喷雾干燥法制备右美沙芬的口服液体缓释制剂

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一种氢溴酸右美沙芬的制备方法[发明专利]

(10)申请公布号 CN 102977021 A(43)申请公布日 2013.03.20C N 102977021 A*CN102977021A*(21)申请号 201210516024.3(22)申请日 2012.11.29C07D 221/28(2006.01)(71)申请人威海迪之雅医药化工开发有限公司地址264205 山东省威海市经区崮山镇申请人迪沙药业集团有限公司迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司(72)发明人崔大鹏蔡华军蒲永潇夏海建李宗文(54)发明名称一种氢溴酸右美沙芬的制备方法(57)摘要本发明涉及一种中枢性镇咳药物氢溴酸右美沙芬的制备方法，属于医药领域。

本发明提供了一种新颖的制备氢溴酸右美沙芬的方法。

该方法较传统的合成路线有三大特点：一是制备八氢异喹啉(化合物5)时用硼氢化钾代替瑞尼镍做还原剂，大大降低了生产成本；二是首次采用R-布洛芬做拆分剂成功地对外消旋化合物八氢异喹啉进行了拆分，收率45.1％，产物手性纯度99.5％；三是采用三氯化铝代替磷酸进行环化得到右美沙芬，反应条件温和，易于后处理。

该合成路线具有成本低、反应条件温和、操作简单等优势，因而非常适合工业化生产。

(51)Int.Cl.权利要求书1页说明书4页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页说明书 4 页1/1页1.一种氢溴酸右美沙芬的制备方法，其特征在于，第一步对甲氧基苯乙酸(化合物1)与环己烯乙胺(化合物2)反应制备化合物3，第二步化合物3在三氯氧磷作用下，发生Bischler-Napieralski 环化反应，得到不稳定化合物4，产物无需分离，直接进行还原、氢溴酸酸化得到外消旋化合物5，第三步化合物5在R-布洛芬作用下，进行拆分，得到化合物6，第四步化合物6与甲醛溶液反应，经常压氢化，得到N-甲基化产物7，第五步化合物7在三氯化铝作用下，发生环化反应，得到右美沙芬，即化合物8，化合物8经过氢溴酸酸化，得到化合物9，权利要求书CN 102977021 A一种氢溴酸右美沙芬的制备方法技术领域：[0001] 本发明涉及一种中枢性镇咳药物氢溴酸右美沙芬(Dextromethorphan hydrobromide)的制备方法，属于医药领域。

探讨氢溴酸右美沙芬缓释片的制备工艺及其释放度

探讨氢溴酸右美沙芬缓释片的制备工艺及其释放度作者：刘敏肖惠雅来源：《中国科技博览》2015年第10期[摘要]目的：通过对氢溴酸右美沙芬缓释片的制备工艺和释放度问题进行研究分析，为更好的改进其制备工艺提供参考，提高氢溴酸右美沙芬缓释片的制备水平。

方法：利用亲水性的高分子材料羟丙基甲基纤维素为主要的凝胶骨架原材料进行缓释片制备，并利用体外释放度检测方法来检验这种氢溴酸右美沙芬缓释片的药物释放速度。

结果：以本研究中的制备工艺处方所制备的缓释片在12h内都保持较好的缓释特性，符合缓释制剂的药物质量要求。

结论：在制备氢溴酸右美沙芬缓释片时，利用粘性较大的亲水性高分子材料作为凝胶骨架是非常可行的，并且对于提高缓释片的释放度有着重要意义，这种缓释片在释药时具有缓慢平稳的优点，值得大力推广。

[关键词]氢溴酸右美沙芬；缓释片；制备；释放度中图分类号：TH256 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）10-0322-01缓释制剂作为一种特殊的药物制剂形式，主要用于一些药效释放较快的药物制备中。

这样可以有效的控制药物的释放速度，在保证药效的基础上减少给药频率，增强患者顺应性。

目前缓释制剂主要有缓释片、缓释胶囊等形式，在西药制药中发挥了重要作用。

本文所研究的氢溴酸右美沙芬就是这样一种药效释放较快的镇咳药物，其半衰期相对较短，往往在3-4h内就会将药物释放完毕，所以若用普通药剂形式给药，则需要频繁用药。

而将其制备为缓释片制剂形式则可以持续12h以上的药效，不但能够在感冒咳嗽中有很好的疗效，还在各类支气管炎以及肺结核等临床治疗中有着广泛应用，临床实践表明，这种缓释片的不良反应发生概率相对较低。

为了能够进一步的提高氢溴酸右美沙芬缓释片的用药效果，我们还应该在其制备工艺上加以深入研究，提高其释放度。

1、仪器与试药ZP- 35B压片机（上海天和制药机械厂）；ZRS-8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；氢溴酸右美沙芬，上海新亚药业有限公司；轻丙甲基纤维素（PMC1500，Colorcon公司）；聚维酮田VPK30，湖州展望化学药业有限公司）；乳糖（湖州展望化学药业有限公司）；氢溴酸右美沙芬对照品（中国药品生物制品检定所，100201-201202），其他试剂均为分析纯。

氢溴酸右美沙芬缓释片的制备及释放度研究

氢溴酸右美沙芬缓释片的制备及释放度研究目的：研究氢溴酸右美沙芬缓释片的制备和体外释放特性。

方法：以药用羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和乳糖为辅料，研制成氢溴酸右美沙芬缓释片，并研究了制片压力、释药介质的pH值、稀释剂的性质、辅料的粘度和用量等因素对氢溴酸右美沙芬缓释片释药特性的影响。

结果：经处方优化研制出的氢溴酸右美沙芬缓释片8h体外释药90%左右。

结论：氢溴酸右美沙芬适合制成缓释片，其释药速率随稀释剂或阻滞剂的用量而改变。

标签：氢溴酸右美沙芬；缓释片剂；均匀设计；释放度作为一种较为安全和常见的止咳药物，氢溴酸右美沙芬自1989年开始就被世界卫生组织认定为是能够广泛应用在临床中的一种止咳西药。

作为可待因的一种替代药品，氢溴酸右美沙芬的镇咳效果要远远比可待因强，更重要的是其不会产生太大毒副作用，对人体的呼吸中枢不会产生不利影响，也不会出现成瘾性。

尤其是以缓释片剂为主要药剂形式的氢溴酸右美沙芬，并不是像普通片剂一样在胃里溶解吸收，而是分散在人的胃肠道中缓慢释放药性，因此不会给患者的胃部造成太大刺激，安全系数更高。

为此，氢溴酸右美沙芬缓释片受到了越来越多患者的青睐。

为了保证该药物的药效，就必须要保证其制备质量，并确定其释放度。

为此，本文就重点对氢溴酸右美沙芬缓释片的制备工艺与释放度进行研究分析。

1、仪器与试药ZRS-4智能溶出试验仪；LJV 12002分光光度计；片剂四用测定仪；单冲压片机；电子天平；旋转式粘度计；氢溴酸右美沙芬原料和对照品；药用轻丙基甲基纤维素；药用乳糖；乙基纤维素；其它试剂均为分析纯。

2、缓释片的制备首先，按照比例称取一定量的氢溴酸右美沙芬原料和羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和乳糖等辅料，然后分别将这些原料和辅料进行研碎处理，并用6号筛进行筛滤，确保原料和辅料已经被研为粉末。

然后混合均匀。

利用80%乙醇溶液湿法进行颗粒。

之后再将所制备的颗粒用2号筛过滤，取较为均匀的颗粒，进行烘干。

一般烘干温度保持在50℃左右即可。

氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂及其制备方法[发明专利]

(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201610030903.3(22)申请日 2016.01.14A61K 9/14(2006.01)A61K 9/52(2006.01)A61K 31/485(2006.01)A61K 47/32(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61P 11/14(2006.01)(71)申请人刘宏飞地址212013 江苏省镇江市镇江新区世纪名门5栋202(72)发明人刘宏飞(54)发明名称氢溴酸右美沙芬缓释干混悬剂及其制备方法(57)摘要本发明公开了在胃肠道环境中缓释的氢溴酸右美沙芬的缓释干混悬剂。

该制剂含有氢溴酸右美沙芬和药学上可接受的聚合物。

按重量百分比该制剂含氢溴酸右美沙芬10-90％，辅料为10-90％。

起缓释作用的辅料为阳离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。

与速释制剂相比，本发明控释制剂在24小时内能保持有效血药浓度，提高疗效，毒副作用小，服用、携带方便，减少服用次数。

本发明缓释制剂在24小时内能保持更平稳的血药浓度，提高疗效，毒副作用小。

本制剂只需一天给药一次。

本发明控释制剂将在临床上作为镇咳药使用。

(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图1页CN 106963736 A 2017.07.21C N 106963736A1.氢溴酸右美沙芬缓释干混悬制剂，按重量百分比该制剂含有如下成分：氢溴酸右美沙芬 10-90％起缓释作用的辅料 10-90％其它辅料余量。

2.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬缓释干混悬制剂，其特征在于起缓释作用的辅料为阳离子交换树脂和甲基纤维素，乙基纤维素，丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素其中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬缓释干混悬制剂，其特征在于所述其它辅料选自阻滞剂、浸渍剂、增塑剂和助悬剂中的一种或多种。

一种含有氢溴酸右美沙芬的复方口服溶液及其制备方法[发明专利]

专利名称：一种含有氢溴酸右美沙芬的复方口服溶液及其制备方法
专利类型：发明专利
发明人：张倩倩,何红燕,周静,罗琦,赵卿,霍立茹,李战
申请号：CN201811264791.3
申请日：20181029
公开号：CN109010341A
公开日：
20181218
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物制剂领域，具体涉及到一种氢溴酸右美沙芬和盐酸去氧肾上腺素的复方口服溶液及其制备方法。

氢溴酸右美沙芬临床上广泛用于治疗各种类型的咳嗽，去氧肾上腺素是血管收缩剂，可减少呼吸道粘膜水肿，增加鼻窦腔的引流，本复方口服溶液制剂可用于感冒引起的咳嗽、鼻子或喉咙发痒、流泪、鼻塞、减少鼻道肿胀。

申请人：南京济群医药科技股份有限公司
地址：211112 江苏省南京市江宁区龙眠大道568号南京生命科技创新园9号楼5层
国籍：CN
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喷雾干燥法制备右美沙芬的口服液体缓释制剂

喷雾干燥法制备右美沙芬的口服液体缓释制剂
黄霁;乔飞
【期刊名称】《中国现代药物应用》
【年(卷),期】2010(004)009
【摘要】目的采用喷雾干燥法制备右美沙芬的口服液体缓释制剂.方法以喷雾干燥法制备药物树脂缓释微粒,之后制成缓释混悬剂.并以高效液相法(HPLC)测定自制缓释混悬剂和市售品的含量和释放度,最后以相似因子法对2种制剂进行体外释药行为的评价.结果喷雾干燥法制备的缓释混悬剂,含量、释放度均符合市售品的质量标准,且体外释药行为与市售品无显著差异.结论喷雾干燥法也是一种制备口服液体缓释制剂的优良方法.
【总页数】2页(P30-31)
【作者】黄霁;乔飞
【作者单位】510240,广州医药工业研究院药物制剂室;510240,广州医药工业研究院药物制剂室
【正文语种】中文
【相关文献】
1.高效液相色谱法测定咳愈口服液中愈创木酚甘油醚、右美沙芬等四组分的含量[J], 俞颖;胡云珍;谢先吉;张幸国
2.右美沙芬树脂口服缓释混悬液的制备及其释药特性研究 [J], 曾环想;潘卫三;王磊;闫志刚;程刚
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喷雾干燥法制备右美沙芬的口服液体缓释制剂
黄霁乔飞以喷雾干燥法制备药
【摘要】目的采用喷雾干燥法制备右美沙芬的口服液体缓释制剂。方法
ＭｅｈｄＳｓｍｎｄｒｌａｅｓｓｅｓｎｉｄｆｒＰｅａｉｇｓｓｉｅｅｅｓｒｇｒｓｎｐｒｃｅｙｓｒｙｔｏｓｕｔｅｅｅｓｕｐｎｉｓｍａｅａｔｒｐｒｎｕｔｎｄｒｌａｅｄｕ－ｉａｔｌｓｂｐａｏｅａｅｉｄｙｎ．ｏｄｔｒｎｏｔｎｎｅｅｓｆｅ－ｒｐｒｄａｄｃｍｍｅｃａｌｖｉｂｅｐｏｕｔｙＨＰＣ，ｓｍａｅｒｉｇＴｅｅｍｉｅｃｎｅｔｄｒｌａｅｏｌｐｅａｅｎｏａｓｆｒｉｌａａｌｌｒｄｃｓＬｅｔｔｙａｂｉｔｇｎｓｉｉｏｒｌａｅｂｈｖｏｙｓｍｉｒｔａｔｒｍｅｈｄＲｅｕｔＴｅｃｎｅｔａｄｒｌａｅｏｅｆｐｅｗｏａｅｔｎｖｔｅｅｓｅａｉｒｂｉｌｉｆｃｏｔｏ．ｓｓｒａｙｌｈｏｔｎｎｅｅｓｆｓｌｒ．－ｐｒｄｐｏｕｔｃｍｐｙｗｉｅｑａｉｔｎａｄｆｃｍｍｅｃａｌｖｉｌｒｄｃ，ｎｗｏａｅ￣ｈｖｏｓ－ａｅｒｄｃｏｌｔｔｕｌｙｓａｄｓｏｏｈｈｔｒｒｉｌａａｌｅｐｏｕｔａｄｔｇｎｙｂａａｅｎｉｇ
也是一种制备口服液体缓释制剂的优良方法。
喷雾干燥法
【关键词】氢溴酸右美沙芬；离子交换树脂；干燥法；喷雾释药行为
Ｐｒｐａａｏｏａｌｅｒｔｎｆｏｒｌｉｄｓｓａｉｄ－ｅｅｓｆｍｕａｏｏｄｘｔｏｅｈｏｐｈｎｂＳｐｒｙＤｒｉｉｑｕｉｕｔｎｅｒｌａｅｏｒｌｔｎｓｆｅｒｍｔｒａｉｙａｙｎｇ
ｍｌ上海现代制药厂，ＡＥＬＴＲ６脂（门哈斯公，）ＭＢＲＩＥＩＰ９树罗司）乙基纤维素（ＯＰ上海卡乐康公司），ＩＦ，
１仪器与试药Ｄ８０Ｓ智能药物溶出仪（津大学无线电厂）Ｂ１１一０Ｌ天，一９
即得。
２３释放度测定方法以浆法测定供试品释放度，．释放介
质为５０ｍ．ｏＬＣ，速为１０ｒｒ取混悬液适０ｌ４ｍｌＫＬ转０／０／ｉ。ａ
ｎｉｃｎｔｄｉｅｅｅｎｖｔｏｒｌａｅｂｅａｉｒＣｏｌｓｏｉｆａｆｒｎｃｓｉｉｒｅｅｓｈｖｏ．ｎｃｕｉｎＩｓａｘｅｌｎｔｍｅｈｄｔｒｐｅｏａｉｉＵＳｔｉｎｅｃｌｅｔｏｏｐｅａｒｌｑｕｄＳ — ｒｌ
ＨＡｉＱＡｅＧａｇｈｕＩｓｔｔｏｈｒａｅｔａｄｓｙＧａｇｈｕ５０４ＣｉＵＮＧＪ，ＩＯＦｉｕｎｚｏｔｕｅｆＰａｍｃｕｉｌｎｕｔ，ｕｎｚｏ１２０，ｈｎ．ｎｉｃＩｒａ
【ｂｔａｔＯｂｅｔｅＴｒｐｒｒｌｌｕｄｓｓｉｅｅａｅｆｒｌｉｓｏｅｔｍｔｏｐａ．Ａｓｃ】ｒｊｃｖｏｐｅａｏａｉｉｕｔｎｄｒｅｓｏａｏｆｄｘｏｅｈｒｈｎｉｅｑａｌｍｕｔｎｒ
喷雾干燥仪（士步琪有限公司）Ｐ８Ａ高效液相色谱仪瑞，６０（安公司）右美沙芬原料药（量：９５，戴，含９．％南京亿康医药有限公司）右美沙芬缓释混悬剂市售品（格：０ｇ５。规３０ｍ／０
量（约相当于氢溴酸右美沙芬６）置于溶出杯中，１０ｍｇ，于、２３４６８ｈ取样， … 、精密量取续滤液２ｌ照含量测定项下０，
物树脂缓释微粒，之后制成缓释混悬剂。并以高效液相法（ＰＣ测定自制缓释混悬剂和市售品的含量ＨＬ）和释放度，最后以相似因子法对２种制剂进行体外释药行为的评价。结果喷雾干燥法制备的缓释混悬剂，含量、释放度均符合市售品的质量标准，且体外释药行为与市售品无显著差异。结论
ｔｉｅ－ｌａｅｆｒｌｔｎｙｓｒｙｄｉｇａｎｄｒｅｓｏｍｕａｉｓｂｐａｒｎ．ｅｏｙ
【ｙｗｒｓＤｘｏｅｏｐａｙｒｂｏｉｅＩｘｈｎｅｒｓ；ｐａｒｉｇＲｌｓｅａｉｒＫｅｏｄ】ｅｔｍｔｒｈｎｈｄｏｒｒｄ；ｏｅｃａｇｅｉＳｒＤｙ；ｅａｅｂｈｖｒｈｕｎｎｙｎｅｏ