非清髓性异基因干细胞移植治疗实体瘤的研究进展
弥漫大B细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植
弥漫大B细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植（一）移植适应证复发或耐药的DLBCL进行系统性化疗联合或不联合利妥昔单抗的挽救性治疗，继而对于化疗敏感的患者进行高剂量化疗和自体造血干细胞移植（HSCT）。
化疗敏感的患者如果干细胞动员失败或在二线化疗后存在骨髓侵犯，可以考虑进行异基因HSCT。
自体HSCT适用患者的要求在不同国家和不同的移植中心是不同的。
年龄不应作为主要决定因素。
一般根据患者的“生理年龄”进行个体化考虑。
美国血液和骨髓移植学会（ASBMT）发布了HSCT治疗DLBCL的2010声明，明确的观点有：化疗敏感的复发的DLBCL推荐以自体HSCT作为挽救性治疗；尽管老年人的治疗结果不如年轻人，年龄并不是自体HSCT的禁忌；外周血是自体HSCT标准的干细胞来源；不推荐两次或多次连续的自体HSCT。
当前ASBMT 认为尚无足够的数据可以明确回答以下问题：自体HSCT后进行利妥昔单抗维持治疗的必要性；自体HSCT前诱导治疗的最佳疗程；异基因HSCT的应用；异基因移植应用减低强度的预处理方案还是清髓性方案。
具备一个或多个下列因素的患者不适合自体HSCT：直接胆红素>2mg/dl（34.2μmol/L）；血清肌酐>2.5mg/L（221μmol/L）；长期稳定透析治疗的患者不包含在内。
东部肿瘤协作组（ECOG）的行为状态评分为3分或4分，因骨疼痛造成的ECOG 3、4分不包含在内。
纽约心脏协会心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级。
（二）影响自体HSCT疗效的因素自体HSCT治疗经二线化疗获得疗效的复发或耐药的DLBCL患者，相比单纯化疗患者有更高的生存率。
化疗敏感的复发患者或化疗敏感但从未获得完全缓解的患者，自体HSCT后3～5年的无病生存率（DFS）为30%～60%。
而二线化疗耐药的DLBCL患者自体HSCT后，DFS不足10%～20%。
多中心随机试验（PARMA试验）在215例化疗敏感的复发性侵袭性NHL（主要是DLBCL）患者中进行了自体HSCT与巩固化疗的比较。
最新：中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识——急性移植物抗宿主病
最新：中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识急性移植物抗宿主病异基因造血干细胞移植（allo-HSCT ）是治疗多种血液系统疾病的有效方法，单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT ）的成功使我国造血干细胞移植病例数量快速增长口23］。
据中国造血干细胞移植登记组报告，2019 年我国140家单位实施allo-HSCT近万例，其中haplo-HSCT占60%o 尽管allo-HSCT的疗效不断改善，移植物抗宿主病（GVHD ）仍然是主要的合并症和死亡原因。
目前急性GVHD的国际指南中的证据多来自HLA 相合同胞供者（简称同胞相合）移植和非血缘供者移植，各种指南的推荐存在差异，推荐的疗效评判标准和严重程度分度标准也不尽相同［4,5］。
与国外alIo-HSCT以HLA相合移植和非血缘供者移植为主的模式明显不同，我国haplo-HSCT占第一位。
鉴于我国的移植现状，加之各移植单位规模差别较大,急性GVHD的处理经验难免存在差别，所以有必要制定中国的专家共识。
本共识在国际指南基础上纳入了中国医师在该领域的主要研究成果和临床经验，旨在形成适合中国情况的诊疗规范，为各移植单位提供指导性意见，并为移植中心之间的交流和合作奠定良好基础。
共识由22 位本领域的权威专家参与讨论制定。
一、急性GVHD的定义和发生率（一）急性GVHD的定义GVH D指由异基因供者细胞与受者组织发生反应导致的临床综合征。
美国国立卫生研究院（NIH ）的定义将急性GVHD分为经典急性GVHD和晚发急性GVHD :经典急性GVHD 一般指发生在移植后IOO d （ +100 d）以内，且主要表现为皮肤、胃肠道和肝脏三个器官的炎性反应；晚发急性GVHD指具备经典急性GVHD的临床表现、但发生于+100 d后的GVHD o晚发急性GVHD包括以下几种情况：+10Od后新发生的急性GVH D s已获控制的经典急性GVH D在+10Od后再激活、经典急性GVH D 延续至+100 d后。
非清髓性干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征二例
移植后第 ２４ ７ １ 天静脉滴八 。移植后 ４ ， １ 、 、、２ ５ｄ 例 接受供者
Ｄ Ｉ输 八 ｃ Ｌ， Ｗ 细 胞 ４ ６×ｌ７ｋ， 中 Ｃ ；２７ｘ ｌ７ｋ， Ｏ／ ｇ 其 Ｄ ． ｏ／ ｃ １９×１７ｋ 移植 后 ７ ， ２接 受 Ｄ Ｉ输 八 ｃ １８ 珥＿ ０／ ｇ ５ｄ 例 Ｌ，
表 １ 患者移植前一般情况
ｃ １１ ×ｌ７ｋ ，Ｄ ． ×Ｗ ／ ｇ ．２ ｏ／ ｇｃ ０鹋 ｋ。
５ 支持治疗 ： ． 预处理前输红细胞使患者 陆 ≥１０ Ｌ 输 ０ ，
注前用 白细胞滤器 过滤除去 白细胞 。移 植期 间成 分输 血维 持 陆 ≥１ ∞ Ｌ 临床无出血症状 ， 及 所有血制 品输 注前均 经
（ ２ 儿 和 ０ １ 儿 ） 第 ２ ０１ ｘ１ ．６ ｘｌ ， ２和 １ ４天中性 粒细胞 恢
复≥０ ５ ０／ ． 小板 最低 值在 移 植后 第 ９和 １ （ ×１＊Ｌ 血 １天 ４×
１ 几 和 ７ｘ１ ） 均在 第 １ 几 ． ４天恢 复 ≥２ 护几 。移植 后 ０ｘ１ １ ｄ 患者无 需继 续输 注任何 血液成 分。移 植后 第 ３ ５ ， ０天 ． 骨 髓活检及涂片正常。例 ２随访至第 １０天时 ， ５ 骨髓 ｔ Ｓ病态 ， ＇ Ｉ Ｄ
２ 预处理方案 ： 单克 隆抗体 ５ｒ ， ． ｃ ｎ 移植前 第 ６—２ ｄ 天静脉滴 ＾ （ 前静 脉 滴＾ 甲泼 尼 龙 ８ ） 环磷 酰 胺 ６ 输 ０ｍｇ ； ０
ｒ ・
。 。 。
．
移植前第 ６ ５天静 脉滴 ＾。 ，
造血特征重现 ． 但原始细胞不增高 。 ９ 移植相关合并症 ： ． 预处 理后 患者消化道症 状表现为恶 心、 呕吐 ． 仍能少量进食 ， 用 ｃ 无过敏反应 。倒 １ 但 使 感染 太肠埃 希菌败血症 ； ２发生肺 炎 ， 例 治疗后 痊愈。二 例均 无 出血及无急性 Ｇ Ｈ ｖ Ｄ。例 １ 在移植后 １０ｄ出现皮疹和瘀 疸 ２
非清髓造血干细胞移植后移植排斥原因初探
明确报 道。我院开展 ＨＬ Ａ完全相 合 Ｎ Ｓ Ａ Ｔ共有 ３ 例 ， ５ 其 中 ８ 发生部分或完全移植排斥 。现就移植排斥原 因 例
及相关 问题报道如下 。
１ 资 料 与 方 法
复 。移植 物抗 宿 主病 （ ＨＤ） 防 ， 例 采 用 Ｃ Ａ＋ 甲 ＧＶ 预 ２ Ｓ
氨蝶 呤（ ＭＴＸ）６ ， 例采用 Ｃ Ａ＋骁 悉 （ Ｓ ＾
ｊｃｉｎ ｅｏ ｄｎ ｎｍｙ ｌａ ｌｔ ｅｔａ ｓ ｌｎａｉｎ ｉ ａｕｅｕ ｙ ｅｔ ，ｓｃ ｎ ｏ － ｅ ｂａｉ ｒｎ ｐａ ｔｔ ｓｆｌ ｏ ｏ ｖ ｏ ｓ ｗａ ．
Ｋｅ ｙ ｗ ｎ ｎ ｙ ａ ｌｔｖ ｏ ｄｉｉ ｉｇ； ｌ ｇ ｎ ｉ ｔｍ ｅｌ ｒ ｎ ｐａ ｔ ｔ ｏ ｍ ｄｏ ｂａ ｉｅ ｃ ｎ ｔ ｎ ａｌ ｅ ｅｃｓｅ ｃ ｌ ａ ｓ ｌｎ ａ ｉ ｏｎ ｏ ｔ ｏｎ；ｇｒ ｆ ｅ ｔｏ ａｔ ｃ ｉｎ
关键 词 非 清髓 预 处 理 ； 基 因造 血 干 细胞 移 植 ； 异 移植 排斥
Ｒ７ ｏ ５ ３． １ ＶＥ １ ＡＮＳ １Ｒ ＰＩ ＡＮ ０ｌ Ｎ
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
中 国图 书资 料 分类 号
Ｒ【 Ｋ Ｓ ＦＡＣＩ ＤＲＳ ＯＦ ＧＲＡＦ Ｉ Ｅ Ｄ ｒＣＩ Ｉ ＮＯＮ－ Ⅵ ＡＢＩ Ｔ ｕ Ｊ Ｉ Ｎ Ｎ Ｍ １ ０
ｐｅｓｖ ｇ ｎｓ ｏ ｅ ｒ ｎ ｒｆ ｒｔ，ａ ｄｔ ｅｋｎ ｆ ｉ ａｅｂ ｉｇ Ｃ Ⅱ ｒｓｉｅａ ｅ ｔ 。ｌｗ ｌ ｅ ｇａｔ ａｅ ｎ ｈ ｉｄｏ ｓ ｓ ｅｎ ￣ ｗｅｅｃ ｓ ｌ ｅａｅ ｔ ｒｆ ｒｊｃｉｎ Ｆ ｒｐ ｔ ｎ ｓｗ ｔ ｒｆ ｒＩ ａ ｙ ｄ ｅ ｒ ｌ ｅｙｒｌ ｄ ｗｉ ｇａｔ ｅ ｔ ． ｏ ａｉ ｔ ｉ ｈ ｇａｔ ｅ ｏ ｔ ｈ ｅ ｏ ｅ
干细胞移植在器官再生中的最新研究进展
干细胞移植在器官再生中的最新研究进展摘要：干细胞移植作为一种具有巨大潜力的治疗方法，可以为器官再生提供新的可能性。
近年来的研究表明，干细胞移植已经取得了一些重要的突破，为器官再生带来了新的希望。
本文将重点讨论干细胞移植在器官再生中的最新研究进展，包括干细胞来源、移植方法、治疗效果及存在的挑战与前景等方面。
1. 干细胞来源的扩展干细胞的主要来源包括胚胎干细胞和成体干细胞。
胚胎干细胞具有较强的多向分化能力，可以分化为各类细胞，并用于治疗各种疾病，但由于胚胎干细胞的获取存在伦理问题，限制了其研究和应用。
相比之下，成体干细胞的获取更为方便，主要包括骨髓、脂肪组织、血液和胎盘等。
近年来，研究人员还发现了诸如诱导多能性干细胞（iPS细胞）等新型干细胞来源，进一步扩展了干细胞移植的潜力。
2. 移植方法的改进干细胞移植的效果受到移植方法的影响。
传统的干细胞移植方法包括直接移植和支架移植。
然而，这些方法存在着移植效率低、成活率低和免疫排斥等问题。
近年来，研究人员提出了一系列改进的移植方法，如协同移植、3D生物打印移植和纳米支架移植等。
这些新方法可以提高移植效率和存活率，减少免疫排斥反应，为器官再生提供更好的支持。
3. 治疗效果的展望干细胞移植在器官再生领域已经取得了一些令人鼓舞的治疗效果。
例如，干细胞移植可以促进心肌再生和修复，改善心脏功能。
此外，干细胞移植也被应用于肝脏再生、肾脏再生、胰岛细胞移植和神经再生等领域。
虽然目前的研究还处于初级阶段，但已经显示出了潜在的治疗效果和应用前景。
4. 存在的挑战与前景干细胞移植在器官再生中面临着一些挑战。
首先，干细胞的安全性和有效性仍然是一个关键问题，需要进一步的研究和验证。
其次，免疫排斥和肿瘤发生等问题是干细胞移植所面临的重大难题。
然而，科学家们对于这些问题进行了积极的探索和研究，并且取得了一些关键性的突破。
未来，随着技术的进一步发展和研究的深入，干细胞移植有望实现更好的治疗效果，并为器官再生提供更广阔的应用前景。
非霍奇金淋巴瘤美国NCCN淋巴瘤治疗指南
高危险度患者预后不良，诊疗时通常就已经需要治疗。
非霍奇金淋巴瘤美国NCCN淋巴瘤治疗指南
第13页
检验
必做：B组症状、体格检验、全血细胞计数及 分类、LDH、综合代谢评价
重复感染患者——多项免疫球蛋白测定 不是必做检验——骨髓活检 提醒预后 ——β2微球蛋白 随访和监测淋巴结病变——CT检验或超声 对有贫血患者，排除溶血——网织红细胞计数、
因，与胃MALT淋巴瘤抗生素耐药相关。 脾MZL——丙肝病毒检测
非霍奇金淋巴瘤美国NCCN淋巴瘤治疗指南
第24页
检验
必做：体格检验、全血细胞计数及分类、综合 代谢评价、LDH、胸部X线/胸部CT、腹部/盆 腔CT
胃MALT淋巴瘤——胃肠道内镜、幽门螺旋杆 菌
骨髓活检±骨髓涂片
超声内镜
丙肝病毒
第5页
各组织学类型百分比
国际淋巴瘤分类计划：对1403例淋巴瘤分类研究
弥漫大B细胞
31%
滤泡性
22%
小淋巴细胞（CLL型） 6%
套细胞型
6%
外周T细胞
6%
边缘区B细胞MALT型 5%
余下各亚型均<2%
非霍奇金淋巴瘤美国NCCN淋巴Cotswold调整后Ann Arbor分期
观察
临床试验 或
单药或联合化疗 或
放射免疫治疗 或
局部放疗
非霍奇金淋巴瘤美国NCCN淋巴瘤治疗指南
第21页
组织学向弥漫大B细胞淋巴瘤转化治疗
屡次既 往治疗
组织学转化
临床试验 或
放射免疫治疗 或
化疗±利妥昔单抗 或
受累野放疗 或
最好支持治疗
治疗敏感 完全缓解
干细胞移植的最新技术进展和趋势
干细胞移植的最新技术进展和趋势细胞治疗作为一项潜力巨大的医学领域，为临床医学带来了许多前所未有的治疗方式。
其中，干细胞移植作为一种重要的细胞治疗手段，已经取得了长足的进展。
本文将详细介绍干细胞移植的最新技术进展和趋势。
干细胞移植是指将来源于骨髓、脐血、胚胎等的干细胞通过适当的方法注入患者体内，以修复受损组织或器官的治疗方式。
随着技术的不断发展，干细胞移植在临床应用中的疗效和安全性得到了大大提高。
下面将就干细胞移植的最新技术进展和趋势进行介绍。
首先，基因编辑技术的应用为干细胞移植带来了新的机遇。
CRISPR-Cas9系统的出现，使得研究人员能够更加精确地编辑干细胞基因，进一步提高干细胞移植的效果。
通过基因编辑技术，可以实现对干细胞的遗传修复，降低移植后排异反应的发生率。
此外，基因编辑技术还可以用于干细胞的定向分化和功能提升，进一步增加干细胞在治疗过程中的适应性和生存能力。
其次，干细胞纳米技术的发展为干细胞移植带来了更好的存活和定位效果。
纳米技术能够将干细胞与纳米材料结合，形成纳米复合物，从而提高干细胞在体内的存活率和定位效果。
纳米复合物可以通过改善干细胞的药物递送系统，增强干细胞对于治疗区域的定向性，进一步提高移植效果。
此外，纳米技术还可以通过纳米磁性颗粒的应用，实现对干细胞的实时成像和追踪，为干细胞移植的临床应用提供更好的监测和评估手段。
第三，人工智能技术的应用为干细胞移植提供了更好的治疗方案和预测模型。
通过对大量的临床数据进行分析和挖掘，人工智能可以帮助医生制定更加个体化的干细胞移植方案，并提供全面的风险评估。
此外，人工智能还可以通过模拟和预测模型，提前判断干细胞移植的效果和可能的并发症，为临床决策提供可靠的依据。
人工智能的应用，使得干细胞移植不再是一项经验性的治疗手段，而更加科学和精准。
最后，干细胞移植的趋势是朝着个体化和精准化发展。
随着技术的不断进步，干细胞的选择和定向分化将更加精确，移植方案将更好地适应不同患者的特点和需求。
异基因造血干细胞移植的临床应用：现状、问题及其发展趋势
临床造 血干细 胞移植实践 中不可避 免的。对移植 患者观 １．１ 异 基 因造 血 干 细 胞 移 植 的 ＨＬＡ配 型 目前 的 应 用 现状
察发现 ，一部分采用ＨＬＡ 部分 匹配或错 配供者 的患者得 供／受者之 间的ＨＬＡ配型相 同，是异基 因造血 干细胞移植
以存 活，提示可能存在“可容 许错 配抗原”或“可容 许错 配 的 首要 条件 。ＨＬＡ基 因是 移植 领 域始 终 关注的 研 究重
Ｏ 引 言
１．２ 异基 因 造血 千细 胞移 植 的ＨＬＡ配型 临床应 用 中的 问题
异基 因造 血 干 细胞移植 是 最 多见 的造血 干 细胞 移 ＨＬＡ基 因型相 合 的 同胞一 直是 异基 因造 血干 细胞 移植
植 方式，是将他人 的造血 干细胞 （不包括 同卵双生 ）移 的最佳 供者 ，同卵（同基 因）双生兄 弟姐妹 的ＨＬＡ）ｆ￣］合率
植 到受者体 内并正 常生长繁 殖的一种 治疗方法 。目的是 为１ Ｏ０％，非 同卵（异基 因）双生或亲生兄弟姐妹ＨＬＡ相合
建立供者型 的正 常造血 与免疫 ，以取 代受者 原有的异常 率是 １／４。 而随着独生子女 家庭 的普遍性 ，ＨＬＡ４ａ合 的
的造血和免疫 系统 。
同胞 供者 逐年 减 少 。人类 非血 缘 关 系的ＨＬＡ￣Ｉ合 率是
基因”。在骨髓库 中寻找不到合适供者 时，可以考 虑使用 点 。
无关脐 带血 。其优点 是ＨＬＡ 匹配程度 要求较低 ，一旦找 ＨＬＡＩ￣］］人类 白细 胞抗原存 在于人体 的各种 有核细胞
到合适脐 带血 可以马上移植 ；缺点是造血干细胞 的剂量 表面 ，是人类主要组织相容性抗原 复合 物。它是人体生 受到 限带０。 物 学“身份证”，由父母遗传 ；能识别“自己”和“非 己”，并
异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征的新进展
• 466 •l u i J P»lo〇(l T r a n s l u s H r i n a t o l.N()vc-mln r 2〇2〇. \'o l.I S.\o.•专题论坛•异基因造血干细胞移植治疗骨髓增生异常综合征的新进展马润芝1张苏东1杨帆2冯四洲11中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所），实验血液学国家重点实验室，国家血液系统疾病临床医学研究中心，天津300020 ;2航天中心医院血液科，北京 100049通信作者：冯四洲，Email:szfeng@【摘要】骨髓增生异常综合征（MDS)是起源于造血十细胞的恶性克隆性疾病，以病态造血，向急性髓细胞白血病（A M U转化风险高为主要表现。
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)是目前唯一可治愈M D S的手段，但其疗效受到患者及治疗相关因素的影响。
0前，学者围绕基因突变对MDS患者的预后价值、移植前是否桥接去甲基化药物（HM A)展开了深入研究。
笔者拟通过对allo-HSCT治疗M D S的适应证与移植时机、影响MI)S患者alio-H SC T疗效的因素、alio-H SC T后复发的预测和治疗等方面的研究新进展进行阐述，旨在为改善M D S患者allo-H SC T疗效提供新思路。
【关键词】骨髓增生异常综合征；异基因造血千细胞移植；去甲基化药物；复发；预后基金项目：十三五_家科技重大专项（2017ZX10202102);中央级公益性科研院所基本科研业务费（2018PT32034);天津市自然科学基金（18JCZDJC3440O)D O I：10. 3760/cm a. j. cn511693-20200527-00110Advances on allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in treatment of myelodysplastic syndromeMu R u n z h i、Zhang Sudong' •Ytuig Fcui2，Feng Sizhou']State K ey Laboratory o f E xperim ental H em atology National Cli?iica/ Research Center for BloodDiseases^ histitute o f H em atology Blood Diseases Hospital* Chinese A cadem y o f MedicalSciences Peking Union Medical College ^T ianjin300020, China; 1 Department o f H em atology *Aerospace Center Hospital •,B eijing100049* ChitiaCor r es ponding author：Fenf^ Sizhou* E m a i l：sz fe n^@ih c a n2s.ac.cji【Abstract】M yelodysplastic syndrome (M D S) is a group of clonal malignant disorders arisefrom hematopoietic stem cells. It is mainly manifested by pathological hematopoiesis and high-risk oftransform ing into acute myeloid leukemia (A M L). Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation(allo-H SC T) rem ains the only curable strategy for MDS. The efficacy of allo-H SCT was affected bypatient-related factors and treatm ent-related factors. Recently，investigators have made rem arkableprogress on the prognosis value of genetic m utations in MDS patients and w hether pre-transplanthypom ethylating agent (H M A)is necessary. T his article focu.ses on recent advances on the indicationand optim al tim e of allo-H SC T, risk factors affecting allo-HSCT efficacy^ prediction and treatm ent ofrecurrence after allo-H SC T, in order to provide new ideas for improving the cffectiveneSvS of allo-H SCT in treatm ent of MDS patients.【Key words】M yelodysplastic syndrom e; Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation；H ypom ethylating ag en ts；Recurrence; PrognosisFund programs：National Science and Technology Major Project During the 13th Five-Year PlanPeriods (2017ZX10202102 ) ；Non-profit Central Research Institute Fund of Chinese Academy ofMedical Sciences (2018PT32034) ；National Science Foundation of Tianjin City (18JCZDJC34400)D O I：10. 3760/cm a. j. cn511693-20200527-00110W际输血及血液u n〈丨：11 j丨筇n挖第 >;期• 467 •骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS)是一组由造血干细胞成熟障碍引起的克隆性疾病，具有向急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia,AML)进展风险高的特点。
异基因造血干细胞移植后免疫重建的研究进展
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［４］ＡｌｄｓｄｅＪＡ．ＥｐｉｄｕｍｌｆｉｂｒｏｓｉｓａｆｔｅｒＰｅ㈣ｅｎｔｃａｔｈｅｔｅｒｉｎｓｅｒｔｉｏｎａｎｄｉｎｆｕｄａｎ［Ｊ］．ＪＰａｉｎＳｙｍｐｔｏｍＭａｎａｇｅ，１９９５．１０（８）：６２４－６３１．［５］ＨａｓｓｅｎｂｕｓｅｈＳ．ＢｕｒｃｈｉｅｌＫ．ＣｏｆｆｅｙＲＪ，ｅｔｅ１．ＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｉｎｔｒａｔｈｅｅａＪｃａｔｈｅｔｅｒ－ｔｉｐｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｌＴｌａＢⅫ：ａｃｏｎｓｅｎｓｕｓ枷ｅｍｅｎ｜［ＪＪ。ＰａｉｎＭｅｄ，２００２，３（４）：３１３—３２３．［６］ＤｅｅｒＴＲ．ＲａｓｏＬＪ。ＧａｒｔｅｎＴＧ．ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＩｎｎｓＢｏｆｎｉｎｔｒａｔｈｅｅａｌｃｍｈｅｔｅｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｂａｃｌｏｆｅｎ∞ａｓｏｌｅａｇｅｎｔ：ａｒｅｐｏｌ＇ｔｏｆｔｗｏｃａ目ａｎｄａｒｅｖｉｅｗ０ｆｔｈｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｆｉｏｎａｎｄ咖ｍｅｎ｜ｏｆｔｈｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ１．ＰａｉｎＰｈｙｓｉｃｉａｎ，２００８，ＩＩ（２）：８９一１０４．［７］Ｋｎｉ出ＫＨ，ＢｒａｎｄＦＭ，ＭｃｈｍｍａｂＡＳ，ｅｔａ１．Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅｉｎａａｔｈｅｃａｌ－ｐｕｍｐｓｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎ：ｈｉｇＩＩＩｉｇｈｔ８ａｎｄｕｐｄ帅［Ｊ】．ＣｒｏａｔＭｅｄＪ，２００７，４８（１）：２２—３４．［ｓ］ＫｏｗＭ，ＦｅｒｒａｎｔｅＦＭ，ＮｅｗｏｎｓｅｔｌｕｍｂａｒｒａｄｉｃｕｌａｒｐａｉｎｄｔｅｔｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｆⅡｉｎｕａｔｈｅｃａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ：ｉｆｎａｇｉ“ｇｃａｔｈｅｔｅｒｍｉｇｒａｔｉｏｎ［ＪＪ．ＲｅｇＡｎｅｓｔｈＰａｉｎＭｅｄ，２００６，３１（４）：３６３—３６７．【９］ＰａｔｔｉｎｓｏｎＫＴ．Ｏｐｉｏｉｃｂａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｒＪＡｎａｅｓｔｈ，２００８．１００（６）：７４７－７５８．［Ｉｎ］ＢｅｎｚｏｎＨＴ．Ｒａｊ４ＳＮ，ＭｏｌｉｏｙＲＥ，ｅｔａ１．Ｅｓａｅｎｔｉｓｉｓｏｆｐａｉｎｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｒｅｇｉｏｎ８ＩＡｎｅｓｔｈｅｓｉａ［Ｍ］．２ｎｄｅｄ．Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ：ＣｈｕｒｃｈｉｌｌＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ．２００５：８７－９１．［ＩＩ］１日ｌＩｍＣＡ。ＤｒａｇｏｕｍａｎｉｓｃＫ。ＶｏｇｉａｔｚａｋｉＴＤ．ｅｌａ１．Ｐｍｐｈ），ｌａｃｔｉｃｉｎｌａ＇ａｖｅｎｏｕａＯｌＫｌａｌ咖ｎａｎｄｄｏｌａｓｅｔｒａｎｉｎｉｎＵａｔｈｅｃａｌｍｏｑ）ｈｉｎｅ・ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｕｒｉｔｕｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｅｄ．ｐｌａｃｅｂｏ．ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ咖ｄｙ［Ｊ］ＡｎｅａｔｈＡｎａｌｇ，２００５，１０１（５）：１５１６一１５２０．［１２］ＲａａｎＸ，Ｔａｄｉ８Ｒ．ＣｏｕｃｈＪＰ．ｅｌａ１．Ｓｅｖｅｒｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｅｄｅｍａｄｕｒｉｎｇａｎｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｅｐｉｄｕｒａ］ｍｏｒｐｈｉｎｅｉｎｆｕｓｉｏｎｔｒｉａｌｉｎ８ｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈｆａｉｌｅｄｈａｃｋ“伊ｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＰａｉｎＰｈｙｓｉｃｉａｎ，３３４１２００８，ｌｌ（３）：３６３—３６７．
［１ＪＪＡｌ＆ｅｔｅＪＡ，Ｃｏｕｔｏｄａｓｄ＂Ｊ
Ｍ．崦
ｅｄｅｍａｆｒｏｍｉｎｔｒ：ａｔｈｅｃａｌｏｐｉａｔｅｉｎｆｕｓｉｏｎｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰａｉｎ，２０００，４（４）：３６１—３６５．
［１４】ＷｅｂｓｔｅｒＬ，ＡｎｄｒｏｓＭ，ＳｔｅｄｄａｒｄＧＭ．Ｍｏｄａｆｉｎｉｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ０ｆｏｐｉｏｉｄ．ｉｎｄｕｃｅｄ
ｓｅｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰａｉｎＭｅｄ，２００３，４（２）：１３５—１４０．［１５】ＡｂｓＲ，Ｖｅｒｈｅｌ矾Ｊ，ＭｓｅｙａｅｒｔＪ．ｅｌ曩Ｉ．
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Ａ．１１．ｅｉｍｐａｃｔｏｆｏｐｉｏｉｄｓ
ｏｎｔｈｅｅｎｄｏｃｒｉｎｅｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］Ｃｌｉｎ
ＪＰａｉｎ，
２００９．２５（２）：１７０—１７５．（１７］Ｒｕａｎｘ，ＣｏｕｃｈＪＰ，ＳｈａｈＲＶ，ｅｔａ１．
Ｐｒｉａｐｉｓｍａｒｍｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｅｐｉｄｕｒａｌｍｏｒｐｈｉｎｅａｎｄｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅｉｎｆｕｓｉｏｎ［Ｊ］．ＰａｉｎＰｈｙｓｉｃｉａｎ，２００７。１０（５）：７０７—７１１．
（收稿：２００９—０３－０６编辑：吴淑金）
非清髓性异基因干细胞移植治疗实体瘤的研究进展
异基因造血干细胞移植（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｅａｔｏｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｓｉｌｏ．ＨＳＣＴ）是目前治疗恶性血液病最有效的手段。ＨＳＣＴ可通过免疫细胞介导的移植物抗白血病反应（ｇｒａｆｔＶｅｎＵＳｌｅｕｋｅｍｉａｒｅａｃｔｉｏｎ．ＣＶＬＢ）消除体内残留的肿瘤细胞，达到治愈的目的。近年来实验动物模型和临床前期实验均表明，类似这种ＧＶＬ反应．移植物抗肿瘤效应（ｇｒａｆｔＶｅｌ＇￥Ｕ８ｔｕｍｏｒ。ＧＶＴ）同样存在于对实体瘤的治疗中…。按预处理方案不同分清髓和非清髓造血干细胞移植（ｒｌｏｎ．ｍｙｅｉｏａｂＬａｔｉｖｅｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｅ蛳ｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＮＳＴ）两种。传统的标准清髓性预处理方案的有效性已得到证实．但由于移植相关死亡率较高．通常为２０％一５０％．因此认为不适合于６０岁以上的老年患者。非清髓性异基因造血干细胞移植并不全面摧毁受体的造血功能，移植后形成混合嵌合状态（供受体造血细胞并存），再通过供体淋巴细胞输注（ｄｏｎｏｒｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｉｎｆｕｓｉｏｎ，ＤＬＩ）。从而形成完全供体型嵌合。即使移植物不能在受体内植活．受体的自身造血功能也能重建．移植相关毒作者单位：４４１０００潮北省襄樊市第一人民医院杨进渡董明驹来贵忠曹琳性明显降低，因而适用于年老体弱而不能耐受常规移植的患者。在此过程中，供者干细胞的植入被作为一种诱导免疫耐受的途径。可使功能完备的供者淋巴细胞发挥免疫治疗作用．降低了预处理强度，扩大了ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ的适应范围。ｌ治疗适应证及临床应用进展非清髓性移植治疗实体瘤始于２０世纪９０年代末期，主要用于治疗某些有ＨＬＡ相合亲属的转移性实体肿瘤患者。目前ＮＳＴ主要应用于病情稳定的非进展性患者、对ＧＶＴ效应敏感的肿瘤患者、年龄较大或合并其他脏器功能不全．不适宜致死性放化疗预处理者【２】。异基因细胞表面的共刺激分子和次要组织相容性抗原能启动Ｔ细胞反应。产生的细胞因子又能维持Ｔ细胞反应，为异基因过继细胞治疗提供动力［”．引起的ＧＶＴ效应在肾癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌这些实体瘤的治疗中均已得到了有效的观察…。１９９８年，Ｃｈｉｌｄｓ等口｝用ＮＳＴ治疗Ｉ例转移性肾癌患者，移植后６０ｄ形成混合性嵌合体，１００ｄ形成完全性嵌合体。移植后６０ｄ出现局限于皮肤的移植物抗宿主反应（ｇｒａｆｔｖｅｒ￥ｕ８ｈｏｓｔｒｅａｃｄｏｎ．ＧＶＨＲ），２００ｄ出现慢性ＧＶＨＤ。ＣＴ检查显示：移植后６３ｄ患者肺部转移灶开始缩小，１１０ｄ完全消失．疾病缓解长达１年。随后Ｃｈｉｌｄｓ等…采用同样方法治疗１９例对常规疗法无效的转移性肾癌患者。总缓解率达５３％。其中３例肿瘤病灶完全消失．７例病灶至少缩小５０％。此外还有４组造血干细胞移植治疗肾细胞癌的小样本临床报告，各有７一１５例患者．除一组７例患者未观察到ＧＶＴ作片Ｉ外．其他各组均有３０％一７ｌ％的患者发生ＧＶＴ。供体Ｔ淋巴细胞起到了关键作用。２００４年Ｔｙｋｏｄｉ等…同样对８名转移性肾癌患者进行了非清髓性异基因造血细胞移植．结果所有的患者均形成了混合性嵌合体，接受ＤＬＩ后２例患者病情达到稳定．１例部分缓解．同时证实了供者的ＣＤ８＋细胞毒性Ｔ细胞能够识别肿瘤细胞表面的次要组织相容性抗原从而起到有效的ＧＶＴ作用。动物模型发现输人异基因Ｔ淋巴细胞同样能够针对转移性乳腺癌促发有效的ＧＶＴ作用，从而控制肿瘤细胞生长。临床研究亦发现，非清髓性异基网造血细胞移植后ＧＶＴ作用在２０％一４０％的患者中的确存在．推测与ＤＬＩ后形成的完全供体型嵌合有关‰Ｂｒｅｇｎｉｉ９】和Ｃａｒｅｌｌａ等…的报道提供了利用异基因干细胞移植发挥ＧＶＴ作用治疗乳腺癌更有意义的临床证
万方数据３３４２据。赵宏等【”］报道了国内首例异基因非清髓性外周血干细胞移植治疗转移性乳腺癌，第２７天后多次骨髓检查分别提示完全供者嵌合型．第３０天皮肤发生Ｉ度ＧＶＨＤ，移植术后１个月ＣＴ检查示病灶较前缩小。Ｂａｙ等ｍ】对５例卵巢癌患者进行了非清髓性异基因造血干细胞移植，其中２例接受了ＤＬＩ，结果肿瘤有效抑制牢达５０％以上．４例患者发生了不同程度的ＧＶＨＤ。接受ＤＬＩ的患者能更长时间维持病情的稳定性。２相关机制２．１Ｔ细胞亚群引发ＧＶＨＤ和ＧＶＴ的效应细胞有ＣＩＭ・细胞中的Ｔｈｌ和１１１２，ＣＤ８＋细胞的Ｔｃｌ和＂１＂ｃ２。Ｔｈｌ细胞主要是通过分泌白细胞介素一２以及诱导细胞毒性Ｔ淋巴细胞反应介导ＧＶＨＤ的发生，而Ｔｈ２细胞可通过分泌白细胞介素一４、ＩＯ抑制ＧＶＨＤ发生。Ｇｉｒｒａｌｔ等－ｏＪ发现采取选择性的输入供者单核细胞混合物中的某一亚型细胞能直接诱发ＧＶＬ反应，而发生ＧＶＨＤ最少。Ｔｃｌ对ＧＶＨＤ的诱导弱于１ｈｌ，Ｔｃ２很少导致ＧＶＨＤ。但在ＧＶＬ中具有重要作用。２．２ＮＫ细胞哑群郭宏锋等［“１研究了清髓和非清髓性异基岗造血干细胞移植后免疫功能恢复的情况。两组患者移植后３—６个月内各种淋巴细胞数逐渐恢复，移植后１２个月恢复到正常水平。后者１个月后ＮＫ细胞数增长到高峰，高于正常对照组。同时其杀伤活性在早期就明显升高。高于正常对照组和清髓性ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ组．这提示ＮＫ细胞在移植后增强抗肿瘤作用、根除残留的肿瘤细胞中发挥着重要作用。Ｍｏｒｅｔｔａ等ｍ】认为ＮＫ细胞亚群可以被异基因细胞活化并显示出特异的反应。在接受去Ｔ细胞的ＨＬＡ部分相合的ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ后．发现受者具有相似特征的ＮＫ细胞比例增高。提示这可能是ＮＫ细胞的一条特别成熟途径。其机制还有待于进一步研究。非清髓预处理方案没有破坏ＮＫ细胞的功能．ＮＫ细胞可能在抗ＧＶＨＤ和发挥ＧＶＴ作用中扮演重要角色。２．３次要组织相容性抗原越来越多的研究表明，在ＨＬＡ相合的ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ中，供者Ｔ细胞对受者次要组织相容性抗原（ｍＨａｇ）产生的异源性免疫反应在ＧＶＴ效应中起重要作用。ｍＨａｇ最初被确定为在人类自细胞抗原匹配的异体移植中导致移植排斥反应或ＧＶＨＤ的抗原！ｍ。基因型差异的单核苷酸多态性之问的移植使得ｍＨａｇ无论对于供者或是受者都已成为非己抗原．ｍＨａｇ的编码基因分散于整个基因组中．它们作为多态性的基因产物，可以在主要组织相容性抗原复合物完全相合的骨髓移植供、受者之问诱发明显的Ｔ细胞反应。ｍＨａｇ的表达具有组织特异性．只在白血病细胞及造血细胞表面表达，能诱发有效的Ｔ细胞反应．有科学家认为它可能是肿瘤（尤其是造血系统肿瘤）免疫治疗的理想靶点。ＭＨＣ相同／ｍＨａｇ不同的个体之问进行同种异基因骨髓移植之后所产生的移植物抗白血病效应极为有力的证明了这一点。在众多ｍＨａｇ中．ＨＡ．１受限表达于造血干细胞和一些实体肿瘤．而在引起ＧＶＨＤ的相关靶细胞中并不表达。这使得其在免疫治疗中具有相当大的吸引力，能够有效地放大体内的ＧＶＬ效应并有选择性地针对ＨＡ．１阳性的肿瘤细胞却不会造成ＧＶＨＤＥ”ｊ。Ｔｏｒｉｋａｉ等【－ｓ】研究发现不仅ＨＭＨＡ．１编码的ＨＡ—ｌ特异性细胞毒性Ｔ淋巴细胞能溶解黑色素瘤细胞．ＢＣｌ２Ａ编码的ＡＣＣ．１．ＡＣＣ．２特异性细胞毒性Ｔ淋巴细胞也能发挥很好的溶瘤作用，提示编码ｍＨａｇ的这两种基因均能提供有效的靶抗原，发挥ＧＶＴ作用。３不良反应目前ＮｓＴ供者资源短缺，因为ＮＳＴ治疗实体瘤的经验有限．原则上需要选用ＨＬＡ相合的亲属干细胞供者．而用ＨＬＡ相合的非血缘无关供者将增加ＡＩＩｏ—ＨＳＣＴ相关的病死率和ＧＶＨＤ的发生率。众多学者对移植物移入后的动力学与急性ＧＶＨＤ之问的发生关系进行了大量研究。普遍关注的一个问题是对ＨＣＴ后较早期行捐助者嵌合体水平的评估能否确定急性ＧＶＨＤ的高风险率。ＭｃＳｗｅｅｎｅｙ等【１９］将４５例患者非清髓性预处理：全身照射（ＴＢＩ）２Ｇｙ后接受外周血千细胞移植后发现高嵌合率的患者在第２８天后发生Ⅱ～Ⅳ级ＧＶＨＤ的机率远大于那些低嵌合率的患者。Ｍａｒｌｓ等㈨同样得到类似的结果（预处理为ＴＢＩ２Ｇｙ＋氟达拉滨）。Ｐｒｅｚ．Ｓｉｍｏｎ等㈨ｌ发现在预处理为氟达拉滨＋美法兰或白消安后２８～５６ｄ内体内捐助者Ｔ细胞嵌合体只有１７％的患者发生急性ＧＶＨＤ的几率较嵌合率达５０％的患者有着更低的趋势。在最近的报道中．Ｂａｒｏｎ等［２ｌ系统分析了非清髓性异基因造血细胞移植术后嵌合体的状态与发生ＧＶＨＤ之间的关系。１５７例患者给予相关移植后第１４天达到高捐助者Ｔ细胞嵌合体水平的患者与发生Ⅱ一Ⅳ级ＧＶＨＤ的危险性存在相关性。嵌合水平低于５０％的患者随后发生ＧＶＨＤ的几率塞旦匡堂盘查２１螋堡苤堑鲞筮！！塑为３８％．嵌合水平在５１％一７５％之间发生几率为４９％．嵌合水平高于７５％的发生几率为７１％。尽管似乎发现了两者的发展趋势．但对于指导ｌ晦床的预后与评估应用还为时过早。ＲＣ．ＨＳＣＴ未完全破坏受者免疫系统、ＤＬＩ的应用和为增加ＧＶＬ效应过早地将环孢灵素减量等因素导致ＧＶＨＤ发生率明显增高。目前人们积极探讨既保留ＧＶＴ效应义能减少ＧＶＨＤ的方法．如给予去ＣＤ６＋ＨＳＣＴ输注、ＣＩＭ＋ＣＤ２５＋细胞的应用等。ＣＤ４’ＣＤ２５’细胞是胸腺来源专职诱导和保持自身免疫耐受和阻止自身免疫发生的细胞。它能阻止离开胸腺的Ｔ细胞识别胸腺外的抗原的活化和扩增。Ｓａｋａｙｕｃｈｉ等㈤发现输入ＣＩＭ＋ＣＤ２５ｑ＂细胞导致小鼠自身免疫异常．而这种异常输ＣＤ４．ｃＤ２５＋细胞后被抑制。通过对小鼠的研究发现．采用不同途径抑制或调节供者或受者的ＤＣ功能。可使异基因移植物的存活率大大提高：””。抗胸腺细胞球蛋白（ＡＴＧ）作为一种有效的免疫抑制剂．通过对ＤＣ的特异性识别诱导其清除．降低未成熟ＤＣ受体介导的吞噬能力．抑制其巨胞饮作用从而有利于预防ＧＶＨＤ的发生［“。Ａｌｉａ．ＨＣＴ能有效的延长肿瘤患者的生存期．但随之而来各种并发症可能会相应发生【…。和自体移植相比．第１年内移植后淋巴增生性障碍的发病风险会有所增高，而治疗过程中带来的相关骨髓增生异常综合征和二次白血病的发病率却很少。这无疑让我们对异基因造血细胞移植的预后有了更全面的认识．指导临床的正确应用。４展望靶抗原分布的组织特异性或广泛性最终决定ＧＶＴ效应是否相伴发生ＧＶＨＤ。未来的研究将指向鉴定。分离和克隆引发ＧＶＴ的靶抗原．进一步降低毒性，并实现选择性细胞介导的免疫治疗，从而最终能够有效解决移植物物排斥问题同时发挥最大的抗肿瘤作用。同时设法提高供者淋巴细胞输注的作用。尽量减少程序有关的毒性和死亡率。从多方面保证肿瘤患者的生存期和生存质量，使异体的细胞在新的个体中达成一种和谐的格局。５参考文献［１】ＢｒｅｇｎｉＭ，ＢｅｒｎａｒｄｉＭ，ＣｉｃｅｒｉＦ，ｅ【ａ１．