肠远程缺血预处理在心肌缺血_再灌注损伤中的研究进展
DOI ：10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2010.04.022基金项目：国家自然基金资助（30872446）作者单位：510080n 广州，中山大学附属第一医院麻醉科近年来，利用机体自身抗损伤机制和耐受性从而提高机体自身保护能力的观点日益受到人们关注。
自1986年Murry 等[1]提出心肌缺血预处理（ischemic]preconditioning ，IPC ）的概念后，后续研究表明缺血预处理是机体的一种内源性保护机制。
Przyklenk 等[2]首次在犬心脏缺血模型中发现，当局部冠状动脉接受缺血预处理后，可使远离该区域的心肌组织产生缺血耐受，从而产生保护作用。
据此学者们提出了缺血预处理有脏器交叉保护效应的假设，后续的研究结果支持了此假设。
如Gho 等[3]证实小肠或肾脏缺血预处理可诱导心脏缺血耐受；Oxman 等[4]发现给予大鼠下肢10nmin 的短暂缺血，可对随后的心肌缺血产生保护作用。
据此，学者们提出远程缺血预处理（remotenischemicnpreconditioning ，RIPC ）或器官间预处理（inter-organnpreconditioning ）的概念：对远离缺血部位的器官或组织行短暂缺血预处理，可对缺血部位产生保护作用。
随后发现肢体、胃肠道、肠系膜或肾脏的短暂性缺血预处理可以减轻长时间心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion ，I/R ）所致的心肌损伤、心律失常和代谢紊乱等。
本文就肠远程缺血预处理对心肌保护作用的研究进展作一综述。
一、肠远程缺血预处理的研究自RIPC 的概念提出后，近年来以大鼠为研究对象的实验证明肠RIPC 能从组织水平减少心肌I/R 所致心肌梗死的面积，见表1。
有研究[3，5-9]表明单次循环肠系膜上动脉夹闭（mesentericnarterynocclusion ，MAO ）15nmin 介导的RIPC 以及随后预处理小肠的再灌注减少了心肌梗死面积。
有研究表明，由多次循环MAO 介导的RIPC 同样减少心肌梗死面积[10，11]；Pateln 等[9]发现单次循环RIPC 比多次循环RIPC 更为有效。
Wang 等[12]还证实即使在诱导心肌缺血24nh 后其仍有延迟相心肌保护作用。
这些研究共同为MAO 介导的RIPC 效应提供了证据。
研究者通常把组织学作为观察终点，而并未对髓过氧化物酶（MPO ）活性或心肌肌酸激酶水平等其·讲座与综述·肠远程缺血预处理在心肌缺血/再灌注损伤中的研究进展温仕宏姚溪刘克玄研究者缺血预处理的位置诱导缺血位置模型终末点器官保护作用可能机制Gho 等[3]肠系膜和肾心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积神经、体液因素Schoemaker 等[5]肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积缓激肽介导和神经通路Liem 等[8]肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积增加间质的腺苷水平；神经刺激；心肌腺苷受体的激活Patel 等[9]肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积内源性阿片类物质Wolfrum 等[6]肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积通过体液缓激肽途径和神经通路激活心肌PKC Wolfrum 等[7]肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积降钙素基因相关肽Tangn 等[10]肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积辣椒素敏感性感觉神经Xiao 等[11]肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积辣椒素敏感性感觉神经和NOS Wang 等[12]肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积iNOS 的作用Petrishcev 等[13]心肌和肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积非NO 机制Vlasov 等[14]nnnn肠系膜心脏和肠大鼠梗死面积没有心肌保护作用，只产生小肠特殊适应不是远程预处理而是直接预处理产生的NO nn nn Liem 等[15]肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积肠系膜缺血腺苷依赖性途径Huda 等[16]肠系膜心肌缺血大鼠梗死面积减少梗死面积基因表达的改变表1短暂性肠系膜缺血介导RIPC 的相关研究他指标进行评估，这可能是这些研究的缺陷。
二、肠远程缺血预处理的相关机制最近的研究在RIPC过的心肌细胞中发现了一些信号转导通路，并证实其与IPC和缺血后处理（is-chemicnpostconditioning，IPost）中的相类似[17]。
然而，RIPC的具体机制目前尚不清楚。
（一）RIPC中的体液因素研究发现在动物模型中除了短暂缺血外，还需要对RIPC器官再灌注一段时间，即意味着需要通过再灌注期“冲洗”出由IPC产生的某种物质或体液因子并输送到心脏[3，18]，从而对心肌I/R起保护作用。
这种假说在Dicksonn等[19]的研究中得到进一步证实。
他们发现抽取同时经受心脏和肾脏IPC的家兔血液，并将其输注给未经处理的家兔，能使后者随后心肌I/R后心肌梗死的面积减少77%，这意味着此过程存在一种或多种体液性心肌保护因子的转移。
之后Dicksonn等[20]证实，将经过RIPC的离体家兔心脏中的冠脉流出物灌注给未经处理的离体家兔心脏，可使心肌梗死面积减少69%并促进左心室功能的恢复[21]。
Konstantinov等[22]所进行的研究为RIPC的体液机制提供了更可靠的证据。
他们发现给心脏移植的猪预先行远程肢体预处理能减少去神经支配供体心脏心肌梗死的面积，这进一步证实了RIPC中体液性介质的保护作用。
有研究认为在IPC期间远程器官释放的内源性物质如阿片类物质[23]、内源性大麻素[24]等随血流运送到心脏，同时激活细胞内的心肌保护通路。
研究者试图寻找从远程器官传达预处理信号到心脏的体液因子。
Serejo等[25]收集了远程预处理过的大鼠心脏流出物，运用蛋白组学方法从中发现了相对分子质量＞3.5、对温度敏感的疏水性物质，并发现它是通过激活蛋白激酶C（protein＞kinasenC，PKC）产生心肌保护作用。
然而真—缺氧诱导因子（HIF-1α）可正的体液性介质仍未被发现。
最近Kant等[26]研究发现其所涉及的转录因子——能是RIPC介导心肌保护的一种介质。
1.阿片类物质：Patel等[23]率先在大鼠中证实，利用非特异性阿片类受体拮抗剂纳络酮能消除肠RIPC所致的限制性心肌梗死效应，因此认为是肠RIPC刺激产生的内源性阿片类物质进入血流后通过阿片敏感机制产生心肌保护作用。
后续在对猪的骨骼肌行远程肢体预处理[27]及对大鼠心脏行远程肾下主动脉预处理[28]的研究中发现其中涉及δ1阿片受体。
然而，最近一项通过夹闭股动脉作为预处理手段以减少大鼠心脏I/R 后心肌梗死面积的RIPC研究[29]并未发现其中涉及δ1阿片受体的证据，反而发现其中涉及κ阿片受体。
因此我们需要进一步研究不同阿片受体亚型在RIPC中的作用。
2.内源性大麻素：有研究发现心肌I/R损伤的保护作用涉及与内源性大麻素CB2受体的结合[24]。
最近的一项研究表明，肠RIPC产生的限制性心肌梗死效应与CB2受体的内源性激活有关，而且使用CB2药物拮抗剂能够消除RIPC的保护作用[30]。
故认为肠缺血产生的内源性大麻素会进入血流与心肌的CB2受体结合，进而产生心肌保护。
3.其他受体配体：在大鼠远程肾预处理引起心肌梗死面积减少的研究中，发现使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂氯沙坦能消除此保护作用，但其中涉及的保护机制尚不清楚[31]。
由于研究结果的不一致，还无法定论去甲肾上腺素是否在RIPC介导的心肌保护中作为介质起作用[4，20]。
（二）RIPC中的神经通路Gho等[3]已证实肠系膜上动脉短暂性I/R产生的心肌保护效应能被神经节阻滞剂六烃己胺逆转。
目前，有关神经通路的假说得到了进一步证实，认为是RIPC器官释放的内源性物质如缓激肽[5]、腺苷[8]、CGRPn[11]刺激传入神经纤维，然后通过传出神经纤维并最后终止于心肌，从而产生心肌保护。
1.缓激肽：Schoemaker等[5]证明在短暂性肠系膜动脉夹闭和再灌注产生心肌保护的研究中，若先给予特异性缓激肽B2受体拮抗剂HOE-140能消除此保护效应。
同时，他们发现肠系膜动脉内给予缓激肽后，同样能够以对六烃己胺导致神经节阻断敏感的方式产生心肌保护。
因此认为肠远程缺血预处理期间产生的缓激肽能刺激肠系膜感觉传入神经，从而介导心肌保护。
之后在Wolfrum等[6]所进行的研究中，这些发现得到进一步证实。
他们同样观察到由短暂性肠缺血引起的心肌PKC-ε的激活能够被HOE-140及六烃己胺所阻断，这提示PKC-ε位于缓激肽和神经通路的下游。
2.腺苷：Liem等[8]发现在短暂性肠系膜I/R产生心肌保护的研究中，先给予神经节阻滞剂六烃己胺或非特异性腺苷受体拮抗剂8-SPT能消除此保护效应，还证明在肠系膜血管床中局部给予腺苷能以对六烃己胺敏感的方式产生心肌保护。
这些发现证实小肠的短暂性偶发缺血能产生腺苷，同时激活肠系膜感觉传入神经，通过腺苷相关的神经通路产生效应。
同时，研究者发现远程预处理后给予8-SPT亦能消除心肌保护效应，这说明保护效应的产生也需要心肌中的腺苷受体。
3.降钙素基因相关肽（calcitoninngene-relatednpeptide，CGRP）：有研究发现，由辣椒素敏感性感觉神经释放的神经递质CGRP是RIPC中的可能介质，并已证明RIPC能使血浆中CGRP水平升高[7，10]。
综合来说是肠RIPC产生的NO刺激肠血管系统的辣椒素敏感性感觉神经，促使其释放CGRP进入循环系统，然后输送到心脏并激活心肌PKC-ε。
神经节阻断剂六烃己胺并不影响CGRP的释放但能取消CGRP引起的心肌PKC-ε的激活。
（三）RIPC中的全身性反应有关远程器官或组织预处理对机体炎症反应[32]及基因表达[33，34]影响的研究发现：此过程中炎症反应被抑制，中性粒细胞的趋化性、黏附能力和胞吐作用减弱；同时抗炎和抗凋亡基因的转录被激活。
然而，RIPC产生的心肌保护效应与上述反应之间的关联性还不清楚，仍需进一步的研究。
（四）RIPC中心脏自身的保护机制一旦心肌保护信号从远程预处理器官传递到心脏后，心肌细胞内的信号转导机制被启动，这与IPC和IPost是相似的[1，35]。
此过程包括配体与G蛋白细胞表面的成对受体如缓激肽[5]、腺苷[8]、阿片类物质[23]、血管紧张素[31]以及内源性大麻素[8]的结合。
与细胞表面受体结合后细胞内激酶及其他信号成分如活性氧簇[36]、NO以及线粒体KATP通道被激活。
最近一项肠RIPC的研究[37]表明，RIPC器官内丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）JNK、p38和Erk1/2的激活与其介导的心肌保护相关。
远端缺血预处理对心肌保护作用的研究现状及进展
远端缺血预处理对心肌保护作用的研究现状及进展张赫男，侯静波摘要：急性ST 段抬高型心肌梗死患者应尽早进行再灌注治疗，但梗死相关血管的再通可导致缺血再灌注损伤。
远 端缺血预处理(RIPC )作为近年来比较新颖的概念，能保护心肌免于缺血再灌注损伤，并减少心肌梗死的面积。
本文对远端缺血预处理的心肌保护机制和临床应用进展予以阐述。
关键词： 心肌梗死； 缺血预处理； 再灌注损伤文章编号： 1008-0074 (2021)01-105-03 中图分类号： R542.22 文献标识码： ADoi ： 103969/ji s n1008-0074202101 28Research current condition and progress of myocardial protection effect of remote ischemic precond-- tioning/ZHANG He - nan , HOU Jing - bo//Department of Cardiology , Second Affiliated Hospital of Harbin Medical U niversity , Harbin, Heilongjiang, 150081, ChinaCorresponding author ： HOUJing -bo , E-mail ： jingbohou @Abstract ：PatientswithacuteSTelevationmyocardialinfarctionshouldreceivereperfusiontherapyassoonaspo s ible ，butinfarctrelatedve s elsrecanalizationmayleadtoischemiareperfusioninjury (IRI ) Asanovelconceptinrecentyears ，re-moteischemicpreconditioning (RIPC )canprotectmyocardiumfromIRIandreducemyocardialinfarctionsize Thepres- entarticlesetsreviewformyocardialprotectionmechanismofremoteischemicpreconditioningandclinicalapplicationpro- gre s ofRIPCKeywords ：Myocardialinfarction ；Ischemicpreconditioning ； Reperfusioninjury后的心肌梗死面积，这种现象称为远端缺血预处理（Re-moteischemicpreconditioning ， RIPC ）， 即通过对远离心脏的器官及组织如肢体远端等进行数次短暂的缺血处理， 以此激发机体对缺血再灌注损伤保护机制的启动来达到对靶器官（通常为心脏和大脑）的保护，此后在多种动物模型以及多 种器官的研究中都验证了其有效性［7 — 8］。
远距缺血预适应诱导心肌缺血耐受机制研究进展
・６５２・广东医学２００９年４月第３０卷第４期Ｃ，ｕａ咖ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌＡｐｔ．２００９，Ｖ０１．３０．Ｎｏ．４远距缺血预适应诱导心肌缺血耐受机制研究进展木钟敏，招伟贤广州中医药大学第二附属医院麻醉科（广州５１０１２０）１９８６年Ｍｕｒｒｙ等第一次发现在犬心脏一个较长时间的缺血再灌注前给予几次短暂的缺血再灌注可以明显减轻随后的心肌损害，表现为心肌梗死区体积减少、缺血后心肌功能恢复提高．这就是心肌缺血预适应（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉｅｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ，ＭＩＰＣ）。
目前研究认为缺血预适应比任何已知药物都更能有效地对抗心肌缺血再灌注损伤，但经典预适应方法是开胸后通过数次短暂的心肌缺血诱发ＩＰＣ效应。
不仅延长手术时间，而且反复钳夹血管可能损伤血管壁组织．因此临床应用受到限制。
以后随着研究的深入，人们发现不仅心脏，其他器官如肝、肠、肾、骨骼肌等都存在ＩＰＣ现象。
１９９３年ＰＲＺＹＬＥＮＫ等…首先发现冠状动脉左旋支的ＩＰＣ可增加前降支区域心肌细胞对缺血的耐受性．之后不同器官间的远距缺血预适应现象（ｒｅｍｏｔｅｉｓｃｈｅｍｉｅｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ，ＲＩＰＣ）陆续被报道，人们开始意识到预适应现象具有普遍性。
由于ＲＩＰＣ提出了一种可能性，那就是通过机体不太重要的器官预适应而保护如心脏和脑等重要器官的损伤，具有巨大的临床应用价值，因此这方面的研究受到越来越多的关注，本文就近年ＲｌＰｃ的心肌保护作用进展作一综述。
１ＲＩＰＣ的心脏保护作用１．１ＲＩＰＣ实施方法目前应用较多的无创性ＲＩＰＣ方法为肢体缺血预适应（１ｉｍｂｉｓｃｈｅｍｉｃｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ。
ｕＰ）ｔｚＪ，通过将止血带以不同压力（上肢２００ｍｍＨｇ，下肢３５０ｍｍＨｇ）结扎或捆绑上肢或下肢造成肢体的缺射再灌注（Ｉ／Ｒ）达到ＲＩＰＣ的效果。
其他砌ＰＣ方法包括：解剖并阻塞髂总动脉或股动脉＂Ｊ、肾动脉阻塞（ＲＡＯ）”Ｊ、肠系膜动脉阻塞（ＭＡＯ）垆Ｊ、肾下主动脉阻塞（ＩＯＡ）等扣Ｊ。
预适应对心肌缺血再灌注损伤保护作用及机制研究进展
心肌 缺血再灌 注损 伤（ ｍ ｙ ｏ ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ａ ｌ ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｍ ｉ ａ／ ｒ ｅ ｐ ｅ ｒ ｆ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｊ ｕ ｒ ｙ ， ｒ ／ Ｒ） 是指 缺血损 伤后处 于可 逆期 的心 肌细 胞 ， 在恢 复 血液供应 后造成的不可逆损伤 。 目前在 减轻心 肌缺血再 灌
第３ Ｏ 卷第 ８ 期
・
确 南中运橡志
Ｖ ｏ １ ． ３ ０ Ｎ ｏ ． ８
１ ６ Ｎ Ｊ Ｏ Ｕ Ｒ Ｎ Ａ Ｌ Ｏ Ｆ Ｔ Ｒ Ａ Ｄ Ｉ Ｔ Ｉ Ｏ Ｎ Ａ Ｌ Ｃ Ｈ Ｉ Ｎ Ｅ Ｓ Ｅ ＭＥ Ｄ Ｉ Ｃ Ｉ Ｎ Ｅ Ａ ｕ ｇ ２ ０ １ ４
前列地尔预适应对兔急性 Ｉ ／ Ｒ保护作用 ， 结果显示前 列地 尔
预适应组血清肌酸激 酶同工酶 （ Ｃ Ｋ—ＭＢ） 、 肌 钙蛋 白 Ｉ （ ｃ Ｔ －
ｎ Ｉ ） 漏 出减 少 、 心 肌 梗 死 范 围缩 小 ， 具 有 类 似 缺 血 预 适 应 的 保
程， 包括早期保护和延迟 保护 ， 通过 释放 内源 性心血 管活性 物质触发细胞 内信号 传导 途径 所介 导 ＿ Ｊ － ２ ］ 。Ｉ Ｐ Ｃ作用 机制
（ Ｇ Ｌ ） 组与 Ｉ Ｚ Ｒ 组 比较 无 统 计 学 意 义 ， 说 明 前 列 地 尔 可 能 是
通过 Ｋ Ａ Ｔ Ｐ通道 开放 激活 而 发挥 预适 应样 的 保护 作 用 的。 张建军等 。 。 用羟 基红 花黄色 素 Ａ（ Ｈ Ｓ Ｙ Ａ） 预适 应心 肌对 抗 缺血再灌注损伤 ， 实验结果 显示 ， 与Ｉ ／ Ｒ组 比较 ， ＨＳ Ｙ Ａ组与 Ｉ Ｐ Ｃ组心肌梗死面积 缩小 ， Ｃ Ｋ—ＭＢ含 量 降低 ， 内源 性活 性 物质 降钙 素基 因相关肽 （ Ｃ Ｇ Ｒ Ｐ ） 、 ６一酮基 一前 列腺 素 Ｆ １ 显著升高 。６一酮基 一 前 列腺素 Ｆ ｌ ｏ 【 是 Ｐ Ｇ １ ２在血浆 中的代
远端缺血预处理心肌保护作用的研究进展
远端缺血预处理心肌保护作用的研究进展
徐晓玉(综述);岳子勇(审校)
【期刊名称】《疑难病杂志》
【年(卷),期】2014(000)012
【摘要】1960年,Jennings等首次提出了＂心肌再灌注损伤＂的概念,即心肌缺血再灌注导致心肌细胞功能及组织结构损伤进一步加重。
1986年,Marry等）首次发现＂缺血预处理＂的现象。
研究发现,反复多次短暂的心肌缺血可降低其后长时间的心肌缺血再灌注损伤。
【总页数】4页(P1306-1309)
【作者】徐晓玉(综述);岳子勇(审校)
【作者单位】150081 哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科/黑龙江省麻醉与危重病学重点实验室/黑龙江省普通高等学校麻醉基础理论与应用研究重点实验
室;150081 哈尔滨医科大学附属第二医院麻醉科/黑龙江省麻醉与危重病学重点实验室/黑龙江省普通高等学校麻醉基础理论与应用研究重点实验室
【正文语种】中文
【相关文献】
1.远端缺血预处理心肌保护作用的研究进展 [J], 王小华
2.远端缺血预处理对心衰心肌缺血/再灌注损伤的保护作用研究进展 [J], 易美玲(综述);王元星(审校)
3.远端缺血预处理对心衰心肌缺血/再灌注损伤的保护作用研究进展 [J], 易美玲;王元星;
4.2型糖尿病弱化远端缺血预处理的心肌保护作用 [J], 王佳玲;叶建荣
5.远端缺血预处理对心肌保护作用的研究现状及进展 [J], 张赫男;侯静波
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心肌缺血再灌注损伤及药物治疗研究进展
·297·心肌缺血再灌注损伤及药物治疗研究进展吴 玉 邓小红 绵阳市人民医院 四川绵阳 621000摘 要：心肌缺血在治疗过程中可能会出现再灌注损伤，在损伤程度逐渐加重情况下，梗死面积会有所增大，这种现象发生与氧自由基增加、钙超载以及炎症反应之间联系紧密。
随着此病治疗技术的不断提高，针对缺血再灌注阶段展开治已经周围治疗心肌缺血重点，并药物研究也是应重点关注的问题。
关键词：心肌缺血 再灌注损伤 药物治疗心肌缺血近几年发病率呈现逐年上升趋势，发病原因为多种因素造成的冠状动脉在血流量方面有所减低，造成心肌血液在供应过程中受到阻碍，代谢产物未能得到有效清除，营养物整体供应存在不足，最终使心肌细胞被损伤，甚至是出现死亡问题。
一般情况下，再灌注能够使受损心肌结构得到恢复，促进心脏功能改善，但是也可能会造成损伤加重，出现大面积梗死情况，也就是再灌注损伤[1]。
1钙超载钙离子属于细胞中的信使，能够发挥促进细胞分裂、增殖、能量代谢作用，人体处于正常状态时，细胞外部钙离子实际数量为细胞的内部钙离子几万倍，能够使细胞正常功能得以维持，钙离子超载为细胞中的钙离子出现过度积蓄的情况。
一旦其出现超载问题，线粒体膜会开放通透性转换孔，并且出现ATP消耗量增大等多种问题，钙超载情况下会引发MIRI[2]。
心肌缺血问题发生时，心肌膜会出现结构损伤，相应的钙离子体现出的通透性也会有所增加，细胞外部钙离子会以浓度梯度形式进入到细胞中，导致钙超载出现。
同时钙超载也可能和钙离子以及钠离子的交换逆转相关。
正常状态下，钙离子以及钠离子交换蛋白会将细胞中钙离子向细胞外运输，肌浆网、NXC等能够对正常钙浓度进行维持，在出现心肌缺血时，ATP实际生成含量会有所减少，并且钠泵活性有所下降，细胞当中的钙离子在浓度上上升明显。
再灌注过程中，细胞外部PH值会快速恢复。
使用药物时可以使用NCT，NCT属于双向转运蛋白，由一个钙离子和三个钠离子构成，能够使细胞内部钙离子向细胞外部转移，心肌缺血情况下，细胞胞浆会出现内酸中毒，进而对NHE产生刺激，细胞中的钠离子在浓度上会有所升高，进而使NCT出现反向运转，造成细胞内部出现钙超载问题[3]。
远程缺血预适应对心肌保护作用的研究进展
优势 。
多 ， 从而产生对缺血／ 再灌 注损 伤的保 护作 用 ， 提示 Ｎ Ｏ在肢
体缺血预处理 的早 期心肌保护 中起重要作用 ，
（ ） 肌细胞凋亡 三 心
Ｈ ｕｅｌｙ ａｓｎｏ 等 研究 ５ ７例 接受冠 状动 脉搭 桥手术 的患 者 。 患者被 随机 分为对照组（ ３ ） ｎ＝ ０ 和远程缺 血预处理 组 （ ２ ） ｎ＝ ７ ， 对远程缺血预处理组进 行 ４个 缺血再 灌注循环 ， 每次 ５ｒｎ诱导 ｉ ａ 右上肢缺血发作 （ 自动血压计飙 升到 ２ ０ｍ ｇ 和 ５ｍｉ 用 ０ ｍ Ｈ ） ｎ的 袖带松开再灌 注。分别测定术 前和术后 ６～７ ２ ｈ血清肌 钙蛋 白 Ｔ浓度 。缺血 预处 理使 血清肌钙蛋 白 Ｔ从对照组 的３ ｇＬ ６ ／ 降至
中华 临床医师杂志 （ 电子版 ）０２年 ２月第 ６卷第 ３期 ２１
Ｃ ｉ ｌ ｉａｓ ＥｅｔｎｃＥ ｉｏ ）Ｆ ｂｕｒ ， １ ． ｏ． Ｎ ． ｈｎＪＣｉ ｃ ｎ （ ｌ ｒ ｉ ｄｔ ｎ ，ｅｒａｙ１２ ２ Ｖ １ ｏ３ ｎｉ ｃｏ ｉ ０ ６，
・
综 述 ・
远 程 缺血 预 适 应 对 心肌 保 护作 用 的研 究进 展
进 行预处理时 ， 现其 对之后 左前 降支 的梗死 也 能减少 其梗 死 发
面积。从而极大地 拓展 了对早 期缺 血预 适应 的认识 ， 被称 为 这 “ 内远程预适应 ” 心 。之后又发现远程预适应并 非局 限于一 个特 定的脏器 ， 它被称为“ 器官 间预适应 ” 远程预适应 ” ＩＣ的 或“ 。Ｒ Ｐ
研究证实缺血 预适应对 心肌的保护作 用： 制心肌细胞 凋 和抑 亡关系密切 。发现心 肌梗 死 高峰 时凋 亡细 胞数 比坏 死 细胞 数高七倍 ， 且梗死灶周 边 区域 的心肌 细胞 凋亡 扩大 了梗死 面 并 积和促进 了心室重构 ， 对心肌产生不 利影响 ， 因此 心肌细胞 凋亡 是心肌梗死面积大小 的主要决定 因素 。但 Ｒ Ｐ ＩＣ对心 肌缺血／ 再 灌 注损伤引起心肌细胞凋亡 的保 护作 用机 制 尚未 完全清楚 。心 肌凋亡的多 种 调 控 机 制 包 括 ： ｃ ２家 族 、 ａ 【］ 热 休 克 蛋 白 Ｂｌ － Ｆｓ１ 、 ９ （ ｅｔ ｈｃ ｐｏｅ ，Ｈ Ｐ） ｈａ ｓｏｋ ｒｔ ｎ Ｓ 、半 胱 氨 酸 天 冬 氨 酸 蛋 白 酶 ｉ
心肌缺血再灌注损伤的机制研究进展
• 文献综述 •63心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemic reperfusion in j ury ，MIRI ）指心肌缺血恢复血流供应后，造成代谢功能障碍及结构损伤加重的现象[1]。
MIRI 是临床上常见的疾病，其病理过程与冠状动脉血管形成术，冠状动脉重建术，心脏移植等术后并发症密切相关[2]。
MIRI 涉及的机制复杂，尚有待更深入的研究阐述。
近年来，由于电生理学、基因组学和蛋白组学等技术的应用，对MIRI 机制的研究也获得了一定的进步，其主要机制概述如下：1 氧自由基与MIRI自由基（free radical ），又称游离基，指在外层电子轨道上具有不配对的单个电子、原子、原子团或分子的总称[3]。
由机体内氧诱发化学性质活泼的自由基称为氧自由基，包括羟自由基和超氧阴离子。
生理状态下自由基存在较少，在细胞缺血时，其氧自由基清除能力下降[4]。
当组织恢复血液供应时，触发氧自由基“爆增”并累积，攻击自身和周围细胞，造成损伤[5]。
自由基损伤细胞膜，致其结构破坏造成心肌酶溢漏；自由基氧化破坏机体蛋白，改变蛋白酶表面结构使功能受损；自由基诱导遗传物质DNA 、RNA 断键或破损，影响核酸正常功能[6]。
自由基可导致心律失常，心肌损伤，细胞凋亡等事件[7]。
2 炎症反应与MIRIMIRI 发生时心脏组织内皮结构受损触发功能障碍，而中性粒细胞趋集、黏附血管内皮是炎症“级联”反应的诱发阶段[8]。
激活的中性粒细胞合成释放肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6 等炎症介质，介导其他炎症细胞共同攻击心肌组织[9]。
此外，白细胞浸润在MIRI 中涉及的主要机制为，MIRI 使细胞膜受损和膜磷脂降解，具有很强趋化作用的白三烯等代谢产物增多，使更多白细胞循环浸润，对心肌细胞造成多次损伤。
MIRI 时，心肌缺血细胞生成大量的促炎介质如补体C 5a 、LPS 、IL-8等，激活并诱导心肌细胞多种黏附如ICAM-1，ICAM-2等分子表达[10]。
缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制(一)
缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制(一)作者：马建伟杜会博温晓竞【关键词】缺血；再灌注损伤；缺血预处理缺血是临床上最常见的症状之一，尤其是心脏缺血损伤一直是众多学者研究和关注的问题。
既往认为短暂的心肌缺血造成的心肌可逆性损伤会使之更难以耐受再次缺血损伤。
因此认为多次短暂缺血必然发生累加而导致心肌坏死。
80年代Murry1]首次在狗的实验中发现短暂的冠脉缺血可以使心脏在经历后续长期缺血时的心梗面积较单纯长期缺血时的面积明显缩小，于是提出缺血预处理的概念。
而在2003年，Zhao等2]在犬心肌缺血后再灌注前进行了3次30s的再灌注，发现冠状动脉的内皮功能较单纯长时间再灌注得到明显改善，而且心肌梗死范围也明显缩小，其保护程度与缺血预处理相似。
因而提出了缺血后处理的概念。
这两方面的发现为缺血心肌的保护开辟了新的研究领域。
1心肌的缺血-再灌注损伤1.1心肌的缺血—再灌注损伤的概念及损伤表现缺血-再灌注(ischemiareperfusion，IR)是指心肌缺血时，心肌的代谢出现障碍，从而出现一系列功能异常；缺血一定时间的心肌再重新恢复血液供应后，心肌不一定都会恢复其正常功能和结构，反而出现心肌细胞损伤加重的表现，即所谓缺血—再灌注损伤，IRI)。
这一损伤是心脏外科、冠脉搭桥术等手术期间心肌损伤的主要因素。
其损伤表现为心肌细胞的坏死、凋亡、线粒体功能障碍、脂质过氧化物增多、自由基大量生成，并导致恶性心率失常发生，左心室收缩力减弱、室内压下降等心肌功能的抑制。
1.2心肌的缺血再灌注损伤的机制尽管几十年来人们一直在进行研究，但至今其详细的机制未被阐明，根据近年来的研究其可能的机制有：1.2.1G蛋白、腺苷酸环化酶的功能异常心肌缺血时，对于G蛋白、腺苷酸环化酶活性的变化各家报道不一，有研究表明在体大鼠缺血区G蛋白含量明显降低3]，有结果表明，离体大鼠缺血区G蛋白含量无明显变化4]，也有结果表明，在体狗心肌缺血时，心肌G蛋白含量出现明显增加5]。
心肌缺血再灌注损伤的研究新进展
心肌缺血再灌注损伤的研究新进展心肌缺血再灌注损伤是指心肌在短暂缺血后重新获得血液供应时，反而加重心肌损伤的过程。
近年来，随着相关研究的深入，人们对心肌缺血再灌注损伤的认识不断加深，也为寻求有效的治疗方法提供了新的思路。
在以往的研究中，心肌缺血再灌注损伤的机制主要包括氧化应激、钙离子超载、炎症反应等。
其中，氧化应激是最为重要的一个环节，自由基的过度产生和清除失衡会导致心肌细胞的进一步损伤。
另一方面，钙离子超载也会导致心肌细胞死亡，而在再灌注过程中炎症反应的加剧也会加重心肌损伤。
针对这些机制，临床上已经开展了一系列治疗措施，如缺血预处理、远程缺血预处理、药物干预等。
其中，缺血预处理和远程缺血预处理可以有效地减少心肌细胞的死亡，而药物干预则可以通过调节炎症反应、清除自由基等方式减轻心肌损伤。
随着研究的不断推进，干细胞修复和新技术的应用为心肌缺血再灌注损伤的治疗提供了新的可能性。
干细胞修复是指利用干细胞的分化能力，将干细胞移植到受损的心肌组织中，以替代受损的心肌细胞。
新技术的应用则包括基因治疗、细胞治疗、纳米技术等，这些技术可以更加精准地调控细胞的生长和分化，为心肌损伤的治疗提供了新的途径。
尽管已经取得了一定的研究成果，但是心肌缺血再灌注损伤的治疗仍然面临许多挑战。
如何确保干细胞在心肌组织中的生长和分化是一个亟待解决的问题。
新技术的应用尚处于初步阶段，其长期效果和安全性需要进一步验证。
如何在临床实践中将这些治疗方法与传统的冠心病治疗方法相结合，以提高患者的生存率和生活质量，也是未来研究的重要方向。
心肌缺血再灌注损伤的研究新进展为冠心病的治疗提供了新的思路和方法。
然而，仍需要更多的研究来明确其机制和治疗方法。
通过深入探讨心肌缺血再灌注损伤的机制，我们可以更精准地制定出有效的治疗方案。
同时，随着新技术的不断发展，相信未来会有更多创新的治疗方法问世，为心肌缺血再灌注损伤患者带来希望。
在未来的研究中，我们还需要以下几个方面：深入探讨干细胞修复和新技术治疗心肌缺血再灌注损伤的机制，以期发现更为有效的治疗方法。
心肌缺血再灌注损伤机制的研究进展_陈旻
。 现将其
缺血再灌注导致的组织损伤 缺血时， 无氧代谢占主导， 使细胞内 pH 降低。 + Na + / H + 交换增加， 为了缓冲细胞内积累的 H ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 导
+ 致大量的 Na 涌入细胞内。 缺血也会耗尽细胞内 + + ATP， 使 ATP 依赖酶 （ 如 Na / K ATP 酶 ） 失活， 降 2+ 低活性 Ca 的流出， 并通过内质 网 限 制 钙 的 重 吸 收， 从而导致细胞内钙超载。 这些变化都伴随着线
山东医药 2014 年第 54 卷第 41 期 种方法将有很大的治疗潜力。 同样， 针对钙蛋白酶—钙蛋白酶抑制蛋白的蛋 白降解系统和基质金属蛋白酶的蛋白酶 （ MMPs ） 已 ［22 ］ 成为新的潜在治疗途径 。 半胱氨酸钙蛋白酶抑 制药物能减少心肌梗死面积， 改善心功能。然而， 使 用钙蛋白酶抑制剂的主要限制是半胱氨酸蛋白酶与 ［23 ］ 其他蛋白水解酶相比， 缺乏其特异性 。 MMPs 可 以转录上调， 并在 IＲI 后的修复过程中发挥心肌重 塑作用。 膜脂质降解和脂肪酸氧化途径已成为近年来研 究抑制 IＲI 的焦点。 例如米屈肼， 一种脂肪酸氧化 抑制剂， 能阻滞肉毒碱的生物合成， 减弱缺血后心功 ［24 ］ 能不全， 减少梗死面积 。目前尚不清楚是否这些 保护作用是由于缺血性条件下能量代谢从脂肪酸的 氧化转变为葡萄糖氧化， 或者归因于预防脂肪酸代 谢产物积累。 参考文献：
粒体通透性转换孔 （ MPTP ） 的开放， 此过程会消散 线粒体膜 电 位， 进 一 步 妨 碍 ATP 的 产 生。 在 心 脏 中， 这些细胞的变化都伴随着细胞内的蛋白酶 （ 如 钙蛋白酶） 激活， 它会损害肌原纤维和导致收缩带 坏死。这些改变和组织损伤的程度， 由血液供应减 少的幅度以及缺血期的持续时间来决定 。当血液供 应恢复后， 血液中的氧和有形成分 （ 血液中红细胞、 白细胞和血小板的总称 ） 增加， 会触发加剧组织损 伤的级联反应。 虽然快速再灌注能恢复供氧和用于有氧代谢产 + ATP 生 所需的底物， 以及通过排出积累的 H 使细 胞内的 pH 恢复正常， 但再灌注本身会有不良后果。 50 年前， 在心脏冠状动脉结扎时， 有学者观察到再 ［2 ］ 灌注后心肌坏死加速发展 。 有学者认为， 致死性 的 IＲI 是独立于早期缺血造成的损害， 但仍存在争 议。然而， 心肌再灌注过程中的干预确实可以减少 梗死面积多达 50% ， 支持再灌注阶段存在病理损 ［3 ］ 伤 。