雌激素合成及代谢酶与乳腺癌易感性的研究

" 雌 激 素 代 谢 过 程 中 能 产 生 活 性 代 谢 物 和 自 由 基 ! 与 &’(
形成加合物 ! 损伤 &’( " 体内雌激素水平的高低取决于合成 与代谢动态平衡的结果 " 其合成与代谢过程需要许多生物酶 的参与 ! 如芳 香 化 酶 %)*+ ,- &’,.#! 羟 化 酶 ’,.$! 羟 基 甾 体 脱 氢 酶 ’甾 体 硫 酸 酯 酶 等 !这 些 酶 的 活 性 受 编 码 这 些 酶 的 基 因 功能性突变及体内外环境因素的影响 ! 其 活 性 的 高 低 将 显 著 改变体内雌激素及其主要代谢物的水平 ! 影 响 着 乳 腺 癌 的 发 生和发展 " 因此 ! 对这些酶与乳腺癌易 感 性 关 系 的 研 究 不 仅 有助于探讨乳腺癌的发病机制 ! 也将为 乳 腺 癌 的 易 感 人 群 确 定和乳腺癌的预防及治疗提供新思路和新方法 "
称为儿茶酚类雌激素 ! 可在儿茶酚胺氧 位 甲 基 转 移 酶 的 作 用 下进行 9! 甲基化代谢 "
!"& $,!! 羟基甾体脱氢酶 !$,!!/01 " )$ 与 )! 在 靶 细 胞 内 相 互 转 化 一 直 被 认 为 是 雌 激 素 作
用调节的重要机制 % $,!!/01 是细胞内一组催化 )$ 与 )! 之 间 相 互 转 化 的 酶 !它 们 广 泛 分 布 与 人 体 的 各 个 组 织 !既 包 括 甾 体 激 素 分 泌 组 织 如 胎 盘 &卵 巢 !也 大 量 分 布 与 其 他 组 织 如 脂肪 & 皮肤 & 乳腺 & 子宫内膜 & 肝脏等组织 % 目 前 ! 至 少 有 五 种 (#$$ $$,!!/01 已被分离和测序 ! 它们具有不同的 底 物 和 辅助因子 & 细胞定位 & 组织分布等特征 ! 其 多 样 性 提 示 在 不 同 的 靶 细 胞 具 有 不 同 的 生 理 功 能 ! 乳 腺 组 织 主 要 为 % 型 $,!! /01 ! 以 V817/ 为辅助因子 ! 主要催化 )$ 还原为 )! 的反 应 ! 而 且 乳 腺 肿 瘤 中 $,!!/01 的 还 原 活 性 高 于 正 常 乳 腺 组 织 ! 提示乳腺肿瘤组织能通过增加 )$ 向 )! 的转变自我提供 有利于其生长的雌激素环境 &*:O(%
乳腺癌最重要的危险因素之一是 雌 激 素 水 平 的 升 高 ! 血 清雌二醇的浓度可能是患乳腺癌的主要 决 定 因 素 ! 而 一 些 其 他的乳腺癌危险因素也被认为是通过影响机体甾体激素而 起作用 " 雌激素致癌的机理可归因为 # ! 激 素 通 过 受 体 介 导 刺激编码各种生长因子的基因表达 ! 促 进 细 胞 生 长 和 增 殖 $
W>X@;F> 等 &$%( 研 究 也 进 一 步 证 实 了 $,!!/01$ =UV8 的
表 达 水平及肿瘤组织中 )!J)$ 的 比 值 : 在 绝 经 后 乳 腺 癌 患 者 显著高于绝经前的乳腺癌患者! 这表明对绝经后乳腺癌患 者 ! 由 $,!!/01$ 催化的 )$ 向 )! 的转化增加对 维 持 肿 瘤 组 织中较高水平 )! 起着重要作用 % 编 码 $,!!/01 的 基 因 位 于 $, 号 染 色 体 ! 邻 近 "#$%& 基因 % 已有研究报道 ! 在外显子 4 存在一个 8!Y 的突变 ! 外 显子 3 存在一个 5!M 的突变 % WI??EH=II 等研究发现 ! 这两 个突变在家族性和散发性乳腺癌患者中的等位基因分布特 征均无显著性差异 %
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雌激素的代谢
雌激素通过代谢成为失活或活性较小的水溶性代谢物
从尿或粪便中排出体外 " 雌激素的 代 谢 包 括 氧 化 % 大 部 分 为
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雌激素的合成
羟化 &’ 结合 % 葡萄糖醛酸 ’ 硫酸盐及脂肪酸结合 & 和 5! 甲基化 代谢 3!4" 虽然雌激素的大部分在肝脏氧化代谢 ! 但也有一些在 肝脏有较低表达或不表达的 +!#6% % 如 )*+ $7$ & 能 在 肝 外 组
!%’
甾体硫酸酯酶 !0M0 " 甾 体 硫 酸 酯 酶 -0DEH@>G 0CBZIDI;E:0M02 能 水 解 一 些 甾 体 硫
, 个内含子 % 研究发现 ! 在 3" 未翻译区 ! 转录起始点上游 !,KL 处存在一个 M!5 的点突变 % NE>AB;@? 等 &#(的研究证明该点突
变的基因频率 ! 绝经后晚期乳腺癌的女 性 患 者 高 于 对 照 组 ! 认为该突变与乳腺癌的危险度增加相关 % 在最近的一项研究 中表明 ! 该等位基因突变与年轻健康者 较 高 的 雌 二 醇 水 平 相 关 ! 故 作 者 认 为 M !5 的 改 变 可 形 成 一 个 07!. 结 合 位 点 (5585M!55855 $! 从而使转录活性上调 ! 酶活性增高 &3(%
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雌激素合成相关酶
567 ..8.-7#3"..": 7#3";<<2 567 ..8. 催化从 胆 固 醇 到 雌 激 素 的 第 一 步 反 应 ! 即 胆
固醇侧链的裂解和向孕烯醇酮转化的过程 " 这个过程包括三 个 连 续 的 反 应 ’!! 位 羟 化 !!" 位 羟 化 和 5!"!!! 键 断 裂 ! 因 此 !567 ..8. 是雄激素合成的关键酶 " 在 7#3";<< 缺陷的患 者 !其 性 激 素 合 成 受 阻 !其 正 常 的 生 长 发 育 需 要 激 素 治 疗 维 持" 有关 567..8. 表型及基因型与乳腺癌的关系 ! 目前未 见报道 " 但已有药物如氨格鲁米特 -8=>?@ABCDEDF>=>GE2 除具 有芳香化酶 (8H@=IDI;E $ 抑制作用外 ! 也能干扰胆固醇侧链裂 解 酶 !抑 制 了 由 胆 固 醇 向 孕 烯 醇 酮 的 转 化 !可 致 血 浆 雌 激 素 水平明显下降 %
!9 607%78/0 95$)’$:(0(4; <=+=/):5 >%+.7.".=1 6=%.)/0 ?(".5 @%7A=)+7.;1 65$%4+5$ #$%%.;/ 657%$ &
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雌激素合成及代谢酶与乳腺癌易感性的研究
黄 平 $ 综述 " 周宏灏 ! 审校
8,9 湖南省肿瘤医院 ! 湖南 长沙 #,""": !!9 中南大学临床药理研究所 / 湖南 长沙 #,%%.;<
摘 要 !全 文 总 结 雌 激 素 合 成 代 谢 的 全 过 程 !并 对 已 报 道 的 雌 激 素 合 成 及 代 谢 相 关 酶 与 乳 腺 癌 易 感 性的研究进行简单的综述分析 " 关键词 ! 雌激素 $ 酶 $ 乳腺肿瘤 $ 易感性 中图分类号 !=.>.9文献标识码 !( 文章编号 !,:.,?,."@8!""#<"#?"!:.?"#
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567.O-8H@=IDI;E2 大约 ,%+ 的 乳 腺 癌 对 激 素 治 疗 敏 感 ! 这 意 味 着 雌 激 素
酸酯 ! 如雌酮硫酸酯 & 雌二醇硫酸酯 & 脱 氢 表 雄 酮 和 胆 固 醇 硫 酸酯 % 乳腺癌组织可 表 达 甾 体 硫 酸 酯 酶 ! 水 解 ).0 成 为 ). % 研究发现 ! 绝经后妇女乳腺肿瘤中雌 二 醇 水 平 为 本 人 血 浆 中 水平的 ." 倍 ! 这种浓集趋势并不 完 全 是 因 为 雌 二 醇 被 摄 取 并结合于 )U 上 ! 因为组织中雌二醇与 )U 水 平 并 不 相 关 ! 因 此 ! 其高浓度可能是通过雌酮硫酸酯和 J 或芳香酶途径由循环 中 的 前 体 在 局 部 合 成 所 致 ) 同 时 ! 也 有 研 究 表 明 血 浆 ).0 的 浓度是 ). 的 ."$!" 倍 ! 而且 ).0 的半衰期非常长 ! 肿瘤组织 的硫酸酯酶活性水平又远高于芳香化酶 ! 因此 ! 血浆中的 ).0 很可能通过雌酮硫酸酯途径作为未结合的雌激素的储备库 %
胆固醇是所有类固醇激素的前体 " 雌二醇在一系列不同 的酶如碳链裂解酶 %)*+ ,,(, &’,.#! 羟化酶 %)*+ ,. & 和芳香 化酶 %)*+ ,-& 的催化作用下从胆固醇经过许多步骤合成 " 目 前 !编 码 这 些 酶 的 基 因 均 已 被 克 隆 纯 化 !许 多 基 因 变 异 也 已 被鉴定 " 内源性雌激素在绝经前妇女 中 由 卵 泡 膜 细 胞 合 成 ! 在 绝 经后妇女中主要由乳腺的脂肪细胞 合 成 ! 少 量 由 其 他 外 周 组 织合成 " 这些细胞以及乳腺组织可表达雌激素合成所需的各 种酶 ! 如 )*+,./ )*+,,(,/ )*+,-/,.$!01& !121 3,4" 因 此 ! 对 绝经妇女 ! 乳腺局部的各合成酶的 活 性 高 低 将 会 明 显 影 响 乳 腺组织中雌激素的浓度 "
$,!! 羟基脱氢酶 -.,!!/012 氧化为雌酮 #)$!$3+ $ 和硫酸雌酮 #)$0!43+ $!)$ 和 )$0 是 )! 在体内的储存形式 % 雌二醇可在 多 种 567 #3" 的 催 化 下 ! 形 成 5! &5# &54 & 5.3 &5.4 羟化产物 ! 其中 5!&5#&5.4 羟化为主要代谢途径 " 567 .8. 主 要 参 与 5!!羟 化 反 应 !5#! !5.4! 羟 化 反 应 则 主 要 由 567’8 催化 " 5!! !5#! 羟化雌激素因含有儿茶酚类结构 ! 被
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567.,
催 化 孕 烯 醇 酮 和 孕 酮 的 .,"! 羟 化 反 应 ! 并 具 有 ., !!%
碳链裂解酶的活性 (5!5 裂解反应 $% 这两步酶反应对雌激素 和雄激素合成是必需的 % .,!!% 碳链裂解酶活性决定烯醇酮 和孕酮生成雌激素和雄激素的比例 ! 剩 下 部 分 则 用 于 可 的 松 的合成 % 目前认为 .," 羟化酶 J., !!" 碳链裂解酶的活性升高 可能是乳腺癌危险增加的因素之一 % 该酶的编码基因位于 ." 号染色体 ! 含有 * 个外显子和
收稿日期 !!""#$!!$"# 肿瘤学杂志 !""# 年第 $% 卷第 # 期
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织选择性表达 ! 参与雌激素的代谢 &’(" 机 体 主 要 的 雌 激 素 是 雌 二 醇 " )! 在 体 内 约 有 *"+ 经
等位基因的个体形成乳腺癌的风险性更大 % 在 ’"S 未 翻 译 区 的 T.O 位 有 一 个 5!M 的 点 突 变 ! 研 究 发现该突变的基因频率在乳腺癌及对照组之间有显著性差 异 (! Q%R%%, $: 特 别 是 在 癌 症 分 期 高 -! Q%R%%#2 和 肿 块 #3<= 的 患 者 ! 差 异 有 显 著 性 -! Q%R%%.2 ! 而 且 这 种 M 等 位 基 因 的 存 在 与 =UV8 的 水 平 有 显 著 相 关 (! Q%R%$*$! 作 者 认 为 芳 香 化 酶 的这种在 ’"S 未翻译区的 5!M 点突变与 567$O 高活性相关 : 可能通过影响 =UV8 的稳定性来影响 =UV8 的水平 &,(%