肿瘤治疗中的血脂代谢异常与处理

肿瘤治疗中的血脂代谢异常与处理
肿瘤代谢异常是肿瘤的重要特征之一，与持续的生长信号、死亡逃逸、永生复制、血管再生等肿瘤经典特征并列，在肿瘤发生发展过程中发挥着至关重要的作用[1]。

肿瘤细胞本身便会出现脂质代谢的变化，肿瘤组织中常发现脂质合成的激活[1]，这不仅可以为细胞的生长提供额外的能量，也能作为激素和第二信使前体物质参与到细胞信号传导等生命活动当中[3]，借此影响肿瘤细胞生长、增殖、分化等多个环节[4]
一、肿瘤治疗中血脂异常
近年来，患者在接受抗肿瘤的治疗中出现血脂异常的问题已经引起了众多的关注，这得益于血脂与心血管事件的密切联系。

血脂异常通常指血清中总胆固醇（TC）和（或）甘油三酯（TG）水平升高，俗称高脂血症。

实际上广义的血脂异常包括低HDL-C血症在内的各种血脂异常。

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）重要的危险因素[5]。

引起血脂升高的治疗有：
1.内分泌治疗药物
内分泌治疗在乳腺癌和前列腺癌中均有着广泛的应用。

内分泌药物对血脂的影响尚存在一定的争议，产生差异可能与人种、年龄等因素有关[6]。

以乳腺癌为例，内分泌治疗是激素受体阳性的患者重要的治疗方式之一[7]。

内分泌治疗的药物主要包括：选择性雌激素受体调节剂（SERM，如他莫昔芬，托瑞米芬）、选择性雌激素受体下调剂（SERD，如氟维司群）、芳香化酶抑制剂（AIs，如阿那曲唑，来曲唑，依西美坦）和促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa，如戈舍瑞林等）等。

研究发现他莫昔芬及托瑞米芬具有降低TC、TG的作用，但托瑞米芬可升高HDL，而他莫昔芬则会降低HDL[8-10]。

AIs对血脂的影响同样无定论，多个实验结果受药物种类及实验设计的不同而不同，多数文章认为依西美坦有轻度降低血脂的作用，而来曲唑和阿那曲唑则会轻度升高血脂或基本不影响血脂[6, 10, 11]。

在前列腺癌及乳腺癌中均广泛使用的促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa，如戈舍瑞林等）也会引起TC、TG、HDL的升高，但对LDL 影响较小[6]。

2.糖皮质激素
已有大量的文章证实皮质醇可使TG、TC 和VLDL 上升。

糖皮质激素促进脂肪量增加、增加游离脂肪酸的产生及其在肝脏中的积累、增加胆固醇和甘油三酯的合成、促进胰岛素抵抗等作用。

此外，糖皮质激素还可以提高脂蛋白脂肪酶活性，减少TG的清除[6]。

3.左旋门冬酰胺酶
已有不少左旋门冬酰胺酶导致无症状高甘油三酯血症的研究。

高剂量用药[15]、年龄大于40岁[16]、合用糖皮质激素[16]、肥胖[17]及糖尿病史[17]等可能是引起高甘油三酯血症的高危因素。

血脂异常产生的机制可能与左旋门冬酰胺酶引起的脂蛋白脂肪酶活性的降低后外源性乳糜微粒
和内源性VLDL合成增加有关[17]。

4.卡培他滨
已有数篇文章证实卡培他滨可以引起高甘油三脂血症[17]。

卡培他滨是5-氟尿嘧啶的前体，但是目前并无5-氟尿嘧啶引起高甘油三酯的报道，因此推测血脂异常是由卡培他滨本身或其在肝脏代谢时产生[19]，有文章认为卡培他滨直接导致脂蛋白脂肪酶和肝甘油三酯脂肪酶活性降低是可
能的机制[20]。

5.其他药物
全反式维甲酸（ATRA）[21]、依维莫司[22]、阿帕替尼[18]、舒尼替尼[23]等药物也有引起血脂升高的少量报道。

6.中枢神经系统放疗
针对中枢神经系统的颅脑放疗和化疗可能引起促性腺激素(GH)缺乏，导致高甘油三酯血症并降低HDL[12, 13]。

目前相关研究较少。

二、肿瘤治疗中血脂异常的处理
如何有效控制肿瘤患者的血脂异常，降低心血管疾病发生风险，延长患者生存期是十分重要的问题。

目前尚没有针对肿瘤患者血脂控制的指南。

在临床工作中可以依据动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的危险因素将患者分为低、中、高危三等（见表1）。

依据ASCVD发病危险采取不同强度干预措施是血脂异常防治的核心策略[5]。

2016年中国成人血脂异常防治指南推荐将LDL-C作为首要干预指标，根据低中危、高危和极高危将LDL-C的控制目标定为：3.4mmol/L、
2.6mmol/L和1.8mmol/L。

绝经后乳腺癌妇女的雌激素水平同时受到卵巢功能减退和药物治疗的双重影响而明显下降，常见血脂异常，罹患心血管疾病的风险也增加[24]。

绝经后乳腺癌患者LDL-C、TC、TG水平均明显升高[25-27]，据美国流行病学的数据库显示诊断年龄＞66岁的乳腺癌患者的心血管事件超过肿瘤本身成为首位死亡原因（15.9% vs 15.1%），所以需要严格的血脂管理[28]。

中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理血脂异常管理共识专家组与中国成人血脂异常防治指南意见基本相似，同样建议无危险因素的绝经后乳腺癌患者的LDL-C控制在
3.4mmol/L以下；对合并慢性肾病、糖尿病、高血压中1项的患者，LDL-C需控制在2.6mmol/L 以下;对合并ASCVD或者糖尿病伴高血压的患者，LDL-C需控制在
1.8mmol/L以下[5, 24]。

任何血脂未达到上述标准得到患者都需要接受干预或治疗，主要包括生活方式干预和药物治疗。

前者包括：戒烟、调整饮食结构（增加多种水果、蔬菜摄入，限制饱和脂肪酸、反式不饱和脂肪酸、胆固醇、酒精、盐和糖的摄入等）、减重、运动。

如果生活方式调节不足以使血脂达标者，需使用调脂药物治疗[5, 24]。

调脂药物主要包括：HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）、苯氧芳酸类（贝特类）、烟酸类、胆酸螯合剂（树脂类）、肠道胆固醇吸收抑制剂等[5, 24]。

目前首选他汀类药物降脂，因为他汀类药物已被证实不仅可以改善心血管疾病的预后，还能改善乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等肿瘤患者的预后。

荟萃分析发现，脂溶性他汀（如阿托伐他
汀、辛伐他汀、洛伐他汀等）对肿瘤患者的保护作用可能更强，但仍需要大规模的前瞻研究证实[29]。

根据患者的LDL-C的基础水平选择不同强度的降脂方案[5, 24]。

1）高强度的降脂每日剂量可降低LDL-D≥50%，包括阿托伐他汀40-80mg和瑞舒伐他汀20mg，但是由于人种的原因，阿托伐他汀
80mg/天的临床研究数据不足，不鼓励使用如此大的剂量。

2）中等强度的降脂每日剂量可降低LDL-C 25%-50%，包括阿托伐他汀10-20mg，瑞舒伐他汀5-10mg，氟伐他汀80mg，洛伐他汀40mg，匹伐他汀2-4mg，普伐他汀40mg，辛伐他汀20-40mg，血脂康1.2g等。

3）低强度的降脂指的是低于中等强度降脂剂量的方案。

推荐将中等强度他汀作为中国血脂异常人群的常用药物[5]。

他汀不耐受或胆固醇水平不达标者、或严重混合型高脂血症者，应考虑调脂药物的联合应用。

对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑中/低强度他汀与依折麦布联合治疗[5, 30]。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9
型抑制剂（PCSK9抑制剂）是一种新型降脂药，PCSK9 抑制剂可用于他汀联合依折麦布治疗后LDL-C水平仍>2.6mmol/L的ASCVD患者，但PCSK9对肿瘤患者的安全性尚不明确[5]。

如果LDL-C基线值较高，现有调脂药物标准治疗3个月后难以使LDL-C降至基本目标值，则可考虑将LDL-C至少降低50%作为替代目标。

在治疗过程中，需根据血脂情况及时调整药物，监测不良反应，定期检查肌酶、肝肾功能和血常规等[31]。

三、展望
目前对肿瘤治疗引起血糖和血脂异常尚没有引起足够的重视，大量患者血脂控制不佳，对于血脂异常的肿瘤患者的治疗也缺乏权威的指南，即便是肿瘤心脏病纲领性的指南——《2016年欧洲心脏病学会癌症治疗与心血管毒性立场声明》也未对肿瘤患者的血脂异常进行表述[32]。

近些年，随着公众对肿瘤血脂认识的加深，针对肿瘤患者血脂的管理也正逐步被临床医生关注，如2017年发表的《绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识》便是多学科协同对肿瘤患者血脂管理的重要的一步。

在肿瘤患者治疗的同时应密切监测血脂的变化，及时调整降脂药物的使用，保障患者后续治疗的顺利进行。

明确化疗和内分泌治疗对肿瘤患者血脂影响的具体机制、治疗期间对可能诱发的血脂代谢异常的患者给予干预性治疗、降脂药物与肿瘤药物的相互作用等方面都将值得我们进一步的探索。

相信随着对血脂认识的加深和关注的增加，联合心内科、内分泌科、营养科等多学科共同合作，建立并贯彻肿瘤的全方位、全周期的健康管理观念，我们可以让患者受益更多。