非清髓异基因造血干细胞移植

根治白血病的关键在于消灭CR后体内残留的白 血病细胞。
消灭白血病细胞最有效的手段仍是化疗及放疗。
联合化疗与白血病
实验及临床实践证明加大放化疗的剂量，确可明 显增加对肿瘤细胞的杀伤效应，但同时对正常组 织的毒性也相应加大，尤其对正常造血干细胞的 毒性往往成为进一步提高化/放疗剂量的障碍。
造血干细胞移植（骨髓、外周血干细胞、脐血） 是克服这一障碍的最好方法。
非清髓移植的理论基 础 （研究进展）：
非清髓移植的理论基础
1、异基因造血干细胞移植（Allo-SCT） 卓越疗效的关键主要是供者淋巴细胞产 生的GVL而非大剂量的预处理①供者细胞 介导的GVL可以根治白血病；②Allo-SCT ＞ABMT、同基因或去T细胞SCT。
非清髓移植的理论基础
2 非清髓性预处理＋高效移植后免疫治疗 （供受者双向免疫耐受）亦可干细胞 （PBSC可能更好）持续植入。
实际研究结果
1、DLI可使移植后复发的白血病再CR及 供者细胞再植活
2、肾或皮肤移植前输注BMC＋移植前后 免疫处理：可增加肾或皮肤移植成功率， 并且可检测到持续的供者细胞植活。
非清髓性骨髓移植的动物实验研究
①单纯TBI预处理： 2GY－不能稳定植入； 4GY－稳定植入率46％； 9GY－稳定植入率90％。
经典清髓性骨髓移植后的复发率
①在异基因者较自体的低； ②发生GVHD者较未发生者低； ③同基因移植则与自体移植相同； ④去T细胞异基因移植者较高； ⑤移植后复发者接受供者淋巴细胞输注（DLI）
可再次获得缓解，强烈提示HSCT前的超剂量的 放化疗不能完全杀伤体内残留的瘤细胞，移植 的疗效与移植物抗瘤效应（GVT）密切相关， 而移植相关的各种并发症及病死率则与预处理 的强度显著相关
单向排斥理论主要观点
在机体的免疫功能严重缺损时，植入的组织器 官又具有大量的免疫活性细胞（如骨髓、胸腺 等）的情况下，宿主无力排斥植入的组织器官， 而植入的器官中的免疫活性细胞（主要是T细 胞）可被宿主的组织相容性抗原所活化，而产 生针对宿主组织细胞的免疫应答，导致宿主全 身性的组织损伤，即移植物抗宿主病（Graft Versus Host Disease,GVHD）。”
非清髓移植的理论基础
3 虽然Allo-SCT治愈率高，复发率低，有 GVL效应（高效），但并发症（如间质性 肺炎、VOD等）多，危险性大，生存质量 差，清髓性预处理对机体损伤重（高 毒），因而临床需要新的高效低毒移植 （非清髓性移植）。
非清髓移植的理论基础
4、基础理论研究取得重要进展： 单向排斥理论→双向排斥理论
非清髓异基因造血干细胞移植
贵医附院血液科 沈如刚
联合化疗与白血病
联合化疗的进步显著提高了急性白血病的缓解 率（AML70%，ALL90%），但绝大多数CR病人不 可避免复发。
复发的主要原因是目前所采用的化疗方案还不 足以完全杀灭绝大多数白血病病例体内的白血 病细胞，这些细胞在反复的化疗过程中获得了 耐药性。
者，不能耐受移植。
经 典 骨 髓 （ 外 周 血 干 细 胞） 移 植 过 程 示 意 图
传统（经典）清髓性骨髓移植
目前HLA相合异体移植治疗首次缓解AML、ALL和 慢性期的CML的三年无病存活分别达57%、56%和 67%以上，
自体移植治疗首次缓解霍杰金氏淋巴瘤（HL）、 低恶组NHL、总高恶组NHL及Ⅱ期乳腺癌的三年无 病存活分别为84%、78%、70%、75%左右。
（微嵌合现象）
单向排斥理论 （one-way pardigm）
单向排斥理论主要观点
在免疫功能正常的个体，接受异体组织器官 后，不经任何免疫抑制处理，将立即发生宿 主免疫系统对移植器官的排斥反应，即宿主 抗移植物反应（Host Versus Graft Reaction,HVGR），导致植入器官被排斥。
并发症及病死率与预处理的强度显著相关。
非清髓性预处理方案的提出？
改良移植前的预处理方案有可能成为改革移植 技术，扩大适应症、提高总的疗效和减少相关 并发症和病死率的中心环节。
能否应用骨髓非清髓性预处理强度，达到诱导 受体对供体造血细胞的免疫耐受，使供者细胞 顺利植入，并充分发挥植入供者T细胞的抗瘤 效应，在某些病例移植后再回输供者淋巴细胞 （DLI），这样不仅达到根治肿瘤的目的，而 且并发症少而轻，也可适于年老体弱者。
②TBI 2GY＋移植后免疫治疗： CSA＋MTX：稳定植入率60％ CSA＋MMF：稳定植入率96％
初步临床实践证实：①利用适当的的非清髓性 （实质是诱导免疫耐受）处理，可以在HLA相 合同胞间，甚至可克服HLA屏障建立稳定的混 合嵌合体；②DLI可使混合嵌合体转变为完全 供者嵌合体而不引起GVHD；③这种混合嵌合体 可纠正某些免疫缺陷或异常，也可纠正一些遗 传性缺陷，如有（20-30）%正常供体的混合嵌 合体即可纠正多数遗传性血液病；④含正常供 者的混合嵌合体有明确的抗瘤效应，如果接着 DLI可显著增强抗瘤效应而不增加GVHD的发生。
HVG→GVH GVH→HVG
传统（经典）清髓性骨髓移植
超大剂量的放/化疗以最大限度地清除体内肿瘤 细胞；腾出干细胞龛，为植入准备干细胞“空 间”；抑制宿主的免疫功能。
植入供者造血干细胞挽救或重建患者的造血及免 疫功能。
常伴有较高的移植相关并发症和病死率。 对年龄较大、全身情况较差和重要脏器功能缺陷
非清髓性造血干细胞制剂或发生 急性GVHD后，可再次缓解。
Syn-BMT后复发率高于配型相合的同胞受者3倍。 Allo-BMT后发生GVHD病人的复发率低于病情相
似的但未发生GVHD者。 当作为预防GVHD的措施将T细胞从供者移植物
中取出时，GVL作用会消失。 移植疗效与移植物抗瘤效应相关，而移植相关
世界首次成功的临床骨髓移植
1958年，南斯拉夫Vinca核电站事故。 受害者被估计接受了600-1000cGy的照射。 多次亲属骨髓输注恢复了临时造血。 最终自体造血的恢复拯救了病人的生命。
Seattle
1966年，美国Seattle在人体施行异基因骨髓 移植获得成功。
HLA组织配型技术的应用。 明确提出移植预处理的概念。 阐明了移植后GVHD预防和治疗。 克服两种免疫学的障碍