害的判定标准
用药史是诊断药物性肾损害最重要的依据。 应根据用药种类、剂量和疗程，分析肾损害 与药物毒性之间的可能因果关系。
药物性肾损害的判定标准
用药史是诊断药物性肾损害最重要的依据。 应根据用药种类、剂量和疗程，分析肾损害 与药物毒性之间的可能因果关系。
2012年KDIGO的AKI的诊断标准
磺胺类药物
主要在肾脏排出，尿中 含量高，但尿内溶解度 低，可在尿路形成结晶 与血浆蛋白结合起半抗 原作用，引起过敏反应 或抗原抗体反应 G-6-PD 缺乏者溶 血性贫血 阻塞性肾损害:尿路刺激症 状、肾绞痛、血尿、少尿 或无尿，严重者引起ARF 急性间质性肾炎或 肾病综合征
血红蛋白尿，严 重时表现为ARF
指肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物 过量或不合理应用而出现的毒性反应，是由 包括中草药在内的不同药物所致、具有不同 临床特征和不同病理类型的一组疾病。
药物性肾损害流行病学
据统计，我国每年死于药物不良反应的 人数近20万，其中药源性肾脏疾病占 34.2% 在欧美国家，药物引起的急性肾损伤占 20%，我国各地报道也在20%-30%左右
马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy ，AAN)
马兜铃属植物约有200余种，关木通、广防己、汉防 已 、马兜铃、淮通、天仙藤、青木香、寻骨风、朱 砂莲、南木香等都含有马兜铃酸。
马兜铃酸肾病发病机制
• AAN 发病机制主要涉及肾小管上皮细胞坏 死或凋亡、肾小管上皮细胞转分化、肾小 血管缺血损伤等方面, 最终导致间质纤维化 。
1 2 3 4 5 6 7 8 9 • • • • • • • 抗感染药物 非甾体抗炎药（NSAIDs） 对比剂 抗肿瘤药物 免疫抑制剂 ACEI和ARB 利尿剂
•含马兜铃酸类中药 • 其他
抗感染药物导致肾损害
抗感染药物导致肾损害最为常见，约占 39.0~54.0% 以氨基糖苷类、头孢菌素类、磺胺类药物 最为多见 抗病毒类药物导致的肾损害不容忽视
头孢菌素
主要经肾小管分泌或通过肾小球滤过排泄； Ⅰ代头孢：头孢噻啶（先锋霉素Ⅱ）、头孢 噻吩钠（先锋霉素Ⅰ）、头孢孟多等肾毒性 较大，如每日剂量大于6-8克，可致ARF，头 孢噻啶肾毒性最强，有直接肾毒性作用； 在原有肾功能不全病人，其肾毒性与剂量有 关，使用大剂量、与强利尿剂或氨基糖苷类 等合用、在失水或休克时使用可加重其肾毒 性；一般停药后肾损害可逆转； 儿童、老年人使用应调整药物剂量；
药物性肾损害流行病学
肾脏易受药物损害的原因
肾脏血流丰富
• 占体重0.4%的肾脏，每分钟需要承受25%的心输出量
内皮表面积大
• 与药物接触面积大，致免疫复合物沉积，造成免疫损伤
逆流倍增系统
• 使肾髓质和乳头部药物浓度增高，易导致肾乳头坏死
肾脏易受药物损害的原因
肾小管作用
• 肾小管的浓缩、重吸收、酸化功能，分别使药物浓度升高、蓄积以及 析出沉淀
防治措施
用药期间应多饮水； 碱化尿液； 采用易溶的磺胺药； 过敏或溶血反应立即停药，使用皮质激素 ，必要时行血液透析治疗。
抗病毒药物
以阿昔洛韦引起肾损害最多，西多福韦、阿德 福韦、替诺福韦、膦甲酸、拉米夫定和干扰素 等可导致肾小管细胞的直接损害。
阿昔洛韦静脉使用500mg/m2, 可出现肾毒性。
肾脏耗氧量大
• 酶系统活跃，耗氧量增加，容易受缺血、缺氧以及代谢抑制物的损害
患者因素
• 肾单位的数量随着年龄的增加而减少，老年人肾功能的储备力下降
肾的组织结构
血管球 肾小体 肾小囊 肾单位 肾小管 曲部 曲部 近端小管 直部 细段 乳头管
远 端 小 直部 管
弓形集 合小管 集 合 直集合 小 管 管
（1） 在48小时内血清肌酐（Scr）上升 ≥0.3mg/dl（26.5umol/L）; （2） 已知或假定肾功能损害发生在7d 之内 ，Scr 上升至≥基础值的1. 5倍; （3） 尿量少于0.5ml/kg· hr持续超过6小时。
慢性肾损害
• 肾小球滤过率小于60mL/min1.73m2持续 超过3个月或血清肌酐进行性缓慢上升。
非甾体类抗炎药物引起的肾损害
解热镇痛药引起的急性肾损害可能主要与 药物所致的急性肾缺血、免疫异常和代谢 产物的肾毒 性有关，而慢性肾损害则可能与其导致的 慢性肾缺血相关。
造影剂肾病
在没有其它替代原因 情况下，在血管内使 用造影剂后3天内，血 清肌酐升高值大于基 础值的25％或基础值 增加0.5mg/dl。
---2005年欧洲泌尿 生殖放射协会
危险因素
原有肾功能不全 糖尿病 高血压 脱水 心衰 老年人
发病机理
CIN
肾髓质 缺氧 造影剂 CIN 造影剂
腺苷↑ 内皮素↑
肾小管 堵塞
肾小球 滤过
氧供减少 缺氧 肾血管 收缩
肾血流 缓慢
99％水分 重吸收
肾小管
造影剂肾损害预防 1. 分层 2.限量 3.选择 4.水化
ACEI和ARB
ACEI和ARB类药物可引起肾脏出球小动脉的 相对扩张，使肾小球内滤过压下降，肾脏 低灌注，导致肾前性急性肾损伤。 可引起急性过敏性间质性肾炎。
利尿剂
氨苯蝶啶、呋塞米和噻嗪类利尿剂致肾损 害是多方面的，可引起水电解质紊乱、缺 血性肾小管坏死等、急性间质性肾炎、高 尿酸血症和低钾血症间接损害肾脏。 渗透性利尿剂甘露醇大剂量、长时间应用 ，可引起药源性肾损害。
抗肿瘤药物
目前常用的有肾毒性的抗肿瘤药物有顺铂、 异环磷酰胺、甲氨蝶呤、西妥昔单抗、帕尼 珠单抗、丝裂霉素、吉西他滨和血管生成抑 制剂等。
顺铂
肾毒性呈剂量依赖性，发生机制主要是顺铂 在肾小管上皮中蓄积、损伤细胞核和线粒体 DNA，同时诱发炎症反应、加重肾损害。另 外有研究发现，氧化、硝化应激作用也可能 在顺铂所致肾损害中发挥作用。
急性肾小管坏死
药物使用史：出现肾损害一到数天内使用 过可疑药物。部分病人可发现血管内溶血 的证据，例如与输液过程相关的寒战、发 热、黄疸、进行性贫血、末梢血网织红细 胞升高、血清或尿液中出现高浓度血红蛋 白。
急性肾小管坏死
肾损害表现：①急性肾损害，在48小时内 血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umol/L） 或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/kg•hr持 续超过6小时。常伴肾小管功能障碍，表现 为尿比重下降、尿钠排泄增加。②尿常规 检查阴性或可发现轻度蛋白尿和血尿，但 蛋白尿和血尿不明显，此可以与肾小球疾 病鉴别。出现上述①或②则临床可判定为 急性肾小管坏死。
Leabharlann Baidu
药物性肾损害的判定标准
尿检异常：蛋白尿、血尿、管型尿、无菌 性白细胞尿 尿量异常
–少尿：24小时尿量少于400ml，或每小时尿量 少于17ml –无尿：24小时尿量少于100ml，12小时完全无 尿 –尿崩：尿量多可达4～20L/d，比重常在1.005 以下
药物性肾损害的鉴别诊断
鉴别药物性肾损害与非药物性肾病的关键 要了解患者的用药史。 缓慢发生的肾脏损害的早期识别仍有一些 难度。
甲氨蝶呤
甲氨蝶呤是抗代谢药物，常规剂量一般不引 起肾毒性, 大剂量尤其在酸性尿中其代谢产物 可沉积于肾小管形成结晶, 引起肾内梗阻。临 床上常表现为非少尿型ARF。
免疫抑制剂
环孢素A、他克莫司、雷帕霉素靶点抑制剂
大剂量或长期使用引起肾血管收缩可导致 肾损害
环孢素A
急性肾毒性主要 促进肾小球旁细胞合成肾 素，激活肾素-血管紧张素系统，导致肾血 管收缩有关； 慢性肾毒性与环孢素A 间接促进转化生长 因子-β(TGF-β) 等多种细胞因子表达， 引起肾间质纤维化等有关。 特征为进行性肾功能减退和不可逆性间质 条状纤维化、肾小管萎缩。
阿昔洛韦
2006年第11期和2009年第19期《药物不良反应 信息通报》两次通报警惕阿昔洛韦引起的肾损 害。 文献指出阿昔洛韦在体内代谢率很低，主要经 肾排泄，由于本品在尿中溶解度很低，在静脉 内快速或过量输注后，可引起肾小管内结晶沉 淀, 致肾小管堵塞, 引起急性肾功能衰竭。 在静脉使用前充分水化和减慢药物输注时间。
氨基糖苷类的肾毒性
肾毒性大小与其游离氨基基团的数目有关 故新霉素（6）>阿米卡星（4）>链霉素（2）
危险因素
大剂量、较长时间（大于10日）及重复用药； 高龄； 原已存在肾脏疾病； 原已存在肝功能不全； 合并应用其他肾毒性药物；
氨基糖苷类
约90%以上以原形经肾小球滤过排出，当肾 功能减退时排泄时间显著延长； 与剂量和疗程相关； 临床特点：用药后5～7日起病，7～10日肾 毒性最强；非少尿型ARF；肾功能恢复慢（ 2-5周）；近端小管功能损伤（酶尿、蛋白 尿和糖尿）。
药物性肾损害的临床分型 • 急性间质性肾炎
• 急性肾小管坏死
• 慢性间质性肾炎
急性间质性肾炎
药物使用史：出现肾损害2周内使用过可疑 药物。 全身过敏表现：表现为①发热、②皮疹、 ③关节痛④外周血嗜酸粒细胞增多等。出 现上述任一条则临床可判定为过敏表现。
急性间质性肾炎
• 肾损害表现：①以肾小管功能障碍为主， 表现为尿比重下降、肾性尿糖、尿钠排泄 增加。②急性肾损害，在48小时内血清肌 酐上升≥0.3mg/dL（26.5umol/L）或上升 ≥50%；或尿量少于0.5mL/kg•hr持续超过6 小时。③尿液检查发现蛋白尿、血尿、无 菌性白细胞尿，一般尿蛋白量不超过2g/d 。④血液化验发现与肾功能损害不平行的 酸中毒（肾小管酸中毒）。
肾小管坏死时，肾组织病理 检查显示，肾间质有大量淋 巴细胞、单核细胞及嗜酸性 白细胞浸润，提示炎症介质、 细胞因子和多肽生长因子参 与了病变过程
发生结晶沉积堵塞肾 小管引起上皮细胞变 性，从而导致肾损害 抗癌药引起高尿酸血 症，磺胺药结晶等引 起肾脏梗阻性病变。
引起药物性肾损害的典型药品
引起药物性肾损害的典型药品
药物性肾损害的鉴别诊断
非药物急性肾小管坏死 急性肾功能衰竭 急性间质性肾炎 急性肾小球肾炎 良性小动脉性肾硬化
救治措施
药物性肾损害的早期诊断，及时治疗是改 善预后和治疗成功的关键。 对已发生药物性肾损害的患者应及时停药 ，促进药物排泄，保护肾功能、支持治疗 ，纠正电解质和酸碱失衡、降低血压等， 严重的急性肾衰竭者应行肾脏替代治疗。
防治措施
肾毒性和给药频率密切相关，提倡一日一次 给药。 严格控制用药剂量及疗程。
青霉素
主要经肾脏排泄，但其半衰期短不易在体内 蓄积； 无直接肾毒性作用，主要因过敏引起间质性 肾炎，也可致急性过敏性血管炎及肾小球肾 炎； 与药物剂量无关； 发生率1%-2%； 多为可逆性； 停药可痊愈，若ARF，则需透析和短期用糖 皮质激素治疗。
首都医科大学附属北京潞河医院 刘宪军 xjxianjun@163.com
过敏性休克 肝功能损害
急性肾功能损害 严重皮肤损害
横纹肌溶解 骨髓抑制
初步框架
药物性肾损害的概念 药物性肾损害所涉及的典型药品 药物性肾损害具体表现
药物性肾损害的判定标准
鉴别诊断及救治措施
典型实例
填报ADR报表注意事项
药物性肾损害的定义 (drug-induced renal injury)