抗生素工艺学
生物制药工艺学-抗生素类药物
三、抗生素的生产方法
——发酵液的预处理：蛋白
➢ 利用其在等电点时凝聚的特点而将其去除
➢ 对热稳定的抗生素发酵液可用加热法
➢ 加入絮凝剂
✓ 原理：它是一种能溶于水的高分子化合物。絮凝剂分子中电荷密 度很高，它的加入使胶体溶液电荷性质改变，异性相吸，从而使 溶液中蛋白质絮凝。
✓ 对絮凝剂的化学结构一般有下列几种要求：
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一、概 述
——医用抗生素应具备条件
(1)最小抑菌浓度要低；
致病菌 及肿瘤
(2)抗菌谱要广； (3)致病菌在体内对该抗生素不易产生耐药性；
正常组织 细胞 血液等
(4)较大的差异毒力； (5)不易引起过敏反应； (6)在体内易吸收、快分布、弱结合、不破坏等
(7)具备较好的理化性质和稳定性，以利于提取、 制剂和贮藏
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二、分类
G、获得途径等分类
➢天然抗生素（发酵工程抗生素） ➢半合成抗生素 ➢生物转化与酶工程抗生素 ➢基因工程抗生素
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三、抗生素的生产方法
A. 生物合成法（即微生物发酵法） B. 全化学合成法（即化学合成法） C. 半化学合成法（即半合成法）
Eg.生物合成法制得青霉素G钾盐，进行裂解反应得 到6-氨基青霉烷酸（6-APA），再用化学方法在母 核6-APA的6位碳原子位置上接上不同侧链，即可 得到一系列新型抗生素（即半合成青霉素）。
➢氨基酸、肽类衍生物
青霉素、头孢菌素等寡肽抗生素
➢糖类衍生物
链霉素糖苷类抗生素
➢以乙酸、丙酸为单位的衍生物
红霉素等丙酸衍生物
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二、分类
F、根据医疗作用对象、作用性质、应用 范围等分类
➢医疗作用对象
抗感染、抗肿瘤、降血脂等
抗生素概述、分类与发酵生产工艺
对生长中的细胞有效，静止细胞无效。
2、触发细菌自溶酶活性。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
结构特性
CH CH
O CChemPasteNr
β-lactams
NH2 CH
3.1.2 抗生素的命名原则
（1）根据来源生物的属名定名抗生素，如青霉素。 （2）根据化学结构和性质定名抗生素，如四环素
类抗生素。 （3）一些习惯性俗名、发现的地名等命名，如正
定霉素、井冈霉素、金霉素、土霉素等。
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.1.3、抗生素的分类
一． 根据微生物来源分类 ； 二． 根据抗生素的作用机制分类； 三． 按医疗作用对象分类 ； 四． 按作用性质分类； 五． 按抗生素获得途径分类； 六． 按应用范围分类； 七． 根据生物合成途径分类； 八． 根据化学结构分类 。
S CH
OC N
CH2 CO NH
青核(penam)
S CH CH
ChemOPCastNer
苯乙酸 （侧链Ｒ）
6-氨基青霉烷酸(6-APA) (母核)
S
CH3 C
CH3 CH COOH
NH2 CH2
CH
CH2
CO
N
C CH3
ChemPasteCr
COOH
头核(cepham)
S
CH3 C
CH3 CH COOH来自3.2 β-内酰胺类抗生素
青霉素
抗生素概述、分类和发酵 生产工艺
3.2.1 发展概况
1929年，英国的Fleming——青霉素的发现。 1940年，Florey & Chain, 临床应用青霉素。 1945年，意大利的Brotzu发现一株顶头孢霉
抗生素发酵工艺
一、名词解释1、分批发酵：在发酵中，营养物和菌种一次加入进行培养，直到结束放出，中间除了空气进入和尾气排出外，与外部没有物料交换。
2、补料分批发酵：又称半连续发酵，是指在微生物分批发酵中，以某种方式向培养系统不加一定物料的培养技术。
3、前体：指某些化合物加入到发酵培养基中，能直接彼微生物在生物合成过程中合成到产物物分子中去，而其自身的结构并没有多大变化，但是产物的产量却因加入前体而有较大的提高。
4、接种量：移入种子的体积接种量＝—————————接种后培养液的体积5、次级代谢产物：是指微生物在一定生长时期，以初级代谢产物为前体物质，合成一些对微生物的生命活动无明确功能的物质过程，这一过程的产物，即为次级代谢产物。
6、实罐灭菌：实罐灭菌（即分批灭菌）将配制好的培养基放入发酵罐或其他装置中，通入蒸汽将培养基和所用设备加热至灭菌温度后维持一定时间，在冷却到接种温度，这一工艺过程称为实罐灭菌，也叫间歇灭菌。
7、种子扩大培养：指将保存在砂土管、冷冻干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后，再经过扁瓶或摇瓶及种子罐逐级扩大培养,最终获得一定数量和质量的纯种过程。
这些纯种培养物称为种子。
8、倒种：一部分种子来源于种子罐，一部分来源于发酵罐。
二、填空题1、微生物发酵培养（过程）方法主要有分批培养、补料分批培养、连续培养、半连续培养四种。
2、发酵过程工艺控制的只要化学参数溶解氧、PH、核酸量等.3、发酵过程控制的目的就是得到最大的比生产率和最大的得率。
4、微生物的培养基根据生产用途只要分为孢子培养基、种子培养基和发酵培养基。
5、常用灭菌方法：化学灭菌、射线灭菌、干热灭菌、湿热灭菌6、发酵过程工艺控制的代谢参数中物理参数温度、压力、搅拌转速、功率输入、流加数率和质量等7、染菌原因：发酵工艺流程中的各环节漏洞和发酵过程管理不善两个方面。
抗生素的发酵生产工艺.doc
抗生素的发酵生产工艺.doc抗生素是一类广泛应用于医疗和兽医领域的药物，用于预防或治疗细菌感染。
不同的抗生素有不同的化学结构，生产抗生素的方法也因此各不相同。
本文将重点介绍抗生素的发酵生产工艺。
一、抗生素发酵生产的基本流程1. 培养菌抗生素的生产主要依靠微生物，因此首先需要筛选出具有生产该抗生素能力的微生物。
筛选后的微生物将在培养基上进行大规模培养，以提供充足的细胞质和代谢产物。
2. 发酵过程发酵是抗生素生产的关键步骤。
一般采用批量、半连续和全连续三种发酵方式。
其中，批量发酵是最常用的方式。
批量发酵流程如下：①铺面：将培养基注入发酵罐中，通入空气以增氧。
②接种：将筛选得到的微生物接入发酵罐中。
③培养：培养12-24小时，以形成菌体。
④产生抗生素：开始产生目标抗生素，持续时间一般为3-5天。
⑤收获：收获抗生素后，将生产产物进行提纯和精制，以达到合格的药品标准。
1. 青霉素青霉素是一类广泛使用的β内酰胺类抗生素，由链霉素产生的放线菌筛选出，其发酵生产工艺如下：铺面罐：加入甜菜汁、植物硝酸盐和钙磷酸盐等培养基组分，保持pH值的恒定，通入空气以增氧。
发酵罐：将铺面罐的培养液移入发酵罐中，加入接菌液（含有链霉素菌丝的液态培养基），在恒温、恒湿的条件下进行底层搅拌式发酵，温度控制在18℃左右。
霉素沉积罐：将发酵获得的青霉素经过分离和提取，再通过沉淀、烘干、加工等步骤，得到制剂。
培养基：加入淀粉、麦芽粉、氨基酸等营养物质，以提供菌体生长所需的能量和物质。
分离纯化：通过分离、沉淀、过滤、萃取等多种方法，得到纯净的链霉素制剂。
3. 山梨酸钙山梨酸钙是一种广泛使用的防腐剂和保鲜剂，由发酵的亚铁酸菌（Gluconobacter oxydans）产生，其生产工艺如下：基础培养液：加入铵盐、硫酸铵、硫酸亚铁等组分，以满足微生物的基础营养需求。
预处理：将亚铁酸菌接入培养基中，培养24小时，产生菌体。
发酵罐：将预处理得到的菌体接种发酵罐中，发酵温度控制在30℃左右。
抗生素发酵生产工艺
Nature. 2015, 517(7535):455-9
Nature重大发现： 新型抗生素或可解决细菌耐药性
Teixobactin结构
从能够有效杀死金黄色葡萄球菌的细菌中分离出了1000 种化合物，并进行检测。最终发现了25种潜在的抗生素， 而teixobactin是具吸引力的候选者。
计划共有5个方面:
➢ 减缓耐抗生素的“超级细菌”的出现速度，预 防耐药菌感染的蔓延。具体目标包括，到2020 年把门诊患者的抗生素不当使用数量减少一半， 住院患者的抗生素不当使用数量减少20%;全美 50个州均设立州一级项目，监控当地重要的多
重耐药生物;杜绝将重要的医用抗生素用作家 禽、家畜的生长促进剂等。
(2) 根据化学结构和性质定名抗生素。如:四环素类抗生素 …
(3) 一些习惯性俗名、发现的地名等命名。如：井冈霉素…
➢ 2014年9月，奥巴马曾发布行政命令，要求强化措施 应对耐药细菌威胁。在今年早些时候公布的2016财年 预算中，奥巴马又要求国会把应对这一威胁的拨款在 上一财年的水平上翻一番，增加到12亿美元。
➢ 2015年3月27日，奥巴马向国会要求10亿多美元以应 对抗生素的耐药性问题，特别是畜牧业。根据这一提 议，美国农业部将获得7700万美元研究减少使用抗生 素的牲畜。
制药工艺学
Pharmaceutical Technology
Antibiotics
第11章 抗生素发酵生产工艺
11.1 抗生素概述 11.2 青霉素的发酵生产工艺
中国主要河流抗生素大量存在引关注
抗生素生产工艺流程教学内容
转化收率=转化液总量/投料量 结晶总量=结晶重量×1.666 结晶收率=结晶总量/转化液总量 产率计算： 发酵指数=发酵液体积/生产周期×有效体积 生产指数=发酵指数×总收率 设备利用率=生产周期/罐数×24 ×本期生产天数 综合指数=生产指数×设备利用率 产率=综合指数×365 ×24 ×0.652
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抗生素生产工艺流程
平板 菌种筛选
无菌空气
二级种子罐
储罐
抗生素生产工艺流程图
种子斜面 摇瓶扩培
5%—20%
一级种子罐
无菌空气
发酵罐CO2预处源自液板框 过滤滤液BA提取
脱色
过滤
BA脱色液
结晶
烘干
成品
培养条件控制
1．加糖控制：碳浓度下降0.6%，pH上升后，开始补加： 0～72hr，控制C下降幅度0.6～0.8％；72hr～放罐， 控制下降0.8～1.0％；每小时以下降0.07～0.15％计。
2．补料及添加前体：（少量多次，或连续滴加）（加入 大苏打Na2S2O3可减少前体毒性）进罐8~12小时液面稳 定后补前料；单位上升到2500U/ml以上时，补前体 （0.05~0.08%）；NH3氮浓度0.01~0.05%。
3．pH、温度、通气搅拌、泡沫（pH>7或pH<6可能是发 酵异常的信号）。
抗生素生产工艺
抗生素（青霉素）生产工艺摘要：发酵工程药物中最主要的就是抗生素，抗生素是临床上日常应用量最大的抗感染药物、它是生物，包括微生物、植物和动物在内，在其生命活动过程中所产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响他种生物功能的有机物质。
关键词：抗生素，青霉素，生产工艺Summary:Fermented project medicine a main one antibiotic, antibiotic daily resisting infection medicining most heavy of employing etc. at being clinical, it living beings, including microorganism, plant and animal, produced in its life activity, can inhibit or influence his organic matter of one kind of biological functions under the humble density selectively.Keyword: Antibiotic, penicillin, production technology内容：抗生素是生物体在生命活动中产生的一种次级代谢产物。
目前人们在生物体内发现的6000多种抗生素中，约60%来自放线菌，抗生素主要用微生物发酵法生产，少数抗生素也可用化学方法合成，人们还对天然得到的抗生素进行生化或化学方法改造，使其具有更优越的性能。
抗生素不仅广泛用于临床医疗，而且已经用于农业、畜牧及环保等领域中。
青霉素是最早发现并用于临床的一种抗生素，1928年为英国人弗莱明发现，40年代投入工业生产，在二战期间立刻大显身手，它能有效控制伤口的细菌感染，挽救了数百万战争中受伤者的性命。
一抗生素的定义抗生素又称抗菌素，指某些微生物在代谢过程中所产生的，对于其他微生物具有抑制生长或杀灭作用的化学物质，是制药工业中一类重要原料药。
抗生素的发酵生产工艺
抗生素的发酵生产工艺镇专业生物科学专业年级2012级1抗生素定义（别名：抗细菌剂）抗细菌药（英语：antibacterial）也称为“抗细菌剂”，是一类用于抑制细菌生长或杀死细菌的药物。
在不引起歧义的情况下，抗细菌药也可简称为“抗菌药”。
抗细菌剂与抗生素并不是相同的概念，抗生素实际上仅为抗细菌剂下的一类。
抗细菌药除了包括青霉素类、四环素类等抗生素，还包括抗真菌药以及磺胺类、喹诺酮类等药物。
2基本简介抗生素主要是由细菌、霉菌或其他微生物产生的次级代产物或人工合成的类似物。
20世纪90年代以后，科学家们将抗生素的围扩大，统称为生物药物素。
主要用于治疗各种细菌感染或致病微生物感染类疾病，一般情况下对其宿主不会产生严重的副作用。
2011年10月18日，中国卫生部表示，在中国，患者抗生素的使用率达到70%，是欧美国家的两倍，但真正需要使用的不到20%。
预防性使用抗生素是典型的滥用抗生素。
3抗生素的分类糖的衍生物：主要由氨基己糖的衍生物组成。
多肽类抗生素：主要或全部由氨基酸组成，有多肽或蛋白质的某些特性。
多烯类抗生素：分子结构中有多个双键。
大环酯抗生素：由一个或多个单糖组成并与碳链一起形成一个巨大的芳香酯化合物。
四环类抗生素：都具有四个缩合苯环。
嘌呤类抗生素：都含有嘌呤环。
4抗生素的作用机理①阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下膨胀破裂死亡。
哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这类药物的影响。
喹诺酮类抗生素三大不良反喹诺酮类抗生素三大不良反②与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性、打开膜上的离子通道，让细菌部的有用物质漏出菌体或电解质平衡失调而死。
③与细菌核糖体或其反应底物（如tRNA、mRNA）相互所用，抑制蛋白质的合成——这意味着细胞存活所必需的结构蛋白和酶不能被合成。
④阻碍细菌DNA的复制和转录，阻碍DNA复制将导致细菌细胞分裂繁殖受阻，阻碍DNA转录成mRNA则导致后续的mRNA翻译合成蛋白的过程受阻。
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80年代后 含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢
七、抗生素的分类
1.按微生物来源分
放线菌产生
真菌产生
细菌产生 动植物产生
2、根据抗生素的作用分类
抗革兰氏阳性菌 抗革兰氏阴性菌 抗真菌类 抗ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ合分枝杆菌类 抗癌细胞类 抗病毒和噬菌体类 抗原虫类
3、作用机制分类
抑制细菌 细胞壁 β-内酰胺类
干扰蛋白质 合成
九、抗生素研究的范畴及趋向
3个重要发展方向:
（1）生物学和生物化学方向的研究；
（2） 化学方面的研究； （3）生化工程方面的研究 。
定义：讲述抗生素生产过程各基本工序和 有关工艺过程的基本理论知识的学科，包 括发酵工艺和提炼工艺两部分。 地位：属于应用基础课。
作用：提供抗生素生产过程的理论基础等 方面的信息。
任务：阐明抗生素性质、用途及制备来源、 生产工艺和质量控制。
二、基本要求
（一）、理论知识 1、掌握主要抗生素的性质、用途及制备机理；。 2、掌握主要抗生素的生产工艺； 3、能对生产工艺过程从理论上做出解释。
和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。
2、特点：由生物体产生或人工合成
低浓度
有机物质 对他种生物体有抑制作用 3、名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素 60-70年 80年后
（二）抗生素的形成及其生物学意义
随着对抗生素合成机理和微生物遗传学理 论等的深入研究，了解到它是属于次级代 谢产物(Secondary metabolite)。
1. 《抗生素生产工艺学 》邬行彦主编 • 年 化学 工业出版社• 1982 2. 《抗生素工艺学》俞 文和、杨纪根主编 • 辽 宁科技出版社 • 1988 3. 《抗生素》顾觉奋主 编· 上海科学技术出版社
· 2001
教学用书
主要参考书
五、抗生素概述
1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成
的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长
半合成抗生素阶段 微生物发酵得到天然抗生素阶段
1929年英国Fleminy
发现青霉素 未得到纯品
1941年英国Florey 提取得到青霉素纯品
1945年意大利Broton 撒丁岛海滩土分离出头孢菌素
1955年英国Newton 头孢菌素液中分离出头孢菌素C
1962年 半合成头孢菌素的诞生
70-80年代 头孢菌素的发展时期
（二）技能方面
1、熟悉常见抗生素分离培养技术和提取精制
的基本程序； 2、掌握常见抗生素提取精制的基本程序； 3、熟悉常见抗生素的质量评定。
三、学时分配
理论教学
48学时
实验教学
16学时
四、参考书籍
1.《抗生素生物技术 》王以光主编• 化学 工业出版社• 2008 2. 《发酵工程实验 指导》吴根福主编• 北京•高等教育出版 社•2006
★ 抗生素在医疗上的应用
青霉素类常用于 咽炎、扁桃体炎等
红霉素可用于治疗 沙眼、结膜炎
庆大霉素用于治疗革兰 阴性需氧杆菌所致严重感染
★ 抗生素在农牧业方面的应用 青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素 用于农业，如猪的病毒性肺炎。 饲料中加入少量金霉素、土霉素可
使幼猪、鸡等生长加快
在动物的肝、肉、脂肪等 中残留抗生素
作用机制
干扰核酸 的复制
氨基糖苷类/四环素类
作用细菌 细胞膜
多烯类、多粘菌素
利福霉素/博来霉素
4、根据生物合成途径分类
氨基酸、 肽类衍生物
糖类衍生物
5、根据化学结构分类
β-内酰胺类：青霉素、头孢菌素类 氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素 四环素类：四环素、土霉素、金霉素 氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等 大环内酯类：红霉素、柱晶白霉素、泰乐菌素 林可胺类：林可霉素、克林霉素 多肽类：杆菌肽、多粘菌素B、多粘菌素E
多烯类：制霉菌素，两性霉素B等 聚酶类：莫能菌素、盐霉素等
5、根据化学结构分类
β-内酰胺抗生素 氨基糖甙类抗生素
按抗生素的化学结构
四环素类抗生素 大环内酯类抗生素 氯霉素类
八、抗生素的应用
★ 抗生素剂量表示法 折算重量单位：规定能抑制50ml标准肉汤 的葡萄球菌为一个单位。 1u＝0.6ug青霉素G.Na盐； 1mg青霉素G.Na＝1667u
抗生素生产工艺学 （Antibiotics Production）
第一篇 绪论
一、课程性质、地位和作用 二、基本要求 三、学时分配 四、参考书籍 五、抗生素概述 六、抗生素的发展史 七、抗生素的分类 八、抗生素的应用 九、抗生素研究的范畴及趋向
一、课程性质、地位和作用
（三）医用抗生素应具备的条件
1 2 3 4 5 6 差异毒力大 不易产生耐药性 副作用小（如不产生过敏反应） 理化性能好，便于提取、精制、贮藏 体内应发挥抗生效能，并不立即遭体内破坏 给药后快吸收，并分布到被感染器官或组织
六、抗生素的发展史
90年代
三代口服及四代头孢类
70-80年代半合成头孢类、大环内酯类 60年代 40-50年代