乙型肝炎和原发性肝癌的关系
乙型肝炎病毒表面抗原与原发性肝癌的相关性分析
Ａｐ ．， ０ ８ ｒ ２０
乙 型 肝 炎 病 毒 表 面 抗 原 与 原 发 性 肝 癌 的 相 关 性 分 析
徐 立 中 ， 谢 金 娜 ， 彭 运 生
（ 东 省深 圳 市 宝安 区人 民 医 院社 康 科 ， 广 东 深 圳 ５ ８ ０ ） 广 １ １ １
Ｉ ■ 要： 目的 ： 观察 乙型肝 炎病毒 表 面抗 原 与原 发 性肝 癌 的 关联 性 。方 法 ： 用 前瞻性 研 究 ， 采 自
ｗ ｍ ｎ Ｔ ｅｅｗ ｒ ｉ ｉｃｎ ｉｅｅｃ ｍ ｎ ｉｅｅｔ ｒｕ ｓ② ｔ ｒｎ ｆ ｏｒｌｉ ｅ ｅｎＨ ｓｇ ｏ ｅ ， ｈｒ ｅｅｓ ｎｆａｔ ｆｒｎｅａ ｏｇｄ ｒ ｏｐ ； ｈ ｔ ｄｏ ｒ ａｏ ｂｔ ｅ ＢＡ ｇｉ ｄ ｆ ｎｇ ｅ ｅ ｃ ｅ ｔｎ ｗ
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ｐｉ ｒ ａｃｎｍａｏ ｖｒｗ ｒ ｃ ｌ ｌ ｅ ｎ ｅｃ ｒｕ ． ｅｕｔ：① Ｉ Ｂ Ａ ｏｉｖ ｒｕ ｓ ｔｅＳ ｒ ｙｃｒｉｏ ｆｌ ｅ ｅｅ ａ ｕａ ｄ ｉ ａｈｇｏ ｐ Ｒ ｓｌ ｍａ ｉ ｃ ｔ ｓ ｎ Ｈ ｓ ｇｐｓ ｉ ｇｏ ｐ 。 ＭＲ ｔｅ ｈ
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乙肝会变成肝癌吗？从乙肝到肝癌到底有多远
乙肝会变成肝癌吗？从乙肝到肝癌到底有多远很多人认为，乙肝未来的结局可以和肝癌划上等号，肝癌就是乙肝患者最后的宿命，但事实真的是这样吗？世界肝炎日，让我们一起看看肝炎到肝癌到底有多远吧！一、乙肝到肝癌，到底有多远乙肝病毒是导致肝癌中的重要凶手，这已是不争的事实。
流行病学专家早已发现，凡乙型肝炎流行的地区大多肝癌也高发。
研究肝癌病人的血液，发现有乙肝病毒感染证据的占95％，有丙肝病毒感染证据的约10％，其中部分病人同时感染两种肝炎病毒（而甲型肝炎与戊型肝炎由于很少有肝硬化、肝癌的倾向）。
可以肯定的是，大部分肝癌患者是由感染乙肝病毒，患上慢性乙肝，进一步发展到肝硬化，最终罹患肝癌，形成“肝炎-肝硬化-肝癌”三步曲。
三步曲听起来很恐怖，但并非所有乙肝都必然演变成肝癌。
究竟有多少乙肝患者可能转变为肝癌？目前医学界说法不一，因地区、种族等因素不同数据略有不同，总的说来，有10％～30％慢性乙型肝炎患者经过至少5-10年发展为肝硬化，肝硬化中又有5-10％经过至少5-10年转变成肝癌，也有部分患者是肝硬化和肝癌同步发生的。
总之，大家不必太过恐慌，肝癌的发生的确和乙肝有关，但真正最后患肝癌的其实只有少数人，肝癌不是乙肝带者的必然归宿。
二、合理使用抗病毒药物乙肝就是一场发生在肝脏的战争，即乙肝病毒和人体免疫细胞的战斗；慢性乙肝就是这样一场你争我夺的拉锯战，长期战乱使得肝脏组织反反复复发生炎症坏死，肝脏在自我修复的过程中不断纤维化，最后逐渐形成肝硬化，一部分患者进一步恶变成肝癌。
由此可知，要想有效切断“乙肝-肝硬化-肝癌”的恶性传变链，首先是控制肝炎的发展，抑制乙肝病毒大量复制，因而抗乙肝病毒治疗无疑是最关键的治疗方法。
虽然说现在应用的抗乙肝病毒药，尚未能彻底地将乙肝病毒从人体清除，只能抑制其泛滥。
但应用抗病毒药抑制病毒，可减轻肝组织炎症，阻止和减轻肝纤维化，抑制了这些促癌因素，也会起到预防肝癌的作用。
有些慢性乙肝病人应当义无反顾、态度坚决地在专科医生的正确指导下应用抗病毒药物，把乙肝病毒一直控制在最低水平，并把病毒耐药的可能性降到最低。
肝癌的病因是什么
肝癌的病因是什么原发性肝癌的病因(一)病毒性肝炎和肝硬化乙型肝炎病毒和肝癌关系的研究发现：①肝癌病人血清中惭型肝炎标志物高达90%以上(对照组仅约15%);②肝癌高发区HBsAg阳性者发生肝癌机会比阴性者高6～50倍;③分子生物学研究表明我国肝癌患者中单纯整合型HBV-DNA占51.5%;④HBV的X基因可改变HBV感染的肝细胞的基因表达与癌变可能有关以上说明乙型肝炎病毒与肝癌关系密切是肝癌发生的重要危险因素，近些年丙型肝炎与肝癌关系造成注意，我国资料显示肝细胞癌中5～8%病人抗HCV阳性对照组为0～2%肝癌病例中抗HCV与HBV合并感染者多，HCV与肝癌的关系在日本极为重要，在中国还有待证实。
肝硬化与肝癌关系亦令人注目，在500例肝癌尸检材料中肝癌和肝硬化合并率为83.6%，肝硬化与肝癌伴发率为49.9%，其中大结性肝硬化占 73.3%，显示肝癌与肝硬化关系密切，在合并肝硬化者中56.5%有不同程度的慢性活动性肝炎病变，说明肝硬化尚在进行中，以上结果提示惭肝病毒持续感染与肝细胞癌有密切关系。
推测其过程可能是乙型肝炎病毒造成肝细胞损害继而发生增生或不典型增生，从而对致癌物质敏感，在多病因参与和阶段的发病过程中可能有多种基因发生改变，即一群原癌基因被激活为癌基因以及一个或多个抗癌基因失活其结果造成细胞生长的失控肝细胞出现持续增殖最后引起癌变;(二)黄曲霉毒素在肝癌高发区，尤以南方以玉米为主粮地方调查，提示肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关。
人群尿液黄曲霉毒素B1代谢产物黄曲霉毒素M1含量非常高，黄曲霉毒素B1是动物肝癌最强的致癌剂，但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据;(三)饮水污染江苏启东饮用沟溏水者肝癌发病率为60～101/10万，饮用井水者仅0～19/10万，饮用沟水者相对危险度为3.00.调查发现沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素，可能是饮水污染与肝癌发生的有关线索。
(四)遗传因素在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高，可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实;(五)其他造成肝癌的其他致癌物质或致癌因素被疑及的尚有：①酒精中毒;②亚硝胺;③农药如有机氯类等;④微量元素肝癌流行区水土壤粮食人头发及血液中含铜锌较高钼较低;⑤中华分枝睾吸虫刺激胆道上皮增生而产生胆道细胸癌;⑥微量元素性激素放射性物质寄生虫酗酒吸烟遗传因素等;本病病情发展迅速病死率高，严重的危害生命健康。
乙型肝炎病毒感染与原发性肝癌研究进展
即包 膜（ ） 核心 （ 、 Ｓ、 Ｃ） 多聚酶 （ 、 Ｐ）Ｘ基 因 、 一Ｓ基 因 、 一ｘ 基 前 前
原 发 性 肝 癌 （ Ｈ ） 我 国 最 常 见 的恶 性 肿 瘤 之 一 ， 病 Ｐ Ｃ 是 发 人 数 占全 世 界 的 ４ ． ％ 。乙 型 肝 炎 病 毒 （ Ｖ） 染 与 原 发 ２５ ＨＢ 感 性 肝 癌 关 系 密切 ， 发 性 肝 癌 患 者 咀清 中 ＨＢ 原 Ｖ标 志 物 阳 性 牢 高达 ９ ％ ， 世 界 目前 大 约 有 三 亿 五 千 万 人感 染 Ｈ Ｖ， 管 ０ 全 Ｂ 尽
长 因子 在 Ｐ Ｃ发病 机 制 巾起 至 关 重 要 的作 用 。本 文 就 Ｈ Ｖ Ｈ Ｂ 感 染 与 Ｐ Ｃ发 生 的研 究 进 展 作 一 综 述 。 Ｈ １ ＨＢ Ｖ感 染 与 Ｐ ＨＣ
大 量 流行 病 学 调 查 证 实 ， ｓ ＨＢ Ａｇ阳性 者 发 生 Ｐ ＨＣ的 机 会
１２ ６
［８ １ ］刘 爱 国 ， 秀 玲 ， 永 秋 ， 吴 李 等
能 性 磁共 振 成 像 观 察 ［ ］ Ｊ ．河北 中 医 ，０ ９ ３ （ ） ５ ５ ２ ０ ， １ １ ： １～ ２
［４ ２ ］王 苇 ， 剑频 ， 业 玲 ， ．人 脑 运 动 皮 质 对 针 刺 足 三 里 和 阳 陵 漆 夏 等
能 ＭＲ 的对 比研 究 ［ ］ ｌ Ｊ ．中华 放 射学 杂 志 ，０ ２ ２ （ ） １ ２ ０ ，４ ３ ：９—２ ２
［ 稿 １期 ］ ２ １ 收 ５ １ ０ ０—０ ５—１ ５
乙型肝 炎 病 毒感 染 与原 发 性肝 癌 研 究进 展
刘利 波 ， 静 茹 杨
原发性肝癌与乙型肝炎病毒以及甲胎蛋白的关系
摘要 ： 目的 ：探讨 乙肝 病 毒 和 甲胎 蛋 白 ＼ Ｐ 对 原 发 性 肝 癌 （ ＨＣ 患 者 的 检 测 意 义 ， 而提 高 Ｐ １ ＡＦ ） Ｐ ） 从 ＨＣ 的早 期 诊 断 水 平 。方 法 ： 用 Ｅ ＩＡ 方 法 ， ９ 采 ＬＳ 对 ６例 Ｐ ＨＣ 患者 的 甲胎 蛋 白 水 平 进 行 检 测 。结 果 ：９ ６例 Ｐ ＨＣ 患 者 中 ， Ｂ Ａｇ阳 性 ８ Ｈ ｓ ０例 （ ６４ ） ８．５ 、
维普资讯
ＨＥＩ ＬＯＮＧＪＡＮＧ ＥＤＩ ＮＥ Ｉ Ｍ ＣＩ ＡＮＤ ＨＡＲＭ ＡＣＹ ｔ ２ ０ Ｖｏ ． ０Ｎｏ ５ Ｐ ０ｃ． ０ ７， １３ ．
・４ ・ １
原 发性 肝 癌 与 乙型肝 炎 病 毒 以及 甲胎 蛋 白的关 系
吴 素 霞
血 清 中 乙 肝 病 毒 标 志 物 ４ Ｖｍ） 酶 联 免 疫 法 ＨＢ 用 （ ｕ ｓ 检测 ， Ｅ Ａ） 如果有一项 阳性 即为ＨＢ Ｖ感染 ， Ｂ Ｈ Ｖ—Ｄ ＮＡ 用 ＨＢ Ｖ核 酸扩增荧光 （ Ｃ 定 量 检测 ， Ｐ用 时间分辨 免 Ｐ Ｒ） ＡＦ 疫荧光分析法检测 。
ＨＢｅ 阳 性 ２ Ａｇ ５例 ４ ６ ０ ） ＨＢ Ａｂ 阳 性 ５ ２．４ 、 ｅ ４例 ４ ６ ２ ） ＨＢ Ａｂ 阳 性 ８ ５．５ 、 ｃ ０例 ４ ３ ３ ） ＨＢＶ — ＤＮＡ 阳 性 ７ ８．３ 、 ６例 ４ ８ ５ ） ７．４ 、
Ｈ Ｖ ｌ 阴性 １ Ｂ Ⅱ均 ３例 ４３ ５ ） ９ １ ．４ 。 ６例 Ｐ ＨＣ 患者 中 ， 乙肝 病 史者 ４ 有 ０例 ４ １ ６ ） 有 肝 硬 化 病 史 者 ３ ４ ３ ３ ％） 乙肝 病 毒 ４．７ 、 ２例 ３ ． ３ 、 携带者 ２ ４例 ４５ ０ ）有 ８ ２ ． ， ３例 与 乙肝 有 关 、 为 丙肝 患者 、 壹 出病 原 学 的 患 者 ８例 。９ ５例 未 ６例 Ｐ ＨＣ 患 者 中 ， Ｐ ４ ０ ｇ ｍ ＡＦ ＞ ０ｎ ／ Ｌ 者５ ２例 ４４ １ ） ２ ￣ ４ ０ｇ ｍＬ 者 ３ 例 ４ ４ ３ ） ＜ ２ｎ ／ ５． ６ 、０ ０ ｎ ／ ３ ３ ． ７ 、 ０ ｇ ｍＬ 者 ｌ 例 ４ １４ ） ｌ ｌ ． ６ 。结 论 ：大 多数 患者 Ｐ ＨＣ 的发 生 与ＨＢ Ｖ 感 染 所 致 的慢 性 乙型 肝 炎 和 肝 硬 化 密 切 相 关 。 关键词 ： 癌 ； 肝 乙型 肝 炎 病 毒 ； 甲胎 蚕 白 中图 分 类 号 ； ３ ． ； １ ． 文 献 标 识 码 ： 文 章 编 号 ：０ ８ １ ４ ２０ ） ５ ０ １ ０ Ｒ７ ５７ Ｒ５ ２ ６ Ｂ １０ —０ ０ ０ ７ ０ —０ ４ — １ ４ 原发性肝癌 （ Ｈ 是我 国常见 的恶 性肿瘤之 一 ， Ｐ Ｃ） 是严重 成为 Ｐ ＨＣ的重 要病 因 ， 文显 示本 地 区肝癌与 乙型肝炎 病 本 威胁人类健康 的疾病 ， 死亡率高 。近年来 随着对感染 乙肝标 毒感染 密切相关 。大 多是在慢 性肝炎、 肝硬 化基础上演变而 志物的检测技术 的发展 、 普及 ， 乙肝病 毒 （ Ｖ） Ｐ ＨＢ 在 ＨＣ病 因 来 的 ， 与临 床上 “ 乙型 肝炎 、 肝硬 化 、 肝癌 三步 曲” 之说相 吻 学中的重要地位 已被证 实 。 对我院２ ０ —０ ～２ ０ —１ 住 合 ， 现 ０２ １ ０ ３ ２ 本组病例ＨＢ ｍ 阳性 率为８ ． ５ ， Ｖ ６ ４ 较文献报道的 ９． ２８ 院病人中 的 ９ Ｐ ６例 ＨＣ患者 的检测结 果作一 回顾 性分 析 ， 以 ～９ ． 稍低 。 ５２ 但仍能说 明ＨＢ Ｖｍ 是Ｐ Ｃ的主要病因 ， Ｈ 有杂 探讨 乙肝病毒 和甲胎蛋 白（ Ｆ ）ｆ ＨＣ患者 的检测意义 ， Ａ Ｐ ＸＰ 从 志报 道大 约８ 的Ｐ ０ ＨＣ与 乙肝 病毒有关 。 发病年龄以３ ￣６ ５ ０ 而提高Ｐ ＨＣ的早期诊断水平 。 岁最 多 ， ＨＣ病例 数的６ ， 性明显多于女性 ， 占Ｐ ８ 男 与其他作 １ 资 料 与 方 法 者 报 道 的一 致 。 １ １ 一般资料 ． 本组 资料显示 ， ＨＣ患 者 中， Ｐ 乙肝病 毒小三 阳（ Ｂ Ａｇ Ｈ ｓ 、 ＨＢ Ａｂ ＨＢ Ａｂ 阳性 和ＨＢ Ａｇ ＨＢ Ａｂ阳性合并 ＡＦ ｅ 、 ｃ ） ｓ 、 ｃ Ｐ明显 本组 ９ 例病人 中， ３例 ， １ 例 ， ６ 男８ 女 ３ 男女 比例为 ６ １ 年 ；。 增 高的患 者最 多 ， 次是 乙肝病 毒大 三 阳（ Ｂ Ａｇ ＨＢ Ａ 、 其 Ｈ ｓ 、 ｅ ｇ 龄 １￣６ ８ ８岁 ， 龄 为 ４ ． 岁 ， ３ 为 １ 年 ０ ８ ＜ ０岁 ８例 （８ ７ ）３ １ ． ５ ，０ Ｈ ｅ Ｂ Ａｇ阳性 ） 合并 ＡＦ Ｐ明显增高的患者 ， 他乙型肝炎感染 其 ～ ６ 为 ６ ４８ ７ ）＞ ６ 为 １ ０岁 ６例 ６ ． ５ ， ０岁 ２例 ４２ ５ ） １ ． 。 模式 的患 者发 生Ｐ ＨＣ例数较 少 。 有报道认 为， 持续ＨＢ Ｖ感染 １２ 诊 断 依 据 ． 可有两 种类 型 ： 一类 表 现 出持续 肝病活 动 ， 血清 谷丙转 氨酶 按照 １ ９ 年 全国肝癌 防治研究协作会议 制定 的Ｐ Ｃ诊 反复升高 ， 内存 在大量游 离复制形式 的 Ｈ Ｖ—Ｄ ９７ Ｈ 肝 Ｂ ＮＡ， 没 但 断标准 ， 结合 临床 症状 、 体征 、 Ｂ超检 查 、 Ｆ Ａ Ｐ检测 ， Ｃ 或 Ｔ扫 有 整合 到宿 主基 因组 的特点定 位 ； 另一类 为 Ｈ Ｖ无症状 携 Ｂ 描， 明确诊断为Ｐ ＨＣ。 带者 ， 肝内仅含整合 型的ＨＢ Ｖ—Ｄ ＮＡ［。 １ 含有整合型ＨＢ ］ Ｖ— １ ３ 检 测 方 法 ． Ｄ ＮＡ 的肝 细胞 ， Ｈ Ｖ 复制 病毒 抗原 的表 达未发生 改变 ， 因 Ｂ
肝癌的形成原因
肝癌的形成原因肝癌的形成原因有哪些？肝癌的形成对我们的危害是非常大的，一谈到肝癌的形成原因，权威教授指出，肝癌的形成是一个长时间的积累，并且形成的原因有多方面的，因此我们需要及时的采取预防措施，避免肝癌的形成。
我们都知道乙肝的三部曲，乙肝如果治疗不及时很容易向肝硬化、肝癌方向发展。
肝硬化和肝癌是如何形成的？广东省肝病研究院首席专家教授指出，肝癌的形成原因有以下几点：肝癌的形成原因一、病毒性肝炎原因导致的肝癌的形成：多半是乙型与丙型肝炎病毒感染，特别是乙肝与乙肝病毒携带者，其原发性肝癌的患病率要比正常人高出2～100倍；在肝癌的高发地方，约20%的人可能是乙型肝炎或乙肝病毒携带者。
肝癌的形成原因二、免疫状况原因导致的肝癌的形成：有人觉着肝癌病人血浆中含有一种封闭因子，能遏制细胞免疫并保护肝恶性肿瘤不受免疫细胞杀伤。
研究证实，甲胎蛋白(AFP)能够抑制淋巴细胞和巨噬细胞的吞噬作用。
肝癌的形成原因三、黄曲霉毒素(AFT)原因导致的肝癌的形成：以黄曲霉素B为最重要的致癌物体。
适合高温、高湿的气候环境中生长和繁殖，特别是夏季的霉变食物及谷物、饲料等，最容易被黄曲霉菌污染而产生黄曲霉毒素，长期食用含此毒素的食物可引发肝癌。
肝癌的形成原因四、化学致癌物体原因导致的肝癌的形成：能诱发肝癌的化学物体以N-亚硝基化合物为主，如亚硝胺和亚硝酰胺等。
除此之外，农药、酒精、黄樟素等都能诱发肝癌。
肝癌的形成原因五、水源污染原因导致的肝癌的形成：饮用水质的严重污染，是肝癌产生的重要诱因之一，特别是污染的沟水，再者为河水，井水最低。
因此在没有自来水设施的乡村，应倡导饮用井水。
肝癌的形成原因有哪些？综上我们知道肝癌的形成需要一个过程，因此在日常生活中，要重视定期的检查，。
得了乙肝一定会发展成肝癌吗？
得了乙肝一定会发展成肝癌吗？*导读：对于“乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲”，正确的认识应该是：慢性乙型肝炎是肝硬化、肝癌发生的最重要的基础，肝硬化、肝癌是乙型肝炎发展的最终结果。
但是，三部曲不是每个乙型肝炎患者的必然之路。
……专访：八一医院全军肝病中心主任汪茂荣日常生活中，我们经常能听到人们谈论“乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲”。
所谓“三部曲”，即感染了乙型肝炎病毒，患上慢性乙型肝炎，进一步发展到肝硬化，最终罹患肝癌。
那么，得了乙型肝炎就一定会发展成肝癌吗？“三部曲”的过程能不能被阻断呢？汪茂荣教授指出，可先来认识一下第一部曲“慢性肝炎阶段”。
慢性乙型肝炎病毒感染一般可分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、低复制期和再活动期。
在这个阶段中，免疫清除期和再活动期的病人病情进展快，非活动期或低复制期的患者病情最稳定。
尽量使病情处于低复制期，避免病情活动是比较有利的，也是现有条件下治疗的基本目标。
第二部曲是肝硬化阶段，反复的病情活动，肝脏的持续损伤是肝硬化主要原因。
肝硬化又分为代偿期和失代偿期，代偿期肝硬化病情相对稳定，无并发症，如果治疗恰当可以维持正常生活很多年。
失代偿期肝硬化是肝硬化的比较严重阶段，主要的界限是患者出现了肝昏迷、腹水、腹膜炎、消化道出血或肝肾综合征等并发症，通常这个阶段的患者平均存活期为5-7年。
三部曲的最后一部是“肝癌”，原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一。
肝癌的发生的确与肝硬化有很大关系，非肝硬化的患者较少发生肝癌，肝硬化患者中肝癌的年发生率为3%-6%。
肝癌的发生与乙肝病毒的量有很大关系。
另外，年龄大、男性、转氨酶水平高、有肝癌家族史也是肝癌发生的重要危险因素。
因此，对于“三部曲”正确的认识应该是：慢性乙型肝炎是肝硬化、肝癌发生的最重要的基础，肝硬化、肝癌是乙型肝炎发展的最终结果。
但是，*三部曲不是每个乙型肝炎患者的必然之路，只是很小部分的乙型肝炎患者会发生肝硬化，甚至肝癌。
原发性肝癌与慢性乙型肝炎及肝硬化关系的临床观察
原发性肝癌与慢性乙型肝炎及肝硬化关系的临床观察
黄耀东;鲍中英;绕苑峰
【期刊名称】《中国肿瘤临床与康复》
【年(卷),期】1998(0)6
【总页数】1页(P48-48)
【关键词】慢性乙型肝炎;原发性肝癌;临床观察;肝炎后肝硬化;乙肝病毒;乙肝标志物;HBsAg;相关性;感染指标;临床分析
【作者】黄耀东;鲍中英;绕苑峰
【作者单位】北京铁路总医院
【正文语种】中文
【中图分类】R735.7
【相关文献】
1.慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化及原发性肝癌患者HBV-X基因突变分析 [J], 雷蔓;何松
2.乙型肝炎感染后相关疾病-肝硬化和原发性肝癌患者铁代谢的临床观察 [J], 李永伟;杨宏志;王拥泽;肖阁敏;滕立春
3.原发性肝癌与慢性乙型肝炎及肝硬化的关系 [J], 韩基泽;李顺善
4.乙型肝炎后肝硬化并发原发性肝癌患者乙型肝炎病毒定量检测的临床意义 [J], 杨美荣;孟冬梅;方正亚
5.原发性肝癌与乙型肝炎、肝硬化的关系(附106例原发性肝癌临床分析) [J], 周泽仁;黄大文
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慢性乙型病毒性肝炎与原发性肝癌的关系原发性肝癌为肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌肿,为我国常见的恶性肿瘤之一。
病因有黄曲霉菌,酒精性、病毒性肝炎等,其中最常见为病毒性肝炎,尤为乙型病毒(HBV)感染与肝癌的关系密切，HBV感染是原发性肝癌的首要病因。
国外资料表明,原发性肝癌的发生与HBV 在染色体上的整合及整合后染色体的重排有关[1]。
HBV在染色体上的整合是随机的,整合于染色体上的HBV - DNA是不完整的,病毒基因组多有一定程度的缺失。
HBV - DNA整合后引起肝癌的机制目前尚无定论。
HBV - DNA整合后通过激活癌基因或导致抑癌基因失活而引起细胞癌变,通过整合基因片段研究封闭HBV X或Pre - s基因对阻断HBV后肝癌发生尤为重要[2]。
1 ItBV感染与HCC发生的流行病学研究几项流行病学研究表明，在全球范围内，除了极少例外。
慢性HBV感染区与HCC发生区有极大的相似之处[1I ，在低HBV感染的区域HCC的发病率也比较低[3]。
还有另外一个证据支持HBV感染与HCC发生之间有密切的关系。
那就是80％HCC患者都伴有HBV 的感染，无论这些患者是否生活在高HBV感染的地区，在他们的血液中检测到了HBsAg 和抗一HBc阳性。
此现象说明HBV感染与HCC发生之间存在密切的关系[4]。
病毒性肝炎是一种世界性的传染性疾病。
我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染高发区．大约有60％左右的人群感染过HBV．其中10％的人群为HBV表面抗原(HBsAg)携带者(达1．2亿)，l 200万为慢性肝炎患者。
每年有80～100万人患急性肝炎；更为重要的是我国每年有30万人死于与乙肝有关的肝癌及肝硬化[5]。
我国肝细胞癌患者的HBV感染指标阳性率很高．近年来呈上升趋势，在我国有70％～90％的PHC病人HBsAg（+），其中约1／3可以PCR白血清中检出HBV—DNA，提示仍有低水平病毒复制。
乙型肝炎病毒与原发性肝癌的相关性可表现在如下几个方面：①原发性肝癌与HBsAg携带者的发生率相平衡；②原发性肝癌患者血液中常有HBV感染抗原抗体之一种和数种，其中以HBsAg与抗一HBc双阳性最为常见．近年发现抗一Hbe阳性亦多见；③原发性肝癌的家族聚集现象亦见于HBV感染聚集的家庭；④HBsAg阳性的原发性肝癌，其癌旁组织的细胞内亦可检出HBsAg；⑤组织培养的人肝癌细胞可分泌HBsAg和AFP；⑥肝癌患者的癌细胞内有HBV—DNA整合。
目前，诊断乙型肝炎最常用的指标是HBV血清标志物(俗称“两对半”)，其组合模式多种多样，各项指标不同阳性与HBV复制及疾病不同阶段有关[6]。
本文研究资料显示原发性肝癌患者的乙肝病毒标志物阳性率高达98．6％，表明本地区原发性肝癌患者的发生与乙肝病毒感染密切相关，与近期文献报道相似，近年有研究证明感染乙肝病毒的危险度是对照组的1 1．61倍，这说明乙肝病毒感染是肝癌发生的主要危险因素，HBV是部分双链的DNA病毒，含有S、c、P、x。
肝细胞癌患者AFP升高与HBV感染关系密切[7]。
肝细胞癌标本进行免疫组化测定,结果显示肝癌细胞中,存在HBsAg、AFP,两者都主要存在于细胞浆中,提示AFP产生与HBV感染直接相关。
提示AFP产生与HBV复制无直接关系,可能与HBV - DNA整合有关[8] , HBV - DNA与肝细胞DNA的整合可引起肝细胞遗传特性异常,推测肝细胞遗传特性的改变可能会引起AFP调控基因的改变,在其他因素如肝细胞炎症、坏死等影响下,带有AFP调控基因改变的肝细胞再生,AFP合成再次活跃,从而合成大量AFP。
慢性乙型肝炎发生HBeAg 自发血清学转换的确切机制目前仍不清楚, 乙型肝炎病毒前 C 区变异可发生在HBeAg 自发血清学转换之前、之中或之后, 但前C 区的变异不是HBeAg 自发血清学转换的必须条件[2]。
在乙型肝炎病毒慢性感染的自然病程中, 3岁以前较少出现HBeAg 自发血清学转换, 每年仅有2% ; 3 岁以后, 这种自发转换率逐渐增加到每年5%[9]。
虽然HBeAg 阳性是病毒复制活跃的参考指标, 但在HBeAg 自发血清学转换后, 部分患者却出现肝病急性活动, 肝脏病变及肝纤维化程度继续加重[9], 发生癌变的几率也大大提高了。
2 ItBV感染与HCC发生的细胞及分子机制2，1 HBV的直接致癌作用2．1．1 HBV基因的整合尽管在HCC中HBV整合的基本特点已经明晰。
但其整合的机制并不清楚。
据报道。
在HCC患者中。
超过85％的人都存在HBV基因的整合现象引。
在大多数HBV相关的HCC 病人中。
嗜肝DNA病毒的序列被整合在三个或四个不同的基因位点[10]，它们所导致的宿主细胞的基因突变也是高度变化的。
这样。
HBV整合可以导致宿主细胞基因组发生几种类型的遗传变化，比如，小片断和大片断基因缺失、染色体移位、融合转录体的产生和基因组的不稳定性。
HBV基因组整合进宿主细胞的引起的最主要的结果就是HBVDNA的序列和宿主细胞的基因序列同时遭到破坏。
或者发生重整，从而发生细胞癌变[I]。
等4个开放阅读框，s区又分为s基因，前s，基因和前s：基因，分别编码HBV的外壳蛋白(HBsAgIre．S 、Ire．S：)。
Ire—S。
具有高度的免疫原性，介导宿主的免疫应答[11]。
I re—S 外膜蛋白存在多聚人血清白蛋白结合位点，具有间接入侵肝细胞的作用。
Pre—S Pre'S2与HBVDNA检测结果有中、高度一致性，是反应病毒复制的良好指标。
在具有不同HBV DNA载量的各组中，HBeAg 和I re—S，的阳性率随着病毒拷贝数的增加而明显增加。
各组Pre—s 的阳性率都高于HBeAg，尤其是低载量组差异更加明显，可见在乙肝病毒复制相对较低时Pre—S 灵敏度明显高于HBeAg 。
关于乙肝患者中HBV如何引起肝细胞的癌性变化。
其机制还不清楚。
可能是由于多种因素综合作用的结果。
过去十年中。
在这个领域开展了很多研究，研究结果认为，HBV DNA与宿主细胞基因的整合、病毒基因的表达、HBx的转录激活作用、病毒基因序列的变化，甚至是病毒感染引起的慢性炎症，都可能在肝细胞性肝癌(HCC)的发生中发挥作用[12]。
2，1．2 HBx的转录调控作用X开放读码框存在于很多亚病毒DNA中并发生转录．它位于线性pgRNA的3 末端，编码产生HBX蛋白。
它之所以被称为x是因为它的功能目前还不确定。
并缺乏与已知蛋白的同源性。
然而，HBX蛋白是最小的HBV蛋白．它在急性和慢性肝炎中呈现出低水平表达。
对HBx 基因及哺乳动物不同种类肝病毒的分析表明。
它们的高保守区与HCC的发生有一定的相关性[13]。
HBx并不直接与DNA结合．它的转录激活通过与核转录因子相互作用而体现出来。
并在细胞信号传导通路中发挥作用[14]。
研究发现。
HBx可以激活多个细胞信号传导途径。
通过多种作用来调控基因的转录。
（1）HBV 编码的蛋白质HBV 的全部基因组序列都是蛋白质编码区。
HBV 感染过程中产生3. 5 kb、2. 4 kb、2.1 kb、0. 7kb 4 种转录产物。
分别编码核心蛋白、S 蛋白、前S1蛋白和前S2 蛋白以及X 蛋白(HBx)。
HBx 大多都由154 个氨基酸组成, 它在宿主细胞中没有对应物,在侵染哺乳动物的HBV 病毒中高度保守, HBx 具有多种调控功能的现象与机制是在近几年才被逐渐阐明的, HBx 可能与肝癌的发生有一定的相关性[15]。
（2）HBx 的表达与调控HBV 编码的核心蛋白、S 蛋白、前S1 和前S2蛋白、X 蛋白分别由各自的启动子C1、SP1、SP2 和X 调控其相应mRNA 的转录过程。
HBV 有两个增强子, 增强É调控S 蛋白、前S1 和前S2 蛋白的启动子SP1、SP2 和X。
增强子Ê主要调控核心蛋白的启动子[15] , HBx 的表达调控主要发生在其转录水平上, 受到增强子É的调控。
增强子É大约有400 bp ,蕴含着多种遍在化和组织特异性的反式作用因子所结合的顺式调控元件, 其 E 元件称为XRE (X2respon sive elemen t)。
XRE 有N F2JB、A P1、A P2、CREB 等类似物的结合序列。
X 蛋白质自身无DNA 结合活性, 必须通过活化一些蛋白质因子, 使这些蛋白质因子结合于自身的或异源的启动子或增强子上, 发挥其转录水平上的反式调控作用[16]。
X 蛋白的表达既受自身的调控, 同时也受HBV侵染宿主细胞时所引发的炎症反应和肿瘤生成过程中各种不同的信号转导通路的调节[16]。
增强子É是许多条信号转导通路的作用靶点。
如胰岛素和IL 26 就是分别通过A P21 和N F2IL 26 结合于增强子É上而使其活性得到上调的[17]。
HBV 增强子É的附近存在着P53 的结合位点, P53 与此位点结合能使增强É的活性降低, 从而使HBx 的表达量下降[10]。
HBx 虽然被证明具有转录调控功能, 但其自身并没有结合DNA 的能力, 因此, 其侵染宿主细胞后, 主要是通过与宿主细胞中的蛋白质发生相互作用, 然后产生两方面的效应, 即通过与一些转录调控蛋白质的相互作用, 在转录调控水平上激活或抑制某些基因的转录; 通过直接的蛋白质之间的相互作用, 影响宿主细胞中这些蛋白质的功能。
（3）HBx 与相互作用的蛋白质在宿主细胞中的定位HBx 在宿主细胞中大部分位于胞浆中, 少部分位于核内; 位于胞浆中的HBx 又分线粒体内和线粒体外[11]。
在研究HBx 相互作用蛋白质的领域内有一个极具夸张性的说法:“如果一个蛋白质还不在与HBx 相互作用的蛋白质之列, 那么可能是因为这一蛋白质还没有做过是否与HBx 存在相互作用的实验。
”随着越来越多的与HBx 相互作用蛋白质的不断发现, 同时也使HBx 具有多种调控功能的研究日趋得到深入。
与HBx 相互作用的蛋白质因不同的细胞状态和条件而异; 同时, 与其相互作用的蛋白质也影响了HBx 在宿主细胞中的定位情况及其功能。
如果按照与HBx 相互作用蛋白质所在细胞内的定位区域, 可将与HBx 相互作用的蛋白质作如下划分: ①位于胞浆中的相互作用蛋白质。
属于信号转导通路上的蛋白质有Src、JA K1、、MA P Kinase、P I232Kinase、1423 23 、PKC2 b inding p ro tein; 属于凋亡相关蛋白质的有caspase 23; 属于蛋白质酶的有蛋白质酶体复合物PSMA 1、PSMA 7 以及胰蛋白质酶抑制剂TL 2; 属于线粒体蛋白质的有线粒体中的电压依赖型离子通道蛋白质: HVDAC3 (human vo l2tage2dependen t an ion channel)。