非清髓性异基因造血干细胞移植共32页文档
非清髓性异基因造血干细胞移植讲解
Nonmyeloablative Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation
背景（1）
传统的造血干细胞移植：超剂量放化疗 以最大限度清除体内肿瘤细胞，再用供 者造血干细胞重建患者造血和免疫功能。 这种清髓性预处理常伴较高的各种并 发症及移植相关死亡率，对年龄较大、 全身状况较差或某些脏器功能缺陷者又 不能耐受移植。
Giralt等：晚期MM13例 • 预处理：马法兰140mg /M2 + 氟达拉滨30mg /M2 ×4d • 7/13获CR
法国Fuacher等： 17例晚期恶性血液病( ALL AML NHL MM MDS) 中位年龄52 预处理方案:氟达拉滨+ATG+马利兰 重症GVHD4例 全部植活并在移植后15--30天形成90%—100%供 者嵌合体
常见适应证
• • • • • • • • CML MM NHL AML ALL CLL MDS SAA
预处理方案
• 原则三弱一强：强度减轻，TBI减轻或不 用，造血抑制减轻，免疫抑制(耐受)加强。
充满希望的临床资料
Slavin等： 22例恶性血液病(CML8, ALL2, AML8, NHL2, MM1, RAEB1)与4例非恶性血液病(SAA1、地 中海贫血1、范可尼贫血1、高雪病1） 预处理:氟达拉滨(Fludarabine)30mg/M2×6d +ATG5-10mg/Kg/D ×4d +busulfan 4mg /Kg/D ×2d 9例形成混合嵌合体
• Childs(NIH): 31 metastic renal cell carcinoma patients HLA-identical(n=28) Single antigen mismatched(n=3) 15例PR CR 4例CR:32M,29M,19M,14M
骨髓非清除性异基因造血干细胞移植
骨髓非清除性异基因造血干细胞移植造血干细胞移植的新观点达万明(中国人民解放军总医院血液科 北京 100853)摘要 骨髓非清除性异基因造血干细胞移植是近年来出现的一种移植新技术。
该技术方案对恶性疾病的治疗主要是通过移植后嵌合体的形成而产生移植物抗肿瘤效应,与标准异基因造血干细胞移植技术上的不同点主要在于预处理方案方面的差异。
骨髓非清除性异基因造血干细胞移植的提出扩大了异基因造血干细胞移植的患者范围。
本文对骨髓非清除性异基因造血干细胞移植技术的提出背景、动物实验研究及临床研究情况、该技术的优缺点及相应的一些新观点进行论述。
关键词 造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植 骨髓非清除性异基因造血干细胞移植 嵌合体中国图书资料分类法分类号 R457.7 R457.8 近年来骨髓非清除或非清髓性异基因造血干细胞移植(NMA T)的基础与临床研究发展迅速,已成为造血干细胞移植(HSCT)领域中的焦点课题之一。
实际上,它并非仅仅是采取较低剂量的预处理而未达到摧毁受者骨髓的“小”移植,更不是较大剂量放、化疗后的骨髓输注性支持治疗,而是在总结以往传统移植方案的机理和疗效等基础上,采取以免疫诱导受者对供体组织的耐受,使后者在前者体内植活,并发挥植入免疫细胞的功能,从而达到纠正和攻击受体异常和肿瘤组织的新的尝试,从理论上讲它是对传统移植方法的新挑战。
问题的提出造血干细胞移植是近30年来血液学有重大进展的领域,是目前国内外临床医学最热门的课题之一,其持续深入的发展不仅成为治疗乃至治愈恶性血液病的最有效方法,是治疗某些免疫异常疾病、遗传性疾病、代谢疾病,尤其是某些实体瘤的根本途径,也有力地促进了基础医学的许多方面(如免疫学、遗传学、分子生物学、肿瘤学、放射医学等)乃至对生命起源最基本规律的认识,同时它也是治疗放射病的最有效措施,是治愈重症放射病的唯一方法。
据统计,1998年在全世界范围内进行异基因HSCT约有5万例,自体HSCT7万余例,且每年以15%-20%的高速率发展。
非清髓异基因造血干细胞移植
经 典 骨 髓 （ 外 周 血 干 细 胞） 移 植 过 程 示 意 图
传统（经典）清髓性骨髓移植
目前HLA相合异体移植治疗首次缓解AML、ALL和 慢性期的CML的三年无病存活分别达57%、56%和 67%以上， 自体移植治疗首次缓解霍杰金氏淋巴瘤（HL）、 低恶组NHL、总高恶组NHL及Ⅱ期乳腺癌的三年无 病存活分别为84%、78%、70%、75%左右。
传统（经典）清髓性骨髓移植
超大剂量的放/化疗以最大限度地清除体内肿瘤 细胞；腾出干细胞龛，为植入准备干细胞“空 间”；抑制宿主的免疫功能。 植入供者造血干细胞挽救或重建患者的造血及免 疫功能。 常伴有较高的移植相关并发症和病死率。 对年龄较大、全身情况较差和重要脏器功能缺陷 者，不能耐受移植。
非清髓移植的理论基础
3 虽然Allo-SCT治愈率高，复发率低，有 GVL效应（高效），但并发症（如间质性 肺炎、VOD等）多，危险性大，生存质量 差，清髓性预处理对机体损伤重（高 毒），因而临床需要新的高效低毒移植 （非清髓性移植）。
传统（经典）清髓性骨髓移植
目前HLA相合异体移植治疗首次缓解AML、ALL 和慢性期的CML的三年无病存活分别达57%、 56%和67%以上， 自体移植治疗首次缓解霍杰金氏淋巴瘤（HL）、 低恶组NHL、总高恶组NHL及Ⅱ期乳腺癌的三年 无病存活分别为84%、78%、70%、75%左右。
经典清髓性骨髓移植后的复发率
清髓性造血干细胞移植中的发现
当作为预防GVHD的措施将T细胞从供者移 植物中取出时，GVL作用会消失。 移植后复发者接受供者淋巴细胞输注 （DLI）可再次获得缓解及供者细胞再植 活。 移植疗效与移植物抗瘤效应相关，而移 植相关并发症及病死率与预处理的强度 显著相关。
非清髓性异基因造血干细胞移植讲解32页PPT
1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根
非清髓性异基因造血干细胞移植讲解
•
6、黄金时代是在我们的前面，而不在 我们的 后面。
•
7、心急吃不了热汤圆。
•
8、你可以很有个性，但某些时候请收是说 工具不 好)。
•
10、只要下定决心克服恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
非清髓造血干细胞移植研究进展
非清髓造血干细胞移植研究进展王翠英异基因造血干细胞移植（HSCT）是治疗危及生命的血液系统恶性肿瘤和其它难治性疾病最有效的方法之一，但采用传统的预处理方案进行的HSCT受患者年龄、疾病类型、身体状态、各重要器官功能状态及供者特征等限制。
此外,住院费用昂贵及住院时间较长也限制了这一技术的广泛应用。
自80年代以来人们对非清髓性造血干细胞移植进行实验及临床研究，所用预处理方案明显减低细胞毒性药物剂量而增强免疫抑制保证造血干细胞植入，其优点是避免致死量放化疗造成严重的髓外毒性及骨髓毒性带来的并发症，病人年龄可以放宽，可在门诊进行，且明显降低移植费用，近年来备受关注。
一.清髓造血干细胞移植的名称及原理非清髓性骨髓移植（RC-BMT）曾有几个不同的名称，曾有人称其为“小移植”。
最近欧洲血液病和骨髓移植工作组【1】研讨会主张称其为“减低预处理强度的造血干细胞移植（RC-HSCT）”。
但这个定义的缺点是未表明T细胞在移植中所起的重要作用，减低剂量预处理的骨髓移植（RC-HSCT）患者体内形成供受体造血细胞混合嵌合状态（MC）,淋巴细胞形成供受体双向免疫耐受。
供者干细胞植入成功后，通过供者淋巴细胞输注（DLI）维持MC或促进达成完全嵌合状态，移植时输入的供者免疫活性细胞和移植后的DLI，共同诱导和发挥移植物抗白血病或肿瘤（GVL或GVT）效应。
二.常见的非清髓预处理方案及疗效非清髓性预处理方案一般由氟达拉宾（Flu）、抗胸腺球蛋白（A TG）为主，加环磷酰胺（Cy）、马利兰（Bu）、阿糖胞苷（Ara-c）、去甲氧柔红（IDA）、马法兰（Mel）、2-脱氧腺苷（2-CDA）等组成。
移植物抗宿主病（GVHD）预防一般用环胞菌素A（CSA）或tacrolimus( FK506)联用短期氨甲喋呤或甲基强地松龙等。
2.1直接进行RC-HSCT安德森肿瘤中心[2、3]（MDACC）对44例急性髓性白血病（AML）及骨髓异常增殖综合征（MDS）患者进行RC-HSCT，以前曾用过Flu的12例患者给予2-CDA 12mg/m2×5+Ara-c 2g/m2 ×5预处理，以前未用过Flu的32个病人给予Flu 30mg/m2/d×4＋IDA 12mg/m2/d×3+Ara-c 1g/m2/d×4预处理,结果100天及360天非复发死亡率（NRM）在Flu组分别为18%/20%，2-CDA组分别为25%/25%、1.5年总生存率（OS）及疾病无进展生存率（EFS）前者44%/22%、后者25%/16%，急性移植物抗宿主病（aGVHD）Ⅱ–Ⅳ/Ⅲ–Ⅴ度为6/3例、1/1例。
强化免疫抑制及非清髓异基因造血干细胞移植两种方法治疗重型再生障碍性贫血的疗效探讨硕士论文
强化免疫抑制及非清髓异基因造血干细胞移植两种方法治疗重型再生障碍性贫血的疗效探讨作者：苗瞄学位授予单位：苏州大学参考文献(68条)1.邓家栋.杨崇礼.杨天楹.王振义.张之南.李家增邓家栋临床血液学 20012.Gaziev D.Giardini C.Galimberti M Bone marrow transplantation for transfused patients with severe aplastic anemia using cyclophosphamide and total lymphoid irradiation as conditioning therapy: long-term follow-up from a single center 19993.Bacigalupo A.Hows J.Gluckman E Bone marrow transplantation versus immunosuppression for treatment of severe aplastic anemia: a report of the EBMT SAA Working Party 19884.Paquette PL.Tabjani N.Franc M Long term outcome of aplastic anemia in adults treated with antithymocyte globulin: comparison with bone marrow transplantation 19955.Doney K.Leisenring W.Storb A Primary treatment of acquired aplastic anemia: outcomes with bone marrow transplantation and immunosuppressive therapy 19976.Slavin S.Nagler A.Naparstek A Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alterntive to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic disease 19987.董陆佳.叶根耀现代造血干细胞移植治疗学 20018.Chan KW.Li CK.worth LL A fludarabine-based conditioning regimen for serere aplastic anemia 20019.达万明.裴雪涛现代血液病学 200310.Wu BY.Guo KY.Song CY Mixed chimera converted into full donor chimera with powerful graft-versus-leukemia effects but no graft-versus-host disease after non T cell-depleted HLA-mismatched peripheral blood stem cell transplantation 200011.Gomez JR.Garcia M J.Serrano J Chimerism analysis in long-term survivor patients after bone marrow transplantation for severe aplastic anemia 199712.郑以州.储榆林.邵宗鸿抗淋巴细胞球蛋白联合环孢霉素A治疗重型再生障碍性贫血的临床研究[期刊论文]-中华血液学杂志 1999(4)13.Neal S.Barrett A The treatment of severe acquired aplastic anemia 1995(06)14.Trikha M.Sahnoun Z.Kaabchi Treatment of aplastic anemia with cyclosporin,predsoline and androgens results 1996(06)15.Dinco CG.Saka B.Aktan M Very severe aplastic anemia following reseaction of lymphocyticthymoma:effectiveness of antilymphocyte globulin,cyclosporinA,and granulocyte-colony stimulatingfactor 2000(01)16.郑以州.储榆林ALG/ATG治疗严重型再生障碍性贫血疗效机制研究进展 1997(05)17.Julie F.Charlotte V.Sian R Direct binding of antithymoctye globulin to haemopoietic progenitorcells in aplastic anemia 200318.张芬琴.曾晓颖.沈志祥环孢素联合泼尼松和雄性激素治疗再生障碍性贫血 1998(05)19.王鲁群.马晓星.迟翠芳再生障碍性贫血患者细胞免疫指标的观察 1998(01)。
半相合非清髓性异基因造血干细胞移植的护理
半相合非清髓性异基因造血干细胞移植的护理近年来，HLA全相合异基因干细胞移植已在国内得到了广泛开展，但是仍然有很大一部分患者找不到合适的全相合供者，且由于年龄较大、机体耐受差或存在合并症等因素不能承受清髓性移植的预处理方案。
因此，我们尝试采用半相合非清髓性异基因造血干细胞移植模式，其基本理论是：给予低强度的、以免疫抑制为主预处理方案，不以彻底清除肿瘤为目的，而主要依靠供者干细胞重建免疫后的移植物抗肿瘤效应来达到患者长期生存的目的。
此种移植难度较大，由于MHC的差异，造血恢复慢，植入率低，移植物抗宿主病（GVHD）重，免疫重建慢，移植后致死性感染发生率高[1]，因此对移植护理工作也提出了更高的要求，我科自2010年4月至10月共完成5例半相合非清髓异基因造血干细胞移植，现将护理要点总结如下。
1 临床资料5例患者中，男2例，女3例，年龄14～60岁，诊断急性重型再生障碍性贫血2例，急性髓性白血病2例，非霍奇金淋巴瘤（T细胞性）1例。
病程最短2月，最长16月。
均选用半相合非清髓性干细胞移植，3例供者为患者女儿，1例为患者父亲，1例为患者母亲。
预处理选择以氟达拉滨+环磷酰胺+ATG为主的方案，急性白血病加用阿糖胞苷。
5例患者移植后+12天—+18天均获得造血重建。
4例发生GVHD，其中3例为Ⅰ度，1例Ⅱ度。
5例30天内发生肺部感染，1例合并尿路感染。
经抗排斥、抗感染治疗后3例患者好转出仓，2例抗感染治疗无效，因呼吸衰竭死亡。
2 护理2.1 预处理期护理要点2.1.1 深静脉插管的护理为保证预处理药物的安全应用、干细胞的输注及正常静脉营养的维持，预处理前常规行颈内静脉插管，材料为双腔导管(美国ARROW 公司)。
护理要点：1）局部皮肤消毒：为防止感染，每日严格局部皮肤消毒。
消毒时以碘伏自穿刺点为中心，由内向外，扩大消毒面积，并给予无菌敷料覆盖；2）敷料的选择：伤口结痂后可选择透明敷料，可视性强，透气性能好；对透明敷料过敏者，仍用无菌纱布覆盖；3）重视导管接头消毒：检查导管有无裂隙或接头滑脱，严格导管消毒，是防止感染和空气栓塞并发症的关键；4）阻管处理：移植病人需要反复输注血液制品，管壁内易出现纤维素沉积导致阻管。
非清髓性异基因造血干细胞移植联合供者淋巴细胞输注治疗恶性血液病
ｍ ａ ｉ ｎａ ｅ ａ ｏｌ ｉ ｉｅ ｓ ｌｇ ｎｔｈ ｍ ｔ ｏｇｃ ｄ ｓ ａ ｅ
Ｄ Ｎ ａ ｇｈ ， ＩＹ － ｎ Ｑ Ａ ａ ｇ ｅａｔ ｅ ｔ ｆＨ ｍ ｔ ｏｙ， ｈ ｉ ｔ ｅｐｅ ｏ ｉ ｌ Ｈ ａ￣ Ｉ Ｇ Ｂ ｎ —ｅ Ｌ ｕ ｅｇ， ＩＮ Ｆ ｎ ．Ｄ ｐ ｒ ｎ ｏ ｅ ａｏ ｇ ｔｅＦｒ ｏ ｌ＇Ｈ ｓ ｔ ｆ ｍ ｌ ｓＰ ｓ ｐ ａ ｏ ｕ ｉ ｎ， ｆ
ｌ ｎｎ ｈｍ ｔｌ ｉ ｄｓａｅ ｅｅ ｅ Ａ Ｔ ｏ ｗ ｉ ｈ ｏｄｔ ｎｎ ｅｉ ｅ ａ ｏｓ ｔｄｏ ｆ ｄ ｒｂ ｅ ３ ｍ ／ ｃ ｄ ，５ ］ ｉ ａｔ ｅ ａｏ ｇ ｉ ｓｓｒ ｉ ｄ Ｎ Ｓ ｆ ｈｃ ｔｅｃｎ ｉｏｉｇｒｇｍ ｎｗ ｓｃｎｉ ｅ ｆ ｕ ａａｉ ［ ０ ｇ （ ｍ ・ ） ｄ ， ｇ ｏｃ ｅ ｃｖ ｈ ｉ ｓ ｌ ｎ ｂ ｓｌ ｎ ４ ｇ （ ｇ ｄ ，２ ］ ｃｃｏｈｓｈ ｍｄ （ ． －． ｇｄ ２ ）ａ ｄＡ ａＣ（ｇ ｍ ｑ ２ ，ｄ ．Ａｌ ａｅ ｔｒｃｉ ｄｄ ｎｒｙ ｐ ｏ ｕｕ ａ ［ ｍ ／ ｋ 。 ） ，ｄ ， ｙｌｐｏｐ ａ ｉｅ ０ ６０ ８／ ，ｄ ｎ ｒ— １／ ｌｈ ５ ） ｌｐ ｔｎｓ ｅｅ ｅ ｏｏ ｜ｍ ｈ — ｆ ｉ ｖ
Ｈ ｕ ＇ｎ ２ ３ ０ ，Ｃｈ ｎ ａｉ ２ ３ ０ ａ ｉａ