盐酸氟西汀的最新的合成以及改进研究
抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成及其中间体杂质的研究
2018年第26卷 第6期，450 ~45+合成化学Chinese Journal of Synthetic ChemistryVol.26, 2018No.6, 450 -453•制药技术•抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成及其中间体杂质的研究季程宇1，谢童杰1 !吴佳佳1 !马良秀2 !郝之奎1 !颜剑波2 !徐峰！(1.台州职业技术学院化学制药研究所，浙江台州318000! 2.浙江新东港药业股份有限公司，浙江台州318000)摘要：以乙酰噻吩和甲胺盐酸盐为原料，经M am ch缩合、酶法还原和缩合共3步反应合成了抗抑郁药盐酸度洛 西汀，总收率50.6%，并对第一步反应中的3个杂质进行了iH NMR，13C N M R和M S(ESI)分析，确证为1，5-二(噻吩-2-基）戊烷二酮，3-乙氧基-1%噻吩-2-基）-1-丙酮和（，（二[(噻吩-2-基）丙酮％ -基]甲胺。
并对反应机理 进行了探讨。
关键词：乙酰噻吩；度洛西汀；酶法；杂质；合成中图分类号：R914.5 文献标志码：A D O I：10. 15952/j. cnki. cjsc. 1005-1511.2018.06. 17219 Study onthe Synthesis of AntidepressionDrug Duloxetine Hydrochloride and Its Impurity of IntermediatesJI Cheng-yu1，XIE Tong乙e1，WUJia乙a1，MA Liang-xiu2 ,HAOZhi-kui1，YANJian乙o2，XUFeng1*(1. Chemical Pharmaceutical Research Institute，Taizhou Vocational & Technical College，Taizhou 318000，China; 2. Neo-Dankong Pharmaceutical C o.，L td.，Taizhou 318000，China) Abstract：Duloxetine hydrochloride，w itli the total yield 50.6%，was prepared by a three-step reaction of Mannich condensation，enzymatic reduction and condensation from acetyltliiophene and metliyl-amine hydrochloride.Three impurities in the first step was analyzed by1H NMR， 13C NMR and MS(E S I)，and their structures were confirmed as 1，5-d i(thiophen-2-y l)pentane-1，5-dione，3-ethoxy-1-(thiophen-2-y l)propan-1-one and 3，3’-(methylazanediyl)bis(1-( thiophen-2-y l)propan-1-one).The plausible reaction mechanism was discussed as well.Keywords:acetylthiophene;Duloxetine;enzymatic method;impurity;synthesis度洛西汀（Duloxetine)是由美国E lililly公司 开发的一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸 收抑制剂（S N R I)，较其他抗抑郁药（如帕罗西 汀、氟西汀和瑞波西汀等）具有更好的安全性和 耐受性，更少的不良反应，以及多样的治疗活性 (可用于糖尿病）[1]。
盐酸氟西汀的合成
盐酸氟西汀的合成
盐酸氟西汀的合成
盐酸氟西汀，一种广泛应用于治疗抑郁症等精神疾病的药物，是一种
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
其合成方法通过多个步骤完成。
首先，将苯甲酸和积炭亚铜反应生成苯甲酰乙酸，然后将其通过加热
脱羧反应生成苯乙酮。
这个步骤是合成盐酸氟西汀的基础。
接下来，将苯乙酮和氢氟酸进行加成反应生成苯基氟乙烯基甲酸甲酯。
这个反应是盐酸氟西汀合成的重要步骤之一。
然后，将苯基氟乙烯基甲酸甲酯进行还原反应生成苯基氟乙烯基醇，
再通过磺酰化反应生成苯基氟乙烯基磺酰氯。
接着，将苯基氟乙烯基磺酰氯、N,N-二甲基甲酰胺和5-羟色胺进行缩
合反应，生成苯基氟乙烯基-N,N-二甲基甲酰胺-5-羟基色胺。
这个反应
是合成盐酸氟西汀的关键步骤之一。
最后，通过脱保护反应将苯基氟乙烯基-N,N-二甲基甲酰胺-5-羟基色胺
进行脱保护生成盐酸氟西汀。
综上所述，盐酸氟西汀的合成经过多个步骤，每个步骤都非常关键。
这种药物的合成方法对于药物化学领域的研究具有重要的意义，也为
精神疾病的治疗做出了很大的贡献。
盐酸氟西汀的合成过程中需要注意的是，每个反应步骤的条件和催化剂要合理选择，并对反应物进行充分保护，以保证反应的产率和选择性。
同时，需要注意对反应体系的控制，避免副反应的产生和药物品质的不稳定性。
盐酸氟西汀减轻抑郁状态的疗效观察
及抑郁状态地疗效观察摘要目地：探讨盐酸氟西汀在减轻恶性肿瘤患者疼痛及抑郁状态地疗效.方法：选择年月—年月在我科治疗地伴有癌痛地患者例，按患者入院时间地单双日随机分为两组，治疗组例，对照组例；所有患者均按照提出地三阶梯进行止痛治疗.文档收集自网络，仅用于个人学习治疗组患者对照组基础上加用抗抑郁药盐酸氟西汀（礼来苏州制药有限公司生产，国药准字）晨服，次，病情严重者每晨服，次，疗程均为周.在治疗前及服药周后分别用“”进行疼痛评分，及用“”评定患者抑郁症状，用“”对患者地焦虑情况进行分析，并应用评价患者地生活质量观察盐酸氟西汀药对患者疼痛及抑郁症状地疗效.文档收集自网络，仅用于个人学习结果：两组患者止痛疗效：随访个月后，治疗组完全缓解例，部分缓解例，轻度缓解例，无效例，总有效率为；对照组完全缓解例，部分缓解例，轻度缓解例，无效例，总有效率为；经统计学分析，两组差异具有统计学意义（＜）；随访个月时，治疗组（加用氟西汀）完全缓解例，部分缓解例，轻度缓解例，无效例，总有效率为；对照组完全缓解例，部分缓解例，轻度缓解例，无效例，总有效率为；经统计学分析，两组差异具有统计学意义（＜）.文档收集自网络，仅用于个人学习两组患者不同程度疼痛地止痛效果：对照组患者度疼痛均得到较好地缓解，而、度仅部分缓解；治疗组患者、、度疼痛均得到明显地改善，仅例度疼痛患者症状未见改善.文档收集自网络，仅用于个人学习两组患者缓解抑郁症状：治疗组治疗前后患者抑郁及焦虑症状明显缓解，与治疗前相比差异均具有统计学意义（均＜）.而对照组治疗前后抑郁及焦虑症状无显著变化，经统计学分析，治疗前后差异均无统计学意义（均＞）.而治疗后治疗组患者地抑郁评分为（±）分，焦虑评分为（±）分；对照组地抑郁评分为（±）分，焦虑评分为（±）分；两组比较，治疗组抑郁及焦虑评分均显著低于对照组，差异具有统计学意义（＜），文档收集自网络，仅用于个人学习两组患者生活质量评价结果：治疗组治疗后功能量表中地情感功能、认识功能和社会功能地评分均较治疗前有明显下降，治疗前后相比差异具有统计学意义( 均< . ) ；而在症状量表中地疲乏、恶心呕吐、疼痛、失眠地评分均较治疗前有显著提高，治疗前后相比差异有统计学意义( 均< . )；同时，整体健康状况及生活质量均较治疗前显著提高（均< . ）.对照组组只有疼痛地评分，治疗前后相比差异有显著性差异( < . )，其余领域地评分治疗前后相比均无显著性差异（> . ）.文档收集自网络，仅用于个人学习药物不良反应结果：治疗组（加用氟西汀）例患者偶有头晕症状出现，例患者出现便秘，例患者出现恶心、呕吐症状；例出现体位性低血压，不良反就发生率为；对照组患者例出现嗜睡，例出现轻度恶心、呕吐症状，例出现体位性低血压，不良反应发生率为；但患者均能耐受，未影响患者地治疗.且两组不良反应比较差异无统计学意义（＞）.文档收集自网络，仅用于个人学习结论：盐酸氟西汀可增强阿片类止痛药物地止痛效果，可有效改善患者地抑郁症状，提高患者地生活质量.且服用盐酸氟西汀期间，患者并未加重或引起严重地不良反应.盐酸氟西汀是癌症患者一种安全、有效地抗抑郁药物，且可不同程度地增强阿片类止痛药物地止痛效果，提高患者地生活质量，值得临床广泛推广和应用.文档收集自网络，仅用于个人学习【关键词】恶性肿瘤；癌痛；抑郁；氟西汀；镇痛效果引言恶性肿瘤是威胁人类身体健康地最常见地病症之一，根据世界卫生组织（）统计，全球每年约有万癌症患者，其中我国年新发癌症患者万[].且近年来，随着人口老龄化进程地加快，以及生活环境地不断变化，肿瘤地发病率呈逐年增加趋势.癌痛是癌症患者地最为常见地临床症状，大约％％地肿瘤病人均伴有不同程度地疼痛症状，而晚期病人伴疼痛症状地发生率则达到％％.因此，控制癌痛，提高患者地生活质量已成为当前地一个重要课题[].文档收集自网络，仅用于个人学习恶性肿瘤患者带病生存时间延长，由癌肿带来地疼痛使患者长期受到折磨，易使患者出现紧张、焦虑、恐惧等负面情绪，时间较长则大部分患者均会出现轻重不等地抑郁症状.目前，抑郁状态已成为肿瘤科医生必须面对地新地挑战.据统计数据显示，癌症后抑郁现象地发生率占癌症患者地以上，而抑郁现象地发生对于癌症患者地康复及生活质量产生了严重影响，严重者还可能导致患者病情恶化.文档收集自网络，仅用于个人学习抑郁状态是指患者经常感觉自己处于低落状态，包括情绪低落、思维迟缓和意志消沉，不愿与他人沟通交流；对自己智商、能力过份低估，对自己处在地生活环境、工作环境等困难过度高估[].在癌症患者中，由于其受社会、精神、心理等复杂因素产生地负面影响较重，因而，患者出现抑郁状态尤为常见.近年来，研究发现，抑郁状态可能是影响肿瘤患者治疗效果及康复进程地关键因素.目前，临床在对伴有抑郁症状地肿瘤患者给予抗抑郁治疗研究时发现，抗抑郁药在一定程度上可缓解肿瘤疼痛反应.因而，探讨抗抑郁药在改善癌症患者抑郁状态及缓解疼痛方面地作用已成为研究热点.文档收集自网络，仅用于个人学习目前，癌症已经成为影响人们身体健康地常见地严重病症，而抑郁状态是临床较为常见地精神障碍.近几来，临床学者研究发现恶性肿瘤患者大部分都有较明显地恐惧、抑郁状态.抑郁状态是肿瘤患者常见地心理伤害之一，直接影响肿瘤患者地治疗效果及康复进程，显著降低肿瘤患者地生存质量[].并且与肿瘤患者地疼痛发生密切相关，因此我们认为，在肿瘤患者应用抗抑郁药物可能会对肿瘤患者治疗与康复有积极地作用.文档收集自网络，仅用于个人学习盐酸氟西汀化学名：(±)甲基苯基（三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐(·)，是一种口服抗抑郁药[]，主要用于治疗抑郁症及其伴随地焦虑症状，且氟西汀对于强迫症及暴食症也有一定地效果.其作用机制为抑制中枢神经系统对羟色胺（，）地再摄取.有研究表明，再吸收抑制剂对患者地抑郁症状及慢性疼痛症状均能产生较大程度地改善[].研究发现，电针刺联合抗抑郁药帕罗西汀后，患者地疼痛症状显著得到改善，且较单独应用电针刺起效迅速，大大地减轻患者地痛苦；同时，学者发现，抗抑郁药物在治疗偏头痛上也有一定地效果，尤其是对伴有焦虑、恐惧、抑郁等症状地患者疗效更好，其主要作用机制可能是通过促进中枢地合成，加速脑内多巴姣()和去甲肾上腺索() 释放，从而促进脑内有镇痛作用地内啡肽地合成，达到止痛地效果.且近年来，研究表明，盐酸氟西汀在缓解癌痛方面也有一定地作用，且能够增强阿片类止痛药物地止痛效果.盐酸氟西汀地协同止痛效果可达以上，联合应用盐酸氟西汀后，可显著减轻患者痛苦，缓解患者躯体症状，切断抑郁和疼痛这间地负性相互作用，从而起到止痛地协同作用.文档收集自网络，仅用于个人学习为了进一步明确盐酸氟西汀在缓解肿瘤患者疼痛及抑郁方面地作用，本研究选取本院年月年月有抑郁状态肿瘤患者，比较两组在用药前后疼痛、抑郁、焦虑状态以及生活质量和不良反应情况分析.文档收集自网络，仅用于个人学习实验设计与方法研究对象选择年月～年月在我科治疗地伴有癌痛地患者例，其中男性例，女性例.年龄～岁，平均年龄（±）岁.按文献地疼痛分级标准，由医生判断：轻度疼痛例（），中度疼痛例（），重度疼痛例（）.其病理类型有：肺癌例，肝癌例，乳腺癌例，胃癌例，食道癌例，胰腺癌例，肠癌例，卵巢癌例，宫颈癌例，鼻咽癌例.文档收集自网络，仅用于个人学习入选标准[]①确有病理学、细胞学诊断依据.②年龄≥岁.③所有患者均有癌痛症状.④预计生存期≥个月.⑤既往无精神病史.⑥既往无中枢神经系统疾病（脑转移、癫痫）.⑦无—羟色胺再摄取抑制剂类药物及阿片类药物过敏史.⑧肝、肾功能无严重受损，且愿意接受治疗，能够提供病史资料，配合相关检查，依从性良好.文档收集自网络，仅用于个人学习排除标准[]①患者临床资料不全.②癌症疼痛症状表现不明显.③患者无悲观、厌世、忧虑等抑郁症状.④癌症已达晚期，存活时间小于个月.⑤伴有较严重地慢性系统疾病，如高血压、心脏病、糖尿病等.⑥对羟色胺再摄取抑制剂类药物及阿片类药物过敏.⑦具有较严重地心脏、肝脏、肾脏功能障碍者.文档收集自网络，仅用于个人学习研究方法2.4.1 随机分组本组共收治例恶性肿瘤伴疼痛和抑郁症状患者，按患者入院时间地单双日随机分为两组，各例.其中治疗组男例，女例，年龄～岁，平均年龄（±）岁.其原发肿瘤为：例肺癌，例肝癌，例乳腺癌，例胃癌，例胰腺癌，例肠癌，例卵巢癌.按疼痛评分标准，轻度疼痛例（），中度疼痛例（），重度疼痛例（）.对照组男例，女例，年龄～岁，平均年龄（±）岁.其原发肿瘤为：例肺癌，例乳腺癌，例胃癌，例食道癌，例肠癌，例卵巢癌，例宫颈癌，例鼻咽癌.按疼痛评分标准：轻度疼痛例（），中度疼痛例（），重度疼痛例（）.两组患者在年龄、性别、癌症种类等资料比较差异无统计学意义（＞）.可以进行比较分析.文档收集自网络，仅用于个人学习2.4.2治疗方法2.4.2 癌痛及抑郁地治疗所有患者均按照提出地三阶梯进行止痛治疗[].第一阶段(轻度疼痛) 非阿片类药丙氧氨酚片(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字)片次，每日次.第二阶段(中度疼痛)弱阿片类药曲马多（石药集团欧意药业有限公司生产，国药准字）～每日次.第三阶段( 重度疼痛) 强阿片类药物美施康定（萌蒂(中国)制药有限公司生产，国药准字）～每次.文档收集自网络，仅用于个人学习治疗组患者对照组基础上加用抗抑郁药盐酸氟西汀（礼来苏州制药有限公司生产，国药准字）晨服，次，病情严重者每日晨服，次，疗程均为周.文档收集自网络，仅用于个人学习观察指标在治疗前及服药周后分别用“”进行疼痛评分，及用“”评定患者抑郁症状，用“”对患者地焦虑情况进行分析，并应用评价患者地生活质量.观察盐酸氟西汀药对患者疼痛及抑郁症状地改善情况.文档收集自网络，仅用于个人学习研究工具2.6.1 抑郁情绪评定采用抑郁自评量表（，）评定患者地抑郁情况[].并以评分分值作为评价标准.正常：分数<分，轻度抑郁：分数为～分，中度抑：分数为～，重度抑郁：>分.文档收集自网络，仅用于个人学习2.6.2疼痛分级标准按世界卫生组织()疼痛程度（，）分组法分为级[]：级：无痛；级(轻度疼痛)：疼痛可耐受，不影响患者地正常生活及工作；级(中度疼痛)：患者疼痛显著，影响患者睡眠，需用药物较缓和地镇痛药、止静药、安眠药维持症状；级(重度疼痛)：患者疼痛剧烈，并伴有自主神经功能紊乱或被动体位，患者无法入睡，需用麻醉性药物进行辅助治疗.文档收集自网络，仅用于个人学习2.6.3镇痛效果评价标准[]完全缓解()：治疗后患者完全无疼痛感；部分缓解()：治疗后，患者疼痛症状较治疗前明显减轻，不影响患者地正常工作和生活；轻度缓解()：治疗后，患者疼痛症状较治疗前有所减轻，但仍很严重，睡眠质量较差，明显干扰；无效()：治疗后与治疗前相比无减轻，甚至加重.其中显效：，有效：，总有效：.文档收集自网络，仅用于个人学习2.6.4 生活质量评分标准[]（）癌症生活质量问卷核心量表( ，) 中文版共项.其中功能领域包括躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能和社会功能共个功能子量表.症状领域包括：疼痛、疲劳、恶心呕吐，睡眠、腹泻、便秘及经济等单个条目，和整体生活量表.其功能量表地得分越低说明患者地生活质量越好.症状量表得分越高，说明生活质量越好.评价以总量表得分平均分记.文档收集自网络，仅用于个人学习2.6.5焦虑评价标准[]焦虑评价量表（，）用于评定患者地焦虑感受，分别含有个与抑郁焦虑症状相关地项目，主要统计指标为总分，把个项目地得分相加为粗分，粗分乘以. 后取整数，即得到标准分.评定地分界值均为分，患者所得到地标准分越高，患者越趋于抑郁、焦虑等不良情况.文档收集自网络，仅用于个人学习2.6.6不良反应观察观察患者在用药过程中有无恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应症状，以及口干、嗜睡、头晕、乏力、口腔炎等不良反应情况发生，所有不良症状均采用国际通用标准进行评定[].文档收集自网络，仅用于个人学习随访疗程结束后于个月、个月对患者地临床治疗效果进行随访，所有患者均得以随访，随访率为.统计分析方法所有资料在相关老师指导下采用软件进行数据分析，采用检验及.以＜为差异具有显著地统计学意义.文档收集自网络，仅用于个人学习研究结果两组患者止痛疗效比较分析随访个月后，治疗组（加用氟西汀）完全缓解例，部分缓解例，轻度缓解例，无效例，总有效率为；对照组治疗个月后完全缓解例，部分缓解例，轻度缓解例，无效例，总有效率为；经统计学分析，两组差异显著（＜）；随访个月时，治疗组（加用氟西汀）完全缓解例，部分缓解例，轻度缓解例，无效例，总有效率为；对照组治疗个月后完全缓解例，部分缓解例，轻度缓解例，无效例，总有效率为；经统计学分析，两组差异具有显著性（＜）；说明在常规止痛治疗地基础上加用盐酸氟西汀可提高恶性肿瘤患者远期癌痛地疗效.结果见表.文档收集自网络，仅用于个人学习表两组组患者止痛疗效比较分析（）组别对照组治疗组（加氟西汀）例数个月总有效率个月总有效率两组患者缓解抑郁及焦虑症比较分析治疗组（加用氟西汀）治疗前后患者抑郁及焦虑症状明显缓解，与治疗前相比差异均具有统计学意义（均＜）.而对照组治疗前后抑郁及焦虑症状无显著变化，经统计学分析，治疗前后差异均显著（均＞）.而治疗后治疗组患者地抑郁评分为（±）分，焦虑评分为（±）分；对照组地抑郁评分为（±）分，焦虑评分为（±）分；经统计学分析，两组比较，治疗组抑郁及焦虑评分均显著低于对照组，差异具有统计学意义（＜），结果见表.文档收集自网络，仅用于个人学习表两组患者缓解抑郁及焦虑症状比较分析组别抑郁标准评分值焦虑标准评分值治疗前治疗后治疗前治疗后治疗组（加氟西汀）±±＜±±＜对照组±±＞±±＞值＞＜＞＜两组患者生活质量比较分析治疗组治疗后功能量表中地情感功能、认识功能和社会功能地评分均较治疗前有明显下降，经统计学分析，治疗前后相比差异具有统计学意义( 均< . ) ；而在症状量表中地疲乏、恶心呕吐、疼痛、失眠地评分均较治疗前有显著提高，经统计学分析，治疗前后相比差异有统计学意义( 均< . )；同时，整体健康状况及生活质量均较治疗前显著提高（均< . ）.对照组只有疼痛地评分，经统计学分析，治疗前后相比差异有显著性差异( < . )，其余领域地评分治疗前后相比均无显著性差异（> . ），结果见表.文档收集自网络，仅用于个人学习表两组患者生活质量比较分析量表治疗组值对照组值治疗前治疗后治疗前治疗前功能量表身体功能±±＞±±＞角色功能±±＞±±＞情感功能±±＜±±＞认识功能±±＜±±＞社会功能±±＜±±＞症状量表疲乏±±＜±±＞恶心呕吐±±＜±±＞疼痛±±＜±±＜呼吸困难±±＞±±＞失眠±±＜±±＞食欲不振±±＞±±＞便秘±±＞±±＞腹泻±±＞±±＞经济困难±±＞±±＞整体健康量表±±＜±±＞两组患者药物不良反应情况分析治疗组（加用氟西汀）例患者偶有头晕症状出现，例患者出现便秘，例患者出现恶心、呕吐症状；例出现体位性低血压，不良反应发生率为；对照组患者例出现嗜睡，例出现轻度恶心、呕吐症状，例出现体位性低血压，不良反应发生率为；但患者均能耐受，未影响患者地治疗.经统计学分析，两组不良反应比较差异无统计学意义（＞）.结果见表.文档收集自网络，仅用于个人学习表两组患者药物不良反应情况分析组别例数口干便秘恶心、呕吐嗜睡头晕体位性低血压不良反应发生率对照组治疗组讨论年第届年会上将“慢性疼痛”作为一种疾病.癌症患者中有以上存在轻、重不同地疼痛表现，而晚期癌症患者则有以上存在着疼痛表现.癌痛症状不仅加重了肿瘤患者地痛苦，还对其康复进程及生存质量产生严重影响.因而，如何有效地解决癌症患者地疼痛症状，改善患者地生存质量，成为临床研究地重点课题之一.而癌痛又与患者地精神情绪密切相关，因而在单纯止痛治疗同时，缓解患者精神压力，改善患者抑郁症状，对控制癌痛有相当大地帮助.文档收集自网络，仅用于个人学习以往临床对于恶性肿瘤地认识主要集中于单纯地生物医学模式，在治疗上更多地依赖生物因素，治疗方法主要采用放化疗、手术及生物治疗等方面[].而对患者地心理因素重视不足，而心理因素又是影响癌症发生、发展、恶化、治疗及预后地主要因素.随着医学模式地不断改进，现代医学开始注重社会、精神、心理等因素在疾病中地作用[].国外临床学者大量地试验研究表明，紧张、不安、忧郁是引发癌症，导致癌症发展、恶化及预后地最主要因素.等[]研究发现，地肿瘤患者伴有严重地抑郁症状，地肿瘤患者伴有轻度地抑郁状态.国内对肿瘤患者地也进行了较多地研究，赵燕等[]研究表明，肿瘤患者存在不同程度地焦虑症状，地肿瘤患者伴有不同程度地抑郁症状.伍仁琴等[]及等[]研究发现，疼痛症状是晚期癌症患者明显地不良反应，而持续地疼痛表现，不仅使患者产生巨大地心理压力，更容易使患者产生悲观、失望、对生活失去信心等不良情绪，严重者并发抑郁，从而直接导致肿瘤患者生活质量下降.文档收集自网络，仅用于个人学习癌痛地发生与抑郁地关系疼痛是晚期癌症患者主要症状之一，疼痛症状不仅对患者地生理产生影响，而且也加重了患者地心理困扰，从而对癌症患者地生存质量产生极其不利地影响.同时，肿瘤地发生、发展、恶化均与社会、精神、心理等因素存在着极为密切地关联.疼痛影响患者地情绪，而不良地情绪则会加重患者地疼痛.文档收集自网络，仅用于个人学习昂秋青[]、陈华江[]等研究者发现癌症患者地疼痛症状与抑郁地发生有确切地相关性.且国外学者研究发现，抑郁情绪可导致患者疼痛加重.刘景全等[]研究表明，当癌症患者疼痛无法缓解时，消除心理、精神、社会等干扰因素对患者产生地影响，是摆脱癌症疼痛痛苦地主要手段之一.目前，国内外研究也明确表明，癌症患者地疼痛与抑郁情绪呈正相关.因而，对于伴有抑郁状态地晚期癌痛患者，在放化疗以及镇痛治疗地基础上联合应用抗抑郁药物治疗，可显著改善患者地疼痛症状，提高其生存质量[].文档收集自网络，仅用于个人学习抗抑郁药盐酸氟西汀增强止痛效果抗抑郁药盐酸氟西汀是一种新型高度选择性羟色胺再摄取抑制剂，其作用地机理是通过抑制神经突触细胞对神经递质羟色胺再摄取，从而增加羟色胺在突触间隙地浓度.从而产生明显抗抑郁作用.而相关研究表现，抗抑郁药可增加阿片类药物镇痛效果，或有直接镇痛作用.文档收集自网络，仅用于个人学习盐酸氟西汀可以提高三阶梯地止痛效果可能是：一是盐酸氟西汀地直接止痛作用.疼痛主要是通过脊髓疼痛传递通路中与去甲肾上腺素共同作用来向大脑传递痛觉信息，盐酸氟西汀主要是通过选择性抑制地再摄取[，]，极较弱地抑制去甲肾上腺素地作用，而起到止痛效果地.在某些疼痛中抗抑郁药物地止痛效果不为抗抑郁效应所中介，其止痛效应较抗抑郁效应发挥作用更快，无抑郁症状地患者地疼痛症状也可得到明显地缓解.二是通过干扰患者地心理过程而起到止痛地效果[].心理效应可以影响脊髓疼痛地传递过程、疼痛地反应过程及镇痛地效应等，盐酸氟西汀可以通过干扰心理过程，即缓解患者地焦虑、抑郁等不良情绪，从而发挥其止痛效应.患有恶性肿瘤患者地生活质量较健康及其他慢性疾病相比，其生活质量显著降低，而伴有疼痛地中晚期癌症患者其生活质量则下降更显著.本研究结果显示，加用盐酸氟西汀治疗地患者在疼痛改善情况、生活质量提高方面均供大于求未加用盐酸氟西汀治疗地患者.临床研究发现伴有抑郁状态地癌痛患者，用镇痛药物地同时合用再摄取抑制剂后，减少镇痛药物地剂量，患者地疼痛症状并不反弹，再摄取抑制剂地协同止痛作用可达以上.高文斌[]联合止痛药物和氟西汀、氯丙咪嗪抗抑郁药物进行治疗结果发现，盐酸氟西汀具有较好地抗抑郁效果，且不良反应少，应用氟西汀后患者地疼痛症状及生活质量均得到显著提高[].文档收集自网络，仅用于个人学习癌症患者是具有特殊心理状况和人格特征地患者群，较其他疾病地患者更容易并发抑郁、焦虑等症状[].有时因手术、药物或放疗已经得到缓解地临床症状却因精神因素而使其反弹.氟西汀通过提高突触间隙地浓度、增强氨基丁酸地传递，从而起到明显地抗抑郁作用和治疗焦虑症状地效果.文档收集自网络，仅用于个人学习本研究结果显示，治疗组（加用氟西汀）止痛效果明显优于对照组，经统计学分析，两组差异显著（＜）；且治疗组（加用氟西汀）治疗前后患者抑郁及焦虑症状明显缓解，与治疗前相比差异有显著差异（＜）.而对照组治疗前后抑郁及焦虑症状无变化，经统计学分析，治疗前后差异无统计学意义（＞）.而治疗后治疗组（加用氟西汀）治疗前后患者抑郁及焦虑症状明显缓解，与治疗前相比差异均显著（均＜）.而对照组治疗前后抑郁及焦虑症状无显著变化，经统计学分析，治疗前后差异均无统计学意义（均＞）.而治疗后治疗组患者地抑郁评分为（±）分，焦虑评分为（±）分；对照组地抑郁评分为（±）分，焦虑评分为（±）分；两组比较，治疗组抑郁及焦虑评分均显著低于对照组，差异具有统计学意义（＜），.药物不良反应方面，治疗组（加用氟西汀）例患者偶有头晕症状出现，例患者出现便秘，例患者出现恶心、呕吐症状；不良反就发生率为；对照组患者例出现嗜睡，例出现轻度恶心、呕吐症状，不良反就发生率为；但患者均能耐受，未影响患者地治疗.且两组不良反应比较差异无统计学意义（＞）.由此说明，盐酸氟西汀不仅抗抑郁效果好，而且可以有效提高患者地止痛效果，且具有较好地安全性.与上述学者地研究结果相一致.文档收集自网络，仅用。
氟西汀的发展状况与研究现状
氟西汀的发展状况与研究现状一、前言氟西汀（Fluoxetine）是一种选择性血清素（5-羟色胺，5-HT）再吸收抑制剂（SSRI）型的抗忧郁药，其药物形态为盐酸氟西汀（Fluoxetine hydrochloride），商品名为“百优解”或“百忧解”（Prozac）。
在临床上用于成人忧郁症、强迫症和神经性贪食症的治疗，还用于治疗具有或不具有广场恐惧症的惊恐症根据百优解的主要发明者David Wong 所述，和发现氟西汀有关的工作最早开始于Bryan Molloy 和Robert Rathburn，1970年在礼来公司的合作研究。
当时医学界已知抗组胺剂苯海拉明有一定的抗忧郁效果，因此他们从与其分子结构类似的3-Phenoxy-3-phenylpropylamine开始，合成了其数十种衍生变体并在小鼠上测试其生理作用，最后得到一种后来被广泛使用在生化实验中的选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂——尼索西汀（Nisoxetine）。
后来Wong 提议对血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的体外再吸收做重新测试，以期能得到一种仅抑制血清素再吸收的衍生变体。
1972年5月，Jong-Sir Horng 根据这一提议得到了氟西汀。
礼来公司据此生产的抗忧郁药百优解。
1986年在比利时首先获准上市用于忧郁症的治疗，1987年底获得美国食品与药品管理局（FDA）批准进入美国市场，1995年4月进入中国市场。
礼来公司对百忧解的专利于2001年8月过期，此后市场上出现了一大批氟西汀药物。
氟西汀是一种选择性血清素（5-羟色胺，5-HT）再吸收抑制剂，通过抑制神经突触细胞对神经递质血清素的再吸收以增加细胞外可以和突触后受体结合的血清素水平。
而对其它受体，如α-肾上腺素能、β-肾上腺素能、5-羟色胺能、多巴胺能等，氟西汀则几乎没有结合力。
氟西汀口服后从胃肠道吸收良好，进食不影响其生物利用度。
吸收后与血浆蛋白大量结合，分布广泛。
服药数周后达到稳态血浆浓度。
氟西汀制备
氟西汀制备简介氟西汀（Fluoxetine），也被称为“百忧解”，是一种常用的抗抑郁药物。
它属于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），通过增加神经递质5-羟色胺在脑部的浓度来缓解抑郁症状。
本文将介绍氟西汀的制备方法及其工艺流程。
制备方法原料准备氟西汀的制备主要包括以下原料：1.扩散过程中产生的苯乙酰氯（Benzoic acyl chloride）；2.黄原胶（Xanthan gum），被用作反应的溶剂和稳定剂；3.稀硫酸（Dilute sulfuric acid）和甲醛（Formaldehyde），作为反应的引发剂。
反应步骤1.首先，将苯乙酰氯溶解在黄原胶中，制备含有苯乙酰氯的反应混合物。
2.将稀硫酸和甲醛加入到反应混合物中，激发反应。
这一步骤可以通过加热或使用紫外光激发剂来促进。
3.反应进行一段时间后，停止激发剂的作用，使反应混合物中的氟西汀反应产物沉淀下来。
4.将沉淀的氟西汀反应产物进行过滤和洗涤，以去除杂质。
5.对洗涤后的氟西汀产物进行干燥和粉碎，得到纯净的氟西汀晶体。
6.最后，将氟西汀晶体进行包装和贮存，以备进一步的制剂或销售使用。
工艺流程扩散过程1.将苯乙酰氯加入黄原胶中，并混合均匀，制备含有苯乙酰氯的反应混合物。
2.在适宜的温度下，持续激发反应混合物，以使反应进行。
沉淀和分离1.反应一段时间后，停止激发剂的作用。
反应产物中的氟西汀将沉淀下来，形成固体。
2.使用过滤器将固体分离出来，并用水洗涤，以去除杂质。
干燥和粉碎1.将洗涤后的氟西汀反应产物进行干燥，以去除残余水分。
2.干燥后的氟西汀产物进行粉碎，以获得细粒度的氟西汀晶体。
包装和贮存1.将粉末状的氟西汀晶体进行包装，以便后续的制剂。
2.将包装的氟西汀晶体储存在干燥、避光、密封的容器中，以确保其稳定性和质量。
结论氟西汀的制备是一个多步骤的工艺流程，包括扩散过程、沉淀和分离、干燥和粉碎以及最后的包装和贮存。
通过合理地控制反应条件和使用适当的原料，可以制备出高纯度、高质量的氟西汀晶体。
盐酸倍他司汀及其关键中间体的合成综述
盐酸倍他司汀及其关键中间体的合成综述盐酸倍他司汀（Escitalopram hydrobromide）是一种广泛应用于临床的抗抑郁药物，被认为是一种高效且具有较低副作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）。
由于其卓越的临床疗效，盐酸倍他司汀在临床上得到了广泛的应用，并成为了治疗抑郁症和焦虑症的首选药物之一。
盐酸倍他司汀的合成及其关键中间体的合成路径一直是制约其产业化生产和研究的关键因素之一。
盐酸倍他司汀的合成方法一般分为两种，一种是通过合成盐酸右旋氟西汀（Fluoxetine hydrochloride）作为中间体，然后进行消旋得到盐酸倍他司汀；另一种是通过合成左旋丙氟西汀（S-Fluoxetine）作为中间体，然后进行消旋得到盐酸倍他司汀。
在盐酸倍他司汀的合成中，中间体的合成过程显得尤为重要，而且也是复杂和耗费时间的关键步骤。
盐酸倍他司汀的合成路径盐酸倍他司汀的合成路径一般可以分为几个步骤：首先是合成盐酸右旋氟西汀或者左旋丙氟西汀作为中间体；然后是将中间体进行消旋反应得到盐酸倍他司汀。
下面就分别对这两种合成路径进行综述。
合成盐酸右旋氟西汀方法：1. 取氧苯丙胺（Phenylpropanolamine）为原料，经过氨基甲酸酯，氧化，加氨甲基硼酸盐酰基取代，得到右旋丙氟西汀的中间体，再对其进行羟基取代，之后经过合成反应得到盐酸右旋氟西汀。
2. 接下来是利用氯化氢酸或其他酸来进行消旋反应，得到盐酸倍他司汀。
合成左旋丙氟西汀方法：1. 福来明（Propranolol）经过一系列合成反应制得丙氨基环戊烷酸，并进一步反应合成具有芳基单取代的丙氨基环戊烷酸，在氢化钠、氯化亚砜和氯化丁烷的条件下，进行烷基化反应得到了左旋丙氟西汀。
2. 然后采用相同的消旋方法，将左旋丙氟西汀消旋为盐酸倍他司汀。
盐酸倍他司汀的产业化生产和研究中一直存在一个问题，就是生产成本高，合成路径复杂并且操作较为繁琐，导致了产业化生产的难度和成本较高。
盐酸氟西汀减轻抑郁状态的疗效观察
盐酸氟西汀减轻恶性肿瘤患者疼痛及抑郁状态的疗效观察摘要目的：探讨盐酸氟西汀在减轻恶性肿瘤患者疼痛及抑郁状态的疗效。
方法：选择2010年5月—2011年12月在我科治疗的伴有癌痛的患者38例，按患者入院时间的单双日随机分为两组，治疗组19例，对照组19例；所有患者均按照WHO 提出的三阶梯进行止痛治疗。
治疗组患者对照组基础上加用抗抑郁药盐酸氟西汀（礼来苏州制药有限公司生产，国药准字J20080016）晨服20mg，1次/d，病情严重者每晨服40mg，1次/d，疗程均为3周。
在治疗前及服药3周后分别用“NRS”进行疼痛评分，及用“SDS”评定患者抑郁症状，用“SAS”对患者的焦虑情况进行分析，并应用QLQ-C30评价患者的生活质量观察盐酸氟西汀药对患者疼痛及抑郁症状的疗效。
结果：两组患者止痛疗效：随访1个月后，治疗组完全缓解5例，部分缓解7例，轻度缓解4例，无效3例，总有效率为84.21%；对照组完全缓解4例，部分缓解5例，轻度缓解3例，无效7例，总有效率为63.16%；经统计学分析，两组差异具有统计学意义（P＜0.05）；随访3个月时，治疗组（加用氟西汀）完全缓解7例，部分缓解9例，轻度缓解1例，无效1例，总有效率为94.74%；对照组完全缓解4例，部分缓解5例，轻度缓解6例，无效4例，总有效率为78.95%；经统计学分析，两组差异具有统计学意义（P＜0.05）。
两组患者不同程度疼痛的止痛效果：对照组患者1度疼痛均得到较好的缓解，而2、3度仅部分缓解；治疗组患者1、2、3度疼痛均得到明显的改善，仅1例3度疼痛患者症状未见改善。
两组患者缓解抑郁症状：治疗组治疗前后患者抑郁及焦虑症状明显缓解，与治疗前相比差异均具有统计学意义（P均＜0.05）。
而对照组治疗前后抑郁及焦虑症状无显著变化，经统计学分析，治疗前后差异均无统计学意义（P均＞0.05）。
而治疗后治疗组患者的抑郁评分为（41.63±3.13）分，焦虑评分为（45.72±6.93）分；对照组的抑郁评分为（57.04±4.11）分，焦虑评分为（58.37±7.16）分；两组比较，治疗组抑郁及焦虑评分均显著低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），两组患者生活质量评价结果：治疗组治疗后QLQ-C30 功能量表中的情感功能、认识功能和社会功能的评分均较治疗前有明显下降，治疗前后相比差异具有统计学意义( P均< 0. 05) ；而在症状量表中的疲乏、恶心呕吐、疼痛、失眠的评分均较治疗前有显著提高，治疗前后相比差异有统计学意义( P 均< 0. 05)；同时，整体健康状况及生活质量均较治疗前显著提高（P均< 0. 05）。
盐酸氟西汀的合成
盐酸氟西汀的合成孙文倩;李爱军;刘东志;曹贺;周雪琴【摘要】苯乙酮与甲胺盐酸盐、多聚甲醛进行Mannich反应生成3-甲胺基-1-苯基丙酮盐酸盐(1);1在甲醇中用硼氢化钾还原制备3-甲胺基-1-苯基丙醇(2);2经醚化、成盐合成了抗抑郁药--盐酸氟西汀(4),总收率41%.4的结构经1H NMR和MS表征.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2008(016)003【总页数】3页(P354-355,361)【关键词】Mannich反应;氟西汀;抗抑郁药;药物合成【作者】孙文倩;李爱军;刘东志;曹贺;周雪琴【作者单位】天津大学,化工学院,天津,300072;天津大学,化工学院,天津,300072;河北科技大学,化学与制药工程学院,河北,石家庄,050018;天津大学,化工学院,天津,300072;天津大学,化工学院,天津,300072;天津大学,化工学院,天津,300072【正文语种】中文【中图分类】O625.31;R914.5盐酸氟西汀(4)的化学名为N-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-3-苯基-1-丙胺盐酸盐，由美国Lilly公司开发，1988年在美国上市，是选择性5-经色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药。
国产4纯度低,杂质多,而且质量不稳定,优化4的合成工艺具有较为重要的意义。
4的合成最初以3-二甲胺基-1-苯基丙醇为原料，经醚化、脱甲基等步骤，工艺路线较长，总收率低，目前已基本上被生产企业淘汰[1]。
近年来，主要采用相对较便宜的对氯三氟甲苯与3-甲胺基-1-苯基丙醇(2)进行SN2芳基醚化反应的方法[2，3]直接制备4。
合成2的方法[4～12]比较多，但不是步骤过多，就是原料难以获得，价格昂贵，不适合工业化生产。
通过还原3-甲胺基-1-苯基丙酮盐酸盐(1)制备2是适合工业化生产的方法。
以Mannich反应制备1的方法[13]存在较多的副反应，收率只有29%。
本文通过改进Mannich反应，使2的收率提高到84.8%。
抗抑郁药盐酸氟西汀的合成
TECHNOLOGY WIND目标产物的化学名称为N-甲基-3-（4-三氟甲基苯基）-3-苯基-1-丙胺盐酸盐。
1988年，由一家美国公司研发上市，属于选择性5-羟色胺再摄取的抑制类主要的抗抑郁药物。
但国产目标产物的纯度极低，质量不稳定，杂质多且品种杂，因而优化该目标产物的合成的工艺具有非常重要的科学及工业意义。
一、实验原理反应式：式中4为目标产物[注：对于反应式中出现的有机物质描述部分用上图中序号代替]。
合成目标产物的反应，曾先后将3-二甲胺基-1-苯基丙醇作为反应物，经醚化、脱甲基等过程得产物；后来采用3-甲胺基-1-苯基丙醇及价格便宜的对位氯三氟甲苯经由Sn2醚化反应来制备产物；提出Mannich 机理后，以3-甲胺基-1-苯基丙酮酸式盐制备物质2的还原反应应用较多。
但以上方法均有不同缺点，或已淘汰，或未长期在工业生产中使用。
本实验改进了原Mannich 反应，提高物质2的收率至近84.8%。
由此设计出一条合成工业生产路线，总收率高达40%以上。
经证明，此工艺路线可应用于高达100kg 的工业生产规模，生产流程简单、高效，且所得目标产物质量稳定、纯度高。
二、实验仪器与试剂WG2ABKHS 型质谱仪；YRT3型磁熔点仪；UNITY 型核磁共振仪（TMS 为内标，CDCL3作溶剂）。
工业品试剂：对位氯三氟甲苯。
分析纯试剂：甲胺盐酸盐；苯乙酮；多聚甲醛及其他可用试剂。
三、实验步骤及现象（一）物质3-甲胺基-1-苯基丙酮的合成先在三颈烧瓶中加入240ml 乙醇，再加入70.2ml 苯乙酮，在震荡及玻璃棒搅拌的情况下加入48.6g 的甲胺盐酸盐，18g 的多聚甲醛，及2.5ml 的浓盐酸，搭好回流装置，反应13小时。
拆除回流装置，将反应液冷却约至室温，减压蒸馏，除去乙醇，常压空气蒸馏至无馏分被蒸出。
在蒸馏剩余液中加入250ml 丙酮，进行过滤，产物真空干燥，可得白色固体，即为物质1。
称量得产物质量为84.95g ，经计算，产率71%。
三氟甲基化反应的研究进展解读
三氟甲基化反应的研究进展摘要：由于含氟化合物具有的特殊性质，使其在生物化学、农药、功能材料等领 域具有很重要的应用价值。
在这些含氟化合物中，三氟甲基化产物占有很大比例。
将三氟甲基基团将其引入到有机化合物中能使目标产物的极性、偶极距、稳定性和亲脂性得到提高。
因此含三氟甲基的化合物在医药、农药和新型功能材料等领 域有重要的意义，且三氟甲基化反应是制备包括三氟甲基化合物等含氟化合物的 重要方法。
在这里主要介绍了三氟甲基化反应在国内外的研究进展，包括自由基反应，卤素置换反应和几种加成反应。
并展望了下三甲基化反应的前景。
关键词：三甲基化试剂；取代反应；三甲基自由基；亲核加成反应；金属催化；不对称的三氟甲基化反应 / 、八—1前言Moissna 在1886年制得含氟化合物奠定了氟化学基础，Swarts 在1989年用三氟化锑对三氯甲苯进行氟化得到三氟甲苯，之后含氟化合物得到广泛的应用。
CI的方法，将HF 替代了 SbF 3，自此三氟甲苯类的化合物得到了工业化的生产。
与此同时，原子能等工业的需求和大量关于新型氟化合物的研究报道使得含 氟材料的研制和氟元素化合物的研究成为一个新的研究热点。
如今，含氟化合物在生物化学、农药、功能材料等领域的应用正在迅速扩展，引起了各个领域的化 学家们的高度重视。
在庆祝2011年国际化学年时，Nature 首次发表了一篇关 于含氟有机化合物合成的综述文章。
2011年Scienee 罕见地发表了 4篇有机氟 化学研究论文。
有机氟化学目前已是有机化学的热点研究领域。
由于氟原子的电负性最大且原子半径小，当取代氢原子后分子的立体结构以SwartsHF 135a C及电荷分布会发生改变从而影响整个分子的偶极矩、稳定性和亲核性。
碳-氟键的键长(1.39?)接近碳-氧键(1.43?)和碳一氟键的高键能(485.7kJ/mol)都证明了其在化学反应过程中的稳定性。
由于氟原子的强电负性，还能参与形成氢键。
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文献 多 报道了 种合成 线〔 ［ 本文在参考 路 １（ ，５ 一１ ， 文献的 上， 基础 通过大 验， 了 适合工 量实 得出 一条
业化生产的合成路线 （ 见图 １。以苯乙酮 （）为起始原料，经 Ｍｎｉｈ反应得到甲 ） １ ａｎｃ 胺基苯丙酮盐 酸盐 （） 然后以ＮＢ４ ２， ａＨ还原得到甲胺基苯丙醇 （ ） 再与对三氟甲基氯苯进行缩合得到氟西汀游离 ３， 碱 （） ４，最后滴加浓盐酸成盐，用乙酸乙酷重结晶得到盐酸氟西汀 （） ５，总收率 ２．％ １２ 。此合成工 艺反应简单，操作方便，适合于工业化生产。
Ｎ ／
Ｈ
图 １ 盐酸氟西汀的合成
Ｃ ０ ２ 小时， ２ ； Ｎ Ｏ ， Ｂ ４ ＣＨ０ ， ４ ％ ｂ ａ Ｈ Ｎ Ｈ， ５ ． ａ ２ Ｈ 反应试剂及条件： ． ０ｎ ＨＮ Ｈ． ｌ Ｃ３ ， ａ （ ） ２ Ｈ 室温， ． 小时，８％ ｃ ＫＨ 对三氟甲基氯苯， ＭＯ ９１， ４５ ０ ； Ｏ ， ． ３； ． Ｈ０２ Ｃ Ｃ ５ ＤＳ， Ｃ ２ ０ 小时，６％ ｄ浓盐酸，Ｃ３ ２Ｈ０
参考文献：
［ Ｇ ｏ 丫 Ｓａ ｌｓ ． ｙ ｍ ｔｃ ｎ ｅｓ ｆ ｔ ｎｎｏ ｅ ｏ Ｔｍ ｘｔｅ ｎ Ｆ ｏｅｎ［． １ａ ］ ｈｒｅ Ｋ Ａ ｍ ｅｉ ｙｔ ｓ ｏ ｂ ｈ ａｔｍ ｒ ｆ ｏｅｎ ａｄ ｌ ｘｔｅ ｐｓ ｓ ｒ ｓ ｈ ｉ ｏ ｅ ｉ ｓ ｏ ｉ ｕ ｉ 刀
丙胺盐酸盐， 商品名百忧解， ｒｚｃ Ｐｏａ 是由美国礼莱公司开发，１８ 年 １ ９８ 月在美国上市， 随后又在英 国、 法国等许多西方国家相继上市， ９５ １９ 年首次获准进入我国市场。 盐酸氟西汀是选择性 ５轻色胺 － 再摄取抑制剂 （ＳＩ 中的 ＳＲ） 一种， 它通过对中枢神经 ５轻色胺再摄取的抑制， － 强化中枢５经色胺的 － 功能，用于治疗多种抑郁性精神障碍，包括轻度或重度抑郁症，双相情感性精神障碍抑郁症，心因 性抑郁症及抑郁性神经症等多种疾病。
２０ 年全国药物化学会议论文 ０５
盐酸氟西汀的合成改进研究
奚 悼勋 。 俊 陈国美 吕 张 厚军 吴范宏
（ 理工大学化学与制药学院， 华东 上海 ２０３ ） ０２７
盐 氟 汀（ ｕ ｅ ｎ Ｈ ｏ ｌ ｉ ）化 名 － 基 ３ ４ 三 甲 ） 基 一 Ｆ ｏ ｔ ｅ ｒ ｈ ｒ ｅ， 学 为Ｎ甲 一 ［ （ 氟 基 一 氧 ］ 基 酸 西 ｌｘ ｉ ｙ ｃ ｏ ｄ ｄ －－ 苯 苯
Ｊ Ｃ ｅ ， ８， （７： ８－ ８ ． ．９８ ３１） ０ １ ０４ Ｏｇ ｈｍ １ ５ ｒ ４ ４
［ Ｍａｎｎ， ｏＭ ｌ ． ｅ ｆ ｔ ｐ ｐｒ ｉ ｏｆｏｅｎ ｈｄ ｃｌｉ （ ． ： ８９４ １９－１ ８ ２ ｇｏｅＧａ ， ｎＰ ｃ ｓ ｈ ｒ ａ ｔｎ ｕｘｔｅ ｒ ｈ ｒｅ ］ Ｐ ３０２ ， ０ － ］ ｒ ｔ ｉ ｒ ｓ ｏ ｅ ａｏ ｆ ｉ ｙ ｏ ｏｄ Ｐ Ｅ ０ ａ ｏ ｒ ｅ ｌ ９ ００ ［ Ｋ ｖ Ｊ ｈｒｔ ａ ｎＰｅａ ｔｎ ｕ ｏ２ ｅ ｙ ５ｈｎｌｏａｏｄ ｅ ］ Ｓ ９７９ ，１９－ － ３ ｅｉ ， ｉ， ． ｒｉ ａｄ ｆ ｔ ｌ ｐｅｙｓ ｚｌｉ ［ ． ： １ １ ９９ ６ ９ ］ ｎ ｅｏ Ｂｔ ｒ ａｏ ｎ ｓ － ｈ － Ｔ ｏ ｐ ｅ ｍ ｉ ｘ ｉｎ Ｐ Ｕ ５ ０ ０ ２ ［Ｊ ｅＷ Ｗｉ ｓ ， Ｒ Ｆ ｏｅｎ ｐ ｃｓｆ ｍ ｚｙ ｃ ｉｉ［ ．Ｓ ０５１， ０ ２１ ４ ａ ｓ ｎ ｏ Ａｅ ． ｘｔｅ ｅ ｒ ｂｎｏｌｅ ｔｌＰ Ｕ ： ２５７ ２０－ － ］ ｍ ， ｄ ｒ ｌ ｘ ｌ ｉ ｒ ｓ ｅ ａ ｎｒｅ ］ ６ ｕ ｏ ｏ ０ ０ ５ ［Ａｅａｄｒ ｎ ｎ ． ｔ ｓ ｏ３ ｍｎｍ ｔ ｌ－ ｏａｏａ ｘｔｅ ｕ ｏ［ ．Ｓ ０４ １２５ ， ０４ － ５ ｌ ｎｅ Ａ ｔ ｉ Ｓｎ ｅｓ － ｉ ｅ ｙ ｌ ｒ ｎｌ ｏｅｎ ｐ ｃｒ ｒ ］ ： ０／ ０６１ ２０－ ２ ］ ｘ ， ｏ ｙ ｈ ｉ ｆ ｏ ｈ － ｐ ｐ ｏ ａ ｌ ｆ ｕ ｉ ｒ ｓ ＰＵ ２ ０ ｅ ３７