仿制药生物等效性试验指导原则(日本)
日本《含量不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则2012版》
日本《含量不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则2012版》第1章序言本指导原则是对已批准的口服固体制剂有效成分、疗效、用法/用量及剂型均完全相同、仅主成分含量不同的仿制制剂，在进行生物等效性试验时的相关规定。
主要为保证不同含量的制剂，等量服用时的生物等效性。
根据已批准制剂的处方变更级别，实施不同的试验。
第2章专业用语基准处方已通过临床试验验证了其有效性与安全性的制剂处方；或是已通过人体试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂处方。
参比制剂取3批已批准制剂，在下列溶出介质①或②中进行试验，采用第4章项下的溶出试验参数（仅做桨板法、50转，测定6个以上单位样品），选取中间那条溶出曲线的批次作为参比制剂。
但是，对于A级的处方变更，如果参比制剂的质量标准或试验方法中已拟定了溶出试验，也可按照该试验条件进行试验。
介质①或②中，3批次均在15分钟内平均溶出85%以上的情况，任一批次均可确定为参比制剂。
①质量标准或试验方法中已拟订溶出度检验项目，则选取该溶出介质。
②在第4章项下的溶出试验介质中，至少有1个批次样品平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如果任何1个批次样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％，则选取溶出速率最快的溶出介质。
试验制剂与参比制剂含量不同的制剂，最好是今后工业化生产规模条件下生产出来的，或不少于今后工业化生产规模的1/10。
同时，今后工业化生产的制剂工艺必须与用于体外溶出试验同等性判定的样品的生产工艺相一致，以保证两者具有相同的内在品质和生物利用度。
缓控释制剂，应与参比制剂在大小、形状、密度、释放机理等特性上没有显著性差别，且必须与参比制剂的溶出行为相似。
关于溶出行为相似性的判定，在1997年12月22日医药审发第487号文《仿制药生物等效性试验指导原则》以及2012年2月29日医药审发0229第10号《仿制药生物等效性试验指导原则（2012版）》的第3章，B. IV. 4.中已有详细阐述和规定。
日本仿制药生物等效性研究指南
C. Non-oral dosage forms I. Reference and test products II. Bioequivalence studies III. Pharmacodynamic and clinical studies IV. Release tests or physicochemical tests V. Reporting of test results
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Section 1: Introduction
This guideline describes the principles of procedures of bioequivalence studies of generic products. The objective of the study is to assure therapeutic equivalence of generic products to innovator products. In the bioequivalence study, bioavailability should be compared for innovator and generic products. If this is not feasible, pharmacological effects supporting therapeutic efficacy or therapeutic effectiveness in major indications should be compared (These comparative tests are hereafter called pharmacodynamic studies and clinical studies, respectively). For oral products, dissolution tests should be performed, since they provide important information concerning bioequivalence.
NO.1—— 翻译《日本生物等效性各指导原则》之作者寄语
看日本如何运用体外溶出度试验剖析固体制剂内在品质和指导仿制药开发——翻译《日本仿制药生物等效性试验系列指导原则》之寄语谢沐风 xiemufeng@上海市药品检验所上海是浦东新区张衡路1500号 201203摘要：对《日本仿制药生物等效性试验系列指导原则》进行了翻译，并为便于读者理解，加入了注解。
其中，日本将体外溶出度试验格物致知、发挥极致的作法；尤其是利用该检测技术，擘肌分理、抽丝剥茧般对固体制剂内在品质的剖析与彰显，以及其对仿制药的研发和与生物等效性试验的相关性，颇值得我国借鉴与学习。
关键词：仿制药生物利用度溶出度试验日本药物制剂研发日本制药行业发展进程与我国颇为相似：共有1600多家药厂、中小企业甚多、仿制药众多，同一药品亦有多家生产。
在上世纪八十年代末，也出现了不同来源的同一药品质量参差不齐，部分产品临床疗效与（进口）原研药相比相差甚远的现象！为此、该国药政管理部门为切实地提高仿制药（主要针对固体制剂）内在品质，于1998年开始实施了《薬品品質再評価工程》，旨在利用体外溶出度试验对已上市产品进行梳理与整顿；并同时为促进仿制药的研发，推出了一系列《生物等效性试验指导原则》，《原则》中亦是同样突出和强调了体外溶出度试验的重要性。
（I）《仿制药生物等效性试验指导原则（主要针对固体制剂）》（II）《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》（III）《口服固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》（IV）《固体制剂改变剂型后生物等效性试验指导原则》体外溶出度试验由美国率先发明推出，日本将其引进学习后，格物致知、擘肌分理般地对其进行了探求与洗练；并形成了“利用这一固体制剂外在表观的核心技术指标来抽丝剥茧般体现和剖析固体制剂内在品质”的理念；在《工程》和《原则》中的应用就是该理念的充分体现，并有异曲同工之效。
本人于2003年在日本国立医药品食品卫生研究所药品部进修期间，接触到了以上内容，深感其对我国制药行业的借鉴作用。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》日本《仿制药生物等效性试验指导原则》（Guidance for Bioequivalence Studies of Generic Products in Japan）是为了确保仿制药和原研药在生物等效性方面的要求一致而发布的指导原则。
该指导原则主要包括以下方面的内容：
1.引言：介绍了指导原则的目的和范围，以及生物等效性试验的背景和重要性。
2.相关定义：对于一些关键术语和概念进行了定义，如生物等效性、原研药、仿制药等。
3.生物等效性试验设计：详细描述了生物等效性试验的设计要求，包括试验设计的类型、试验对象的选择、试验方案的制定等。
4.化学药品生物等效性试验：介绍了针对化学药品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物代谢动力学试验和药物代谢产物的测定等。
5.生物制品生物等效性试验：介绍了针对生物制品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物浓度-时间曲线的比较、抗体的测定等。
6.生物等效性试验数据分析：详细介绍了生物等效性试验数据的分析方法，包括统计学分析、生物等效性评估等。
7.申请文件的要求：说明了提交申请文件时的相关要求，包括文档的形式、内容和格式等。
8.生物等效性试验质量保证：介绍了生物等效性试验质量保证的相关要求，包括试验设备的校准、质控样品的使用等。
9.附录：包括了一些补充性的信息，如生物等效性试验数据分析的工具和技术等。
总的来说，《仿制药生物等效性试验指导原则》是针对仿制药和原研药的生物等效性试验提供了详细的指导和要求，旨在确保仿制药的质量和安全性，保护公众的健康。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述.............................................................................................................................................二、基本要求.....................................................................................................................................（一）研究总体设计.................................................................................................................（二）受试者选择.....................................................................................................................（三）参比制剂的选择.............................................................................................................（四）给药方法.........................................................................................................................（五）餐后生物等效性研究.....................................................................................................（六）生物样品分析.................................................................................................................（七）用于评价生物等效性的药动学参数.............................................................................（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 .............................................三、常见剂型的生物等效性研究.....................................................................................................（一）口服溶液.........................................................................................................................（二）常释制剂：胶囊和片剂.................................................................................................（三）混悬液.............................................................................................................................（四）调释制剂.........................................................................................................................（五）咀嚼片.............................................................................................................................四、特殊问题考虑要点.....................................................................................................................（一）检测物质.........................................................................................................................（二）长半衰期药物.................................................................................................................（三）Cmax出现在首个样品的情况.......................................................................................（四）含酒精饮料对调释制剂的影响.....................................................................................（五）内源性化合物.................................................................................................................（六）口服给药发挥局部作用的药物.....................................................................................以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》解读
2．评价方法
1）等效性评价参数
2）生物学等效性判定范围
3）统计学分析
4）等效性判定
III.药效学试验
IV.临床试验
V.溶出试验
1．试验次数
2．试验时间
3．试验条件
1）酸性药物制剂
2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂
3）难溶性药物制剂
4）肠溶制剂
4．溶出行为等效性的判定
VI.生物等效性试验报告的记录事项
试验制剂最好是在实际生产同等规模条件下生产出来的，或者不少于实际生产规模的1/10。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模可小于此规定。同时，用于生物等效性试验的制剂，其工艺必须和实际生产的工艺相一致，以保证两者具有相同的品质与生物利用度。
参比制剂的含量或效价要与标示含量接近。并且，参比制剂与试验制剂的含量或效价差异应在5%以内。
参考参数的统计学评价结果可以作为参照，试验制剂与参比制剂的平均值间如存在显著性差异，则需说明这种差异是否会造成临床上的问题。
III．药效学试验
采用人体药理学指标来证明治疗学上的同等性。当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。对于药效学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外试验来进行评价。
2）受试者例数
生物等效性的判定，需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足，导致等效性无法判定的，可以遵循试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。“追加试验”的例数为正式试验的一半以上。正式试验受试者在20名以上（10名一组）或正式试验与追加试验受试者共计30名以上时，如果不依赖置信限，可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及溶出度试验结果进行生物等效性的判定。
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药食审发第1124004号文2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。
此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。
其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。
序1．此次变更的指导原则(1) 仿制药生物等效性试验指导原则(2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则(3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则(4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则2．以上各指导原则的执行时间自2006年11月24日起执行。
但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。
附件-1 《仿制药生物等效性试验指导原则》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）试验例数3）受试者4）给药条件a. 给药量b. 给药方法①单次给药②多次给药5）测定a. 体液采集b. 采集次数与时间c. 检测组分d．分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价指标2）生物学同等性判定范围3）统计学分析4）同等性判定III. 药力学试验IV. 临床试验V. 溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出曲线相似性判定VI. 生物等效性试验结果记录事项1．试样2．试验结果1）目的与宗旨2）溶出度试验结果3）生物等效性试验结果4）药力学试验结果5）临床试验结果B．口服缓（控）释制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验1．试验方法2. 评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出曲线相似性及同等性的判定V. 生物等效性试验结果记录事项C．非口服制剂I. 参比制剂与仿制制剂II. 生物等效性试验III. 药力学试验及临床试验IV. 溶出度替代试验及物理化学常数测定V. 生物学同等性试验结果记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附录表简写参数一览表图1 生物等效性试验实施逻辑树图2 溶出曲线相似性判定逻辑树图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定逻辑树【说明】日文排版与我国不同、首行缩进1个字体，故本译文沿用了此格式。
第1章序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法细则。
BE试验的目的是证明仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，其常常采用对两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来实践。
如BA试验难以进行，原则上可采用临床试验、通过比较临床上的主要治疗指标来评价。
另外，对于口服固体制剂，由于体外溶出度试验对于BE 试验的成功在一定程度上具有极为重要的辅助指示作用，故本原则中专门收载了溶出度试验研究内容。
第2章专业用语本原则中所使用到的部分专业用语含义如下：生物利用度(BA)：未变化态的药物或者药物活性代谢产物进入到体循环的速度与数量生物学同等性制剂：生物利用度相同的制剂。
治疗效果相同的制剂：顾名思义、不做翻译。
原研制剂：作为创新药批准的制剂或者准备作为创新药申请的制剂。
仿制制剂：与原研制剂的主成分、含量和剂型均相同、且在用法用量上也一致的制剂。
第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I 参比制剂【注解1】与试验制剂（即分别对应于“原研制剂”与“仿制制剂”）原则上取原研制剂3批，在下列溶出介质①或②中、按照本文第3章，A. V. 项下的溶出度条件进行试验（但仅做桨板法、50转条件，测定6个单位的样品即可），选取溶出曲线中间那条的批号样品作为参比制剂样品（亦称“标准批号样品”）【注解2】。
①质量标准或试验方法中已有溶出度检验项目的，则选取该溶出介质。
②在第3章，A. V. 项下的溶出度试验介质中，只要有1个批号样品平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如对于任何1个批号样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的那个介质。
对于采用上述溶出度试验未能很合适地遴选出标准批号样品的情况，可根据该制剂特点，适当地放宽溶出度试验参数或采用替代的物理化学试验，再根据试验结果选取具有中间特性的批号作为标准批号。
对于呈溶液状态给药的制剂，由于无需做溶出度试验，选取适当的批号作为标准批号即可。
试验用仿制制剂样品最好是在今后工业化生产规模条件下生产出来的。
但由于通常较难以实现，故采用不少于今后工业化最大生产规模的1/10亦可。
对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模完全可小于此规定。
同时，用于生物等效性试验样品的制剂工艺必须和今后工业化生产规模的工艺相一致，这样才能保证两者具有相同的生物利用度。
参比制剂与试验制剂的含量或效价应尽可能采用百分含量来表达，且两者的差异应在5%以内。
II．生物等效性试验1．试验方法（略）【注解3】1）试验计划（略）2）受试者例数对于BE试验同等性的判定、需要一定数量的试验例数。
由于试验例数不足、导致同等性无法判定的场合，可以遵循本试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。
“追加试验”的例数为本试验的一半（即10例）。
本试验一般为20名受试者（10名一组），如进行“追加试验”则可得到30名受试者试验数据。
当BE试验结论不依赖置信区间进行判断时，便可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及体外溶出度比对试验结果进行BE试验的判定了。
3）受试者【注解4】原则上选取健康成年志愿者。
当该药物的适应人群为某一特定人群时（如某一年龄层或某一性别），在第3章，A. V.项下的溶出度比对试验中，两制剂间的溶出行为只要有一个条件存在显著性差别*a，就应选取该药物的适应人群作为BE试验的受试者【注解5】。
当该药物的适应症针对广泛人群时，如在第3章，A. V. 项下的溶出度试验结果中、两制剂间的溶出曲线在pH6.8溶出介质条件下（对于碱性药物、则是pH3.0～6.8）存在显著性差别（又称“特异性差别”）*b，即应选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
但对于肠溶制剂，则无必要选取胃酸缺乏者作为BE试验的受试者。
[注] a类显著性差别的含义有以下两种情况：第一种情况：对于速释制剂、两者（制剂）间有一者平均溶出率达80％的时间点、对于另一者平均溶出率尚未达到50%的情况。
但当两制剂均存在有溶出滞后现象，其延迟时间点（即药物溶出达5%的时间点）的均值差在10分钟以内、且两者在延迟时间点之后的15分钟内平均溶出率均能达85%以上时，仍认为两者间的溶出特性没有显著性差别。
另外，当一者的平均溶出率在15分钟时已达85%以上，而另一者的平均溶出率对于前者平均溶出率为85%的时间点、尚在60%以下时，则认为有显著性差异。
第二种情况：两者的平均溶出率在规定时间内均未达80%，且在结束时间点两者的平均溶出率差在60％以上的情况。
但如两者在规定时间内均达不到20%时，由于无法进行适宜的比较，即可看作两者间无显著性差别。
b类显著性差别的含义：在pH6.8溶出介质条件下两制剂间存在显著性差别（对于碱性药物则是pH3.0～6.8）、而在其他溶出介质条件下均未有显著性差别；此时又称“特异性差别”。
但当其他溶出介质条件下亦有显著性差别、甚至差别更甚时，就不能称之为“特异性差别”了！对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能地避免选用健康人群，而选用该药物适应症人群作为BE试验的受试者。
对于半衰期长的药物，由于其在体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。
【注解6】试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。
4）给药条件（略）5）测定a. 体液采集：原则上采集血液，不过有时也会采集尿液。
b. 采集次数与时间：当将血液作为体液采集对象时，对于Cmax、AUC等评价指标，需要一定数量的采集数据：即将给药前1个点、达峰时1个点、Cmax附近2个点，清除过程中3个点，合并至少7个点的采集。
血样的采集、原则上当AUCt达到AUC∞的80％以上时进行（相当于经历了tmax的3倍以上时间）。
对于未变化物质或者活性代谢产物的半衰期非常长的药物，应至少进行72小时的血样采集。
当将尿液作为体液采集对象时，遵循血样采集原则。
6）停止给药时间（略）2．评价方法（略）III．药力学试验本试验采用人体药理学指标来证明同等性。
当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。
对于药力学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。
对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外评价指标。
对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。
IV 临床试验本试验采用临床疗效的某些指标来证明治疗效果上的同等性。
当BE试验和药力学试验实施均困难或对于实际情况均不适应时，即可采用临床试验予以验证。
对于本试验结果的同等性评价方法，考虑到各自药品的特性分别予以了拟订。
V．溶出度试验本试验的分析测定方法均应经过方法学验证。
1．样品数量对于1个溶出度试验条件，各制剂均应采用至少12个单位样品。
2．试验时间pH1.2溶出介质2小时；其他各pH值溶出介质6小时。
但当参比制剂的平均溶出率达85%以上时，试验则可结束【注解7】。
3．试验条件按照以下进行：装置：桨板法【注解8】溶出介质体积：原则上900ml【注解9】。
试验温度：37±0.5℃溶出介质的配制：pH1.2和6.8介质参照日本药典第15版附录“溶出度试验法”。
对于其他pH值介质，可采用McIlvaine缓冲液（用0.05mol/L磷酸氢二钠溶液和0.025mol/L枸橼酸溶液进行勾对配制）。
如在以上任何一个溶出介质中，参比制剂在6小时内的平均溶出率均达不到85%，而在其他pH值介质中可达到，则可换用其他pH值介质【注解10】。