USP体内生物等效性试验指南(第一部分)
USP体内生物等效性试验指南(第二部分)
【重磅推送】USP<1090>体内生物等效性试验指南第二部分本文翻译自USP39-NF34 <1090>Assessment of drug product performance-Bioavailability, Bioequivalence, and Dissolution.溶出度和体外产品性能作为法定物质，USP专论提供了公开的质量标准，包括一系列检查方法，分析用对照以及限度标准。
大多数口服固体制剂，包括口服悬浊液，需要进行溶出度或者药物释放度检查。
药物溶出度和药物释放度检查分别在USP 通则溶出度<711>与释放度<724>章节中有描述。
这些公开的质量标准用来进行质量控制检查以及上市获准。
只有获得管理机构允许时，USP专论中的溶出度检查才与BA及BE相关联。
如果没有这个关联，其将仅仅作为批放行的质量控制检查的方法。
FDA的指导原则包括1.《行业指导原则-速释口服固体制剂溶出度检查Guidance for Industry—DissolutionTesting of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms（1977）》(/; 请以文件名检索)，2.《行业指导原则-延迟释放制口服制剂：开发、评估及体内外相关性的应用Guidance forIndustry—Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, andApplication of In Vitro/In Vivo Correlation（1977）》(/; 请以文件名检索)。
溶出度和体外生物利用度药物溶出度和释放度检查在药物制剂开发过程中非常有用，可鉴别关键生产属性如辅料性质、生产工艺等对药物制剂特性的影响。
在药物开发过程中，需要确定最优溶出度条件以辨别药物制剂处方及生产工艺变更。
人体生物等效性研究技术指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
USP 通用章节目录
USP29-通用章节指导目录(附录)Guide to General Chapters 通用章节指导目录中此颜色并且带有“***”的为新增内容。
General Requirements for Test and Assays检查与含量分析的一般要求＜1＞INJECTIONS……2455注射剂＜11＞USP REFERENCE STANDARDS……2458USP对照品Apparatus for Test and Assays用于检查与含量分析的器具＜16＞AUTOMATED METHODS OF ANAL YSIS……2491自动化分析方法＜21＞THERMOMETERS……2497温度计＜31＞VOLUMETRIC APPARATUS……2497容量器具＜41＞WEIGHTS AND BALANCES……2499砝码与天平Microbiological Tests 微生物检查法＜51＞ANTIMICROBIAL EFFECTIVENESS TESTING……2499抗菌剂有效性检查法＜55＞BIOLOGICAL INDICATORS—RESISTANCE PERFORMANCE TESTS (2501)生物指示剂－耐药性实验＜61＞MICROBIAL LIMIT TESTS……2503微生物限度检查法＜71＞STERILITY TESTS……2508无菌检查法Biological tests and assays生物检查法与测定法＜81＞ANTIBIOTICS—MICROBIAL ASSAYS……2513抗生素－微生物测定＜85＞BACTERIAL ENDOTOXINS TEST……2521细菌内毒素检查法＜87＞BIOLOGICAL REACTIVITY TESTS, IN VITRO……2525体外的生物反应性检查法＜88＞BIOLOGICAL REACTIVITY TESTS, IN VIVO……2526体内的生物反应性检查法＜91＞CALCIUM PANTOTHENATE ASSAY……2530泛酸钙测定法＜111＞DESIGN AND ANAL YSIS OF BIOLOGICAL ASSAYS……2531 生物测定法的设计与分析＜115＞DEXPANTHENOL ASSAY……2543右泛醇（拟胆碱药）测定法＜121＞INSULIN ASSAYS……2544胰岛素测定法＜141＞PROTEIN—BIOLOGICAL ADEQUACY TEST……2546蛋白质－生物适应性试验＜151＞PYROGEN TEST……2546热原检查法＜161＞TRANSFUSION AND INFUSION ASSEMBLIES AND SIMILAR MEDICAL DEVICES (2547)输血输液用具以及相类似的医疗器械＜171＞VITAMIN B12 ACTIVITY ASSAY……2548维生素B12活性测定法Chemical Tests and assays化学实验与测定法＜181＞IDENTIFICATION—ORGANIC NITROGENOUS BASES (2549)鉴别－有机氮碱？＜191＞IDENTIFICATION TESTS—GENERAL……2550鉴别实验－通用＜193＞IDENTIFICATION—TETRACYCLINES……2551鉴别－四环素＜197＞SPECTROPHOTOMETRIC IDENTIFICATION TESTS......2552分光光度计鉴别实验＜201＞THIN-LAYER CHROMATOGRAPHIC IDENTIFICATION TEST.. (2553)薄层色谱鉴别实验Limit Test 限度检查法＜206＞ALUMINUM……2554铝＜211＞ARSENIC……2554砷＜221＞CHLORIDE AND SULFATE……2555氯和硫＜223＞DIMETHYLANILINE……2555二甲基苯胺＜226＞4-EPIANHYDRO-TETRACYCLINE……25564－？－四环素＜231＞HEA VY METALS……2556重金属＜241＞IRON……2557铁＜251＞LEAD……2558铅＜261＞MERCURY……2558汞＜271＞READIL Y CARBONIZABLE SUBSTANCES TEST……2560易碳化物检查法＜281＞RESIDUE ON IGNITION……2560灼烧残渣＜291＞SELENIUM……2560硒Other Tests and Assays 其它检查法与测定法＜301＞ACID-NEUTRALIZING CAPACITY……2561酸中和容量＜311＞ALGINATES ASSAY……2562藻酸盐测定法＜331＞AMPHETAMINE ASSAY……2562苯丙胺测定法<341> ANTIMICROBIAL AGENTS—CONTENT……2563 抗菌剂－含量<345> Assay for Citric Acid/Citrate and Phosphate……2565 柠檬酸/柠檬酸盐和磷酸盐的测定＜351＞ASSAY FOR STEROIDS……2565类固醇（甾类化合物）测定法＜361> BARBITURATE ASSAY……2565 巴比妥类药物测定法＜371＞COBALAMIN RADIOTRACER ASSAY……2566钴铵素放射性跟踪剂测定法＜381＞ELASTOMERIC CLOSURES FOR INJECTIONS……2567 注射剂的弹性密封件＜391＞EPINEPHRINE ASSAY……2567肾上腺测定法＜401＞FATS AND FIXED OILS……2568脂肪与混合油＜411＞FOLIC ACID ASSAY……2571叶酸测定法＜425＞IODOMETRIC ASSAY—ANTIBIOTICS……2572碘量检查法－抗生素＜429＞LIGHT DIFFRACTION MEASUREMENT OF PARTICLE SIZE (2572)粒子尺寸的光衍射测量＜431＞METHOXY DETERMINA TION……2575甲氧基测定法＜441＞NIACIN OR NIACINAMIDE ASSAY……2576烟酰或烟酰胺测定法＜451＞NITRITE TITRATION……2578亚硝酸盐滴定＜461＞NITROGEN DETERMINA TION……2578氮测定法＜466＞ORDINARY IMPURITIES……2579一般杂质＜467＞ORGANIC VOLATILE IMPURITIES……2580有机的易挥发杂质＜471＞OXYGEN FLASK COMBUSTION……2590氧瓶燃烧法＜481＞RIBOFLAVIN ASSAY……2590核黄素测定法＜501＞SALTS OF ORGANIC NITROGENOUS BASES……2591有机氮盐＜511＞SINGLE-STEROID ASSAY……2591单一的类固醇测定法＜521＞SULFONAMIDES……2592磺胺制剂＜531＞THIAMINE ASSAY……2593硫胺素测定法＜541＞TITRIMETRY……2593滴定法＜551＞ALPHA TOCOPHEROL ASSAY……2596α－维生素E测定法＜561＞ARTICLES OF BOTANICAL ORIGIN……2596植物起源的药品＜563＞IDENTIFICATION OF ARTICLES OF BOTANICAL ORIGIN……2603植物药品的鉴别＜565＞BOTANICAL EXTRACTS……2609植物提取＜571＞VITAMIN A ASSAY……2611维生素A的测定法＜581＞VITAMIN D ASSAY……2612维生素D的测定法＜591＞ZINC DETERMINATION……2616锌的测定法Physical Test and Determinations物理检查与测定法INHALERS, AND DRY POWDER ＜601＞AEROSOLS, NASAL SPRAYS,USP28METERED-DOSEINHALERS……2617气溶胶，鼻用喷雾剂，定量吸入器与干粉吸入器＜611＞ALCOHOL DETERMINATION……2637乙醇测定法＜616＞BULK DENSITY AND TAPPED DENSITY……2638堆密度与拍实密度＜621＞CHROMATOGRAPHY…….2639色谱法＜631＞COLOR AND ACHROMICITY……2651呈色与消色＜641＞COMPLETENESS OF SOLUTION……2652完全溶解＜643＞TOTAL ORGANIC CARBON……2652总有机碳＜645＞WA TER CONDUCTIVITY……2653水电导率＜651＞CONGEALING TEMPERA TURE……2654凝点温度＜661＞CONTAINERS……2655容器＜671＞CONTAINERS—PERMEATION……2663容器－渗透＜691＞COTTON……2664棉花＜695＞CRYSTALLINITY……2665结晶性＜696＞Crystallinity Determination By Solution Calorimetry……2666 通过溶液量热学测定结晶性＜698＞DELIVERABLE VOLUME……2667可转移的体积＜699＞DENSITY OF SOLIDS……2669固体密度＜701＞DISINTEGRATION……2670崩解时限***＜701＞Disintegration (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2671崩解时限（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜711＞DISSOLUTION……2673 溶出度***＜711＞Dissolution (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2675 溶出度（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜721＞DISTILLING RANGE……2682馏程＜724＞DRUG RELEASE……2682药物释放度***＜724＞Drug releasee (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)………..2690药物释放度（协调的章节，法定日期，2006.4.1）＜726＞ELECTROPHORESIS……2694电泳＜727＞CAPILLARY ELECTROPHORESIS……2696毛细管电泳法***＜730＞Plasma Spectrochemistry….2700 血浆光谱化学＜731＞LOSS ON DRYING……2704干燥失重＜733＞LOSS ON IGNITION……2704灼烧失重＜736＞MASS SPECTROMETRY……2705 质谱＜741＞MELTING RANGE OR TEMPERATURE……2708熔距或熔点＜751＞METAL PARTICLES IN OPHTHALMIC OINTMENTS……2709眼用软膏中的金属粒子＜755＞MINIMUM FILL……2710最低装填量＜761＞NUCLEAR MAGNETIC RESONANCE……2710核磁共振＜771＞OPHTHALMIC OINTMENTS……2715眼用软膏＜776＞OPTICAL MICROSCOPY……2716光学显微镜＜781＞OPTICAL ROTATION……2718旋光＜785＞OSMOLALITY AND OSMOLARITY……2718同渗重摩与同渗容摩＜786＞PARTICLE SIZE DISTRIBUTION ESTIMATION BY ANAL YTICAL SIEVING (2720)通过筛分法估算粒子分布＜788＞PARTICULATE MATTER IN INJECTIONS……2722注射剂中的颗粒＜789＞PARTICULATE MATTER IN OPHTHALMIC SOLUTIONS……2729眼用溶液中的颗粒＜791＞pH (2730)＜795＞PHARMACEUTICAL COMPOUNDING—NONSTERILE PREPARATIONS (2731)药物混合－非无菌制剂＜797＞PHARMACEUTICAL COMPOUNDING—STERILE PREPARATIONS (2735)药物混合－无菌制剂＜801＞POLAROGRAPHY……2752极谱法＜811＞POWDER FINENESS……2754粉剂细度＜821＞RADIOACTIVITY……2755放射性＜823＞RADIOPHARMACEUTICALS FOR POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY —COMPOUNDING……2763用于正电子发射断层摄影术的放射性药物＜831＞REFRACTIVE INDEX……2766折光率＜841＞SPECIFIC GRA VITY……2766比重＜846＞SPECIFIC SURFACE AREA……2767 比表面积＜851＞SPECTROPHOTOMETRY AND LIGHT-SCA TTERING……2770分光光度计与光散射＜861＞SUTURES—DIAMETER…2775缝线－直径＜871＞SUTURES—NEEDLE ATTACHMENT……2775缝线－穿孔实验＜881＞TENSILE STRENGTH…..2776张力＜891＞THERMAL ANAL YSIS……2776热分析＜905＞UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS……2778制剂单位的含量均匀度＜905＞UNIFORMITY OF DOSAGE UNITS (Harmonized Chapter, Official April 1,2006)……2780制剂单位的含量均匀度（协调的章节2006.4.1）＜911＞VISCOSITY……2785粘度＜921＞WA TER DETERMINA TION……2785水测定法＜941＞X-RAY DIFFRACTION……2788X光衍射General Information通用信息＜1010＞ANAL YTICAL DATA—INTERPRETA TION AND TREATMENT (2790)分析数据－解释与处理＜1015＞AUTOMA TED RADIOCHEMICAL SYNTHESIS APPARATUS (2801)放射性自动合成装置＜1031＞THE BIOCOMPATIBILITY OF MATERIALS USED IN DRUG CONTAINERS, MEDICAL DEVICES, AND IMPLANTS (2802)用于药物容器、医疗设施和植入剂的材料的生物相容性＜1035＞BIOLOGICAL INDICATORS FOR STERILIZATION……2811灭菌用生物指示剂＜1041＞BIOLOGICS……2814生物制剂***＜1043＞Ancillary Material for Cell, Gene, and Tissue-Engineered Products…….2814 细胞，基因与组织设计产品的辅助材料＜1045＞BIOTECHNOLOGY-DERIVED ARTICLES……2821生物技术提取产品＜1046＞CELL AND GENE THERAPY PRODUCTS……2831细胞与基因治疗产品＜1047＞BIOTECHNOLOGY-DERIVED ARTICLES—TESTS……2858生物技术产品－检查法＜1048＞QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: ANAL YSIS OF THE EXPRESSION CONSTRUCT IN CELLS USED FOR PRODUCTION OF r-DNA DERIVED PROTEIN PRODUCTS1 (2883)生物产品质量：从蛋白质产品中提取的r-DNA产品在细胞中表达结构的分析＜1049＞QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS: STABILITY TESTING OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS1 (2884)生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性实验＜1050＞VIRAL SAFETY EV ALUA TION OF BIOTECHNOLOGY PRODUCTS DERIVED FROM CELL LINES OF HUMAN OR ANIMAL ORIGIN (2887)从人或动物细胞中提取的生物技术产品的病毒安全性评估＜1051＞CLEANING GLASS APPARATUS……2896玻璃容器的清洗＜1061＞COLOR—INSTRUMENTAL MEASUREMENT……2896显色－仪器测量***＜1065＞Ion Chromatography………2898 离子色谱法＜1074＞EXCIPIENT BIOLOGICAL SAFETY EV ALUA TION GUIDELINES (2900)赋形剂（辅料）生物安全性评估指导＜1075＞GOOD COMPOUNDING PRACTICES……2903好的混合操作＜1078＞GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR BULK PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (2906)批药品赋形剂的生产管理规范***＜1079＞Good Storage and Shipping Practices……2915 良好的贮存与船运规范＜1081＞GEL STRENGTH OF GELATIN……2920白凝胶的凝胶强度＜1086＞IMPURITIES IN OFFICIAL ARTICLES……2920药典物品中的杂质＜1087＞INTRINSIC DISSOLUTION……2923内部的溶出度＜1088＞IN VITRO AND IN VIVO EV ALUA TION OF DOSAGE FORMS (2924)体内与体外的剂型的评估＜1090＞IN VIVO BIOEQUIV ALENCE GUIDANCES……29291体内生物等效性指导＜1091＞LABELING OF INACTIVE INGREDIENTS……2968非活性成分的标示＜1101＞MEDICINE DROPPER……2969医用滴管＜1111＞MICROBIOLOGICAL ATTRIBUTES OF NONSTERILE PHARMACEUTICAL PRODUCTS (2969)非无菌药品中的微生物分布＜1116＞MICROBIOLOGICAL EV ALUA TION OF CLEAN ROOMS AND OTHER CONTROLLED ENVIRONMENTS……2969洁净的房间与其它可控环境的微生物评估＜1118＞MONITORING DEVICES—TIME, TEMPERATURE, AND HUMIDITY (2976)监控装置－时间、温度与湿度＜1119＞NEAR-INFRARED SPECTROPHOTOMETRY……2979近红外分光光度测定法***＜1120＞Raman Spectrophotometry……..2983 Raman分光光度测定法＜1121＞NOMENCLATURE……2988命名***＜1136＞Packaging－Unit-of-Use……2989包装－单元使用＜1146＞PACKAGING PRACTICE—REPACKAGING A SINGLE SOLID ORAL DRUG PRODUCT INTO A UNIT-DOSE CONTAINER……2990 包装操作－将单一固体口服药品产品再包装成单元剂量＜1150＞PHARMACEUTICAL STABILITY……2994药物稳定性＜1151＞PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS……2996药物剂型＜1160＞PHARMACEUTICAL CALCULATIONS IN PRESCRIPTION COMPOUNDING (3006)按处方混合的药物的计算＜1171＞PHASE-SOLUBILITY ANAL YSIS……3016相溶解分析***＜1174＞Powder Flow….3017 粉末流动性＜1176＞PRESCRIPTION BALANCES AND VOLUMETRIC APPARATUS….3020 处方天平与容量器具***＜1177＞Good Packaging Practices….3021 良好的包装操作***＜1178＞Good Repackaging Practices….3023 良好的再包装操作＜1181＞SCANNING ELECTRON MICROSCOPY……3025扫描电子显微镜＜1191＞STABILITY CONSIDERATIONS IN DISPENSING PRACTICE……3029 分装操作中稳定性考察＜1196＞PHARMACOPEIAL HARMONIZATION……3031药典的一致性＜1207＞STERILE PRODUCT PACKAGING—INTEGRITY EV ALUATION (3035)无菌产品包装－完整性评估＜1208＞STERILITY TESTING—V ALIDATION OF ISOLATOR SYSTEMS (3037)无菌实验－隔离系统的验证＜1209＞STERILIZATION—CHEMICAL AND PHYSICOCHEMICAL INDICATORS AND INTEGRATORS……3040灭菌－化学与物理化学的指示剂以及二者的综合＜1211＞STERILIZATION AND STERILITY ASSURANCE OF COMPENDIAL ARTICLES (3041)药典物品中的灭菌与灭菌保证＜1216＞TABLET FRIABILITY……3046片剂的脆碎度＜1221＞TEASPOON……3047茶匙＜1222＞TERMINALL Y STERILIZED PHARMACEUTICAL PRODUCTS—PARAMETRIC RELEASE……3047最终灭菌产品－放行参数＜1225＞V ALIDATION OF COMPENDIAL METHODS……3050药典方法的验证＜1227＞V ALIDATION OF MICROBIAL RECOVERY FROM PHARMACOPEIAL ARTICLES (3053)从药物中回收微生物的验证＜1230＞W ATER FOR HEALTH APPLICATIONS……3055健康用水＜1231＞W ATER FOR PHARMACEUTICAL PURPOSES……3056制药用水＜1241＞W ATER–SOLID INTERACTIONS IN PHARMACEUTICAL SYSTEMS (3074)在药物系统中水与固体的相互作用＜1251＞WEIGHING ON AN ANAL YTICAL BALANCE……3076关于分析天平的称重***＜1265＞Written Prescription Drug Information－Guidelines……….3078 书面的处方药信息－指南Dietary Supplements营养补充剂General Tests and Assays 一般检查法与测定法＜2021＞MICROBIAL ENUMERATION TESTS—NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS (3080)微生物数量实验－营养与食品添加剂＜2022＞MICROBIOLOGICAL PROCEDURES FOR ABSENCE OF SPECIFIED MICROORGANISMS—NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS (3083)不得检出特定微生物的程序－营养与营养补充剂＜2023>MICROBIOLOGICAL A TTRIBUTES OF NONSTERILE NUTRITIONAL AND DIETARY SUPPLEMENTS……3087非无菌的营养与食品添加剂中的微生物分布<2040>DISINTEGRATION AND DISSOLUTION OF DIETARY SUPPLEMENTS (3089)食品添加剂的崩解与溶出<2091>WEIGHT VARIATION OF DIETARY SUPPLEMENTS……3092食品添加剂的重量差异<2750>MANUFACTURING PRACTICES FOR DIETARY SUPPLEMENTS (3093)食品添加剂的生产操作。
USP体内生物等效性试验指南(第一部分)
USP体内生物等效性试验指南(第一部分)USP<1090>体内生物等效性试验指南第一部分背景该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。
该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。
USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。
法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。
品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。
质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。
质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。
满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。
多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。
在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。
药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。
该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。
该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》(/;请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》(http://who.int/en/;请以文件名检索)。
组织执行体内生物等效性试验的补充指南
附件9组织执行体内生物等效性试验的补充指南简介 (1)1. 范围 (1)2. 术语表 (1)3. 组织与管理 (4)4. 计算机系统 (4)5. 存档设施 (5)6. 基地设施 (5)7. 临床阶段 (5)8. 临床实验室 (6)9. 人员 (6)10. 质量保证 (7)11. 道德规范 (7)12. 监察管理 (7)13. 研究者 (8)14. 研究药品的接收、储存和处理 (8)15. 病例报告表 (9)16. 受试志愿者－招募办法 (9)17. 饮食因素 (9)18. 安全、不良反应及其不良反映报告 (9)19. 样品的采集、贮存以及生物材料的处理 (10)20. 生物分析数据（实验室阶段） (10)21. 文件 (11)22. 药代动力学和统计计算 (11)23. 研究报告 (11)参考文献附件1合同研究机构的标准操作规范列表举例简介多源药品（仿制药）需要在质量标准，有效性，安全性等方面与原创药（比较品）的要求相一致。
特别值得注意的是，多源药品与原创药应该是临床等效，可交换治疗的。
一个产品与其比较品（药学等效或药学替代品）之间的生物等效性试验只是对小数量患者进行药代动力学研究，并证明其治疗等效，从而避免了需要大量患者参与的临床实验。
在药代动力学研究当中，任何关于试验品安全性有效性的声明都只是基于对系统浓度测量的预测，这种系统浓度的测量方法是假设药品的基本近似血浆浓度就是其在靶位上浓度，所以可以产生相似的治疗结果。
因此可以说，生物等效性研究为多源药品（仿制药）提供其安全性，有效性的间接证明。
而通常，这也是证明产品安全有效的唯一方法。
所以，用合适的方法来进行生物等效性试验是至关重要的。
很多指南也强调了现场检查的重要性，通过现场检查来确保试验是符合GCP（良好的临床操作规范）标准的（1，2）。
WHO的资格预认证项目始于2001年，其目的是确保用于采购的药品其质量，安全性和有效性符合WHO的规范与标准（http://www.who.int/medicines）。
USP体内生物等效性试验指南(第一部分)
USP<1090>体内生物等效性试验指南?第一部分背景该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。
该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。
USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。
法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。
品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。
质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。
质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。
满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。
多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。
在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。
药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。
该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。
该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》 en/;请以文件名检索)。
2015药典 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
(2) 使用的生产批次应该确实保证产品和过程在工业规 模可行。在生产批次规模小于100 000单位时，需要整个生 产批次的样 品供抽样用。
(3)对于受试批号药品，应该建立其关键性质量属性的 特点和说明，如溶出度。
(4) 为支持申请，应该从额外的预备性试验或整个生产 批次的产品取样，与生物等效性试验的受试批次的样品比 较，并在采用 合适的溶出度检验条件时，应显示相似的体外 溶出曲线。
采样时间
应该采集数目足够多的样品，以充分描述血浆浓度-时 间曲线。采样方案应该在预计的附近包括密集的采样 点，以可靠地估计 暴露峰值。采样方案应该特别计划，避免 cm a x 成为浓度-时间曲线上的第一个点。采样方案也应覆盖血 浆浓度-时I p 曲线足够
长时间，以可靠地估计暴露程度，为 达此目的，％需要A U C (。—)至少覆盖A U C V ^) 的80%。但对 于任何普通剂型的生物等 效性试验，无论药物的半衰期多
1. S 试验的实施标准化
应该将检查条件标准化，
除受试药品外涉及的其他因
素的变异最小。因此，推荐标准化的餐食、液体摄人和 运动。
应该规定试验日的给药时间。受试者在给药前应禁食至 少8小时，除非另外说明理由。由于摄人液体可能影响口服 剂型的胃排 空，所以受试和参比药品应该用标准体积液体服 用(一般为200m l) 。推荐除给药前1小时至给药后1小时 外，任意饮水，并且给药 后至少4小时不进食。给药后用餐 在组成和时间上应该标准化，持续足够长时间（如12小时）。
对其他全身作用的普通药物剂型，应该类似地论证受试 药品批次的代表性。
试验药品的包装
应该对每位受试者和每个周期分别包装参比药品和受试 药品，在它们被运往试验地点之前或在试验地点进行包装。 包装（包 括标签）应按照G M P 规定进行^应当能够清楚地鉴 别对每位受试者在每个试验周期给予的药品。
美国药典（USP）沿革及2007年版简介
美国药典（USP）沿革及2007年版简介美国药典（USP）沿革及2007年版简介1820年1月1日，11位医生在美国国会大厦的参议院聚会，商讨创作USP。
他们意图编出一部最佳治疗药品的汇编，给出适用的药名，并提供制剂的处方。
经过不到一年的时间，USP第一版于1820年12月15日出版。
它的前言提出，刊印药典的目的是从具有治疗效力的物质中，选择那些功能充分证实、作用明确了解的药物，并由此做出制剂，使其效力得到最大的发挥。
它也要给采用的各种药物提出一个合适而确切的名称，以防止医师与药师间交流的麻烦与不确定性。
这一要求在今天的药典中仍然如此。
随着时间的推移，USP的性质从处方汇编改变为药品标准的汇编。
它的出版周期也改变了，从1840年到1942年，每10年一版；1942到2000年，每5年一版；从2002年开始每年一版。
1888年，美国药学会出版了第一部国家处方集，名称叫非法定制剂的国家处方集，简称NF。
USP和NF是被1906年美国食品药品法和1938年的食品药品和化妆品法所认可的。
1975年USP与NF合并出版，叫USP-NF。
现在，USP根据分析和计量科学以及其他相关学科的进展，继续发展USP-NF成为提供药品标准的汇编。
USP30版与NF25版于2007年5月1日实施。
它收载了药物、生物制品、食品增补剂和赋形剂的科学标准，可用于生产各种剂型和成品。
USP30-NF25各论中所提供的所有物品（除极少数外）在美国都是法定上市的或者含在法定上市的物品中。
在USP-NP的各论中，一个物质（原料）或制品（制剂）列有该物品的定义、包装、储存、其他项以及技术要求。
技术要求包括一系列的常用试验（性状、鉴别、杂质、含量测定）和特殊试验，每项试验用一种或多种分析方法及其判定标准。
组分是指药物或赋形剂。
赋形剂是指有意加入到剂型的组方中，除了活性物质以外的任何成分，但它不一定是无活力的。
药物和赋形剂可以是合成的、半合成的、来自自然界的或用重组技术生产的。
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USP<1090>体生物等效性试验指南第一部分背景该章节提出进行药物制剂性能体及体外评估的有关建议。
该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。
USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。
法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。
品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准容。
质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。
质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。
满足USP-NF的标准，在全球围均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。
多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。
在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。
药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体利用度可以获得理想的疗效。
该章节讨论了决定药物制剂特性的体及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。
该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》(/;请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》 (who.int/en/;请以文件名检索)。
FDA 的指导原则主要适合于在美国境使用；各国家/地区药物制剂监督机构可以使用WHO、FDA和其他由国家/地区的指南。
一旦获得批准，药物制剂质量控制可以在一定程度上由部或公开标准进行，包括性能检查。
USP提供了以下通则，描述了这些检查及实施步骤：《崩解度》<701>、《溶出度》<711>、《药物释放》<724>，《药物制剂的体及体外评价》<1088>以及《溶出度实验方法的建立和验证》（1092）。
该章节提供了生物等效性（BE）研究以及溶出曲线对比实施的通用信息，BE研究作为体药物制剂特性检查的替代方法，溶出曲线对比作为体外药物制剂特性检查的方法。
该章节还讨论了针对特定药物制剂的体BE豁免条件，并且叙述了如何应用生物药剂学分类系统（BCS）进行药物制剂性能的预测。
该章节的附件定义了关键科学术语，并提供了FDA及WHO药物制剂释义评估的对比。
生物利用度，生物等效性以及溶出度生物利用度（BA）研究主要是测定药物从口服制剂中释放并到达作用部位的过程及速度（参见FDA指导原则《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidancefor Industry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》）。
BA 是一种间接的或替代性的测量方法，针对API或活性分子从药物制剂中释放并被吸收且在目标作用部位可被利用的速率及程度。
BA数据提供了全身暴露量（systemic drug exposure）的估算，包括药物的吸收率。
对于不是由血液吸收的药物制剂，利用度的评估由可反映API或活性分子在目标作用部位可被利用的速度及程度的检测决定。
如果在与特定参比制剂比较时，试验药在吸收速度与程度上与其比并没有显著性差异，则药物制剂被认为是具有生物等效性，前提是在相似的试验条件下，或单剂量或多剂量，以相同的剂型服用相同活性分子的相同摩尔剂量。
在规定时间，BA与BE通常可以通过连续地测量体循环中药物和/或代物浓度来确定。
当全身药物浓度不能或者不合适被测量时，BE研究可采取其他方法。
一些情况下，决定生物等效的间接方法包括药效学指标，临床终点以及体外研究，其中体外研究的典型方法是进行受试制剂与参比制剂的溶出曲线对比。
BA与BE的信息在提交申报资料时是非常重要部分。
概况的说，BA信息概况性的阐述了API的吸收、分布、代以及排泄。
对于创新药，通过与批准临床试验产品、用于安全性/有效性试验产品进行生物利用度比较，BE研究建立了即将上市产品的特性。
对于仿制药的研发及获批，试验药物制剂必须与参比制剂（RLD）（通常是指由合适的监管当局指定的原研产品或者创新产品）。
具有生物等效性。
ICH指导文件Q6A《质量标准：新原料药及新制剂产品的检查程序与可接受标准：化学物质（2000）Guidanceon Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New DrugSubstances and New Drug Products: Chemical Substances》 (/;请以文件名检索)，提供了设定药物制剂特性可接受标准的方法。
该方法依赖于基于临床可接受批次的溶出度或崩解度，按照FDA的方式。
BE研究集中在药物制剂特性上，通常涉及两种药物制剂的对比：试验药（T）以及对照（R）或参比药物制剂。
监管部门的职责畴包括需要进行的研究以及做出BE决定。
在美国，R是参比药物制剂（RLD），且在FDA上《经过治疗等效性评价批准的药物制剂ApprovedDrug Products with Therapeutic Equivalence Ratings 》[橙皮书2008 (/cder/ob)]上做有标记。
为帮助那些并不一定容易辨认出R药物制剂的国家或地区，WHO准备了一个文件，叫做《附件11：针对可替代的多来源药物制剂（仿制药）进行等效性评估时参比药物制剂选择的指导原则Annex11 Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products forEquivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products》（2005）(.who.int/en/请以文件名检索)。
在WHO的文件中，R被认为是参比药物制剂（comparator pharmaceutical product，CPP）。
当国家或地区对参比药物制剂的定义非常清晰时，为满足其监管当局，需要生产商声明，其多来源产品与对应的参比药物制剂相比是药学等效及生物等效的。
生物等效性可替代的多来源产品（仿制药）必须是药学等效的（PE）。
WHO文件认为如制剂具有生物等效，则认为药物制剂具有治疗等效性及可替代性。
进一步说，仿制药必须与参比制剂（CPP）生物等效，以证明与其疗效等同（TE）。
对于药学等效产品，则必须与参比制剂（CPP）具有相同活性成分，相同规格，相同剂型，相同给药途径以及相同的标签。
有以下几个途径评估BE并将其文件化，包括：1.人体药代动力学对比研究。
在这些研究中，利用生物体液（比如血液、血浆、血清或尿液）中活性成分和/或其代物随时间函数的变化，以获得可反映全身暴露量的药代动力学评价参数，如血药浓度-时间曲线下面积（AUC）以及最大血药浓度（C max）。
BE研究用于比较仿制药与参比制剂（R）在体药效的特性。
通常来说，试验设计是双周期，双序列，单剂量，交叉随机试验，受试者一般为18-36位。
受试者数量应由统计学决定，不应少于12位。
在研究过程中，需要在足够的时间间隔采集血样，评估AUC、C max及其他参数。
血样分析应采用合适的经验证的生物分析方法学，利用标准药代动力学测量数据，并运用统计方法。
生物等效的BE的统计方法是针对AUC及C max数据的基于90%置信区间为基础、对其进行对数转换后的受试者平均值在5%水平显著性的两个单侧t检验进行。
2.其他选择。
此外，也可以采用人体药效学对比研究和临床试验对比研究的形式证明或补充BE评估。
除了这些临床研究，基于BCS分类的体外溶出度研究可以保证受试制剂与参比制剂产品之间的生物等效性。
对于以下这几种产品来说，体等效证明是特别重要的：治疗窗狭窄的药物制剂；生物等效性问题的数据证明；通过全身吸收的起效的调控释放制剂药物制剂；至少一种API需要进行体研究有全身作用且固定剂量的复方制剂产品。
速释制剂使用最高剂量比较受试制剂与参比制剂产品，在空腹条件下以单剂量、交叉试验的形式进行BE研究。
对于具有非常长消除半衰期（t1/2）的药物，应进行一个平行试验设计。
监管机构可允许采样截止时间为72h。
低规格剂型在满足以下条件时可以获得生物豁免：剂型一致性且溶出曲线相似。
如果标签上显示与食物同时使用会降低、增加或不影响产品的BA，则需要进行食物影响研究。
调控释放制剂针对缓控释制剂的BE研究，应使用最高剂量比较受试制剂与参比制剂产品，在空腹及餐后条件下采用单剂量，交叉试验的形式进行研究。
评估体药物制剂特性时，单剂量研究比多剂量研究和稳态下研究更加敏感，尤其是关于剂量倾泻现象，即API从延迟释放制剂中快速且无计划的提前释放至血液中（突释）。
低剂量的延迟释放制剂可以在满足以下条件时进行体研究豁免：相同药物释放机制、剂型相同、相似的溶出曲线。
非全身作用的口服制剂有些口服制剂是用于局部活性的，例如氨水酸和消胆胺。
对于这类药物，从胃肠道进行的全身吸收非常少，因此，应进行临床试验的对比研究，且全身药物暴露量仍需要进行研究。
有些情况下，体外研究可能是适合的，比如包括消胆胺与胆盐结合的比较。
生物等效性研究试验目的：BE研究的目的是测量并比较两个或多个药学等效产品的剂型特性。
当药物制剂在相同的试验条件下以同样摩尔剂量给患者或者受试者服用时，受试制剂和参比制剂的药物利用度不应具有统计学差异。
试验设计：BE研究的设计取决于研究目的、分析生物液体中药物（及其代物）、原料药的药效学、给药途径、药物及药物制剂本身属性。