胆囊癌临床诊疗的新进展
2022胆囊癌治疗的进展(全文)
2022胆囊癌治疗的进展（全文）摘要外科手术仍为治愈早期胆囊癌的首选治疗方式，而手术策略则依据原发肿瘤的解剖位置、准确的术前分期、严格把握手术适应证、选择合适手术方式以达到最佳外科疗效。
然而，大多数患者在初次就诊时已处于局部进展期或发生转移，即使接受胆囊癌根治术，其术后复发率和5年总生存率仍不理想，因此，迫切需要更多治疗策略参与胆囊癌患者的全程治疗管理，如新辅助治疗、术后辅助治疗以及局部进展期和转移胆囊癌的一线、二线治疗。
近年来，分子靶向药物和免疫疗法的应用，为胆囊癌治疗带来更大的希望和更广阔的前景，但其对改善患者预后仍缺乏足够的循证医学证据,尚需进一步研究结果解决诸多问题。
笔者结合国内外胆囊癌研究最新进展,系统梳理胆囊癌治疗动态，期望能为广大读者提供一幅宏观系统但又不失必要细节的治疗简图，怀抛砖引玉之心，求按图索骥之功。
胆囊癌是最常见的胆道恶性S中瘤，约占全部胆道恶性肿瘤的2∕3o我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%~3.8%,位列消化道肿瘤发病率第6位,且发病率和院年均收治量呈逐年升高趋势[1-3]0由于胆囊癌的特殊解剖位置和胆囊癌症状的隐匿性及非特异性，多数患者通常在初次就诊时已处于进展期，导致胆囊癌预后不良，5年总生存率仅约为5%β目前，胆囊癌仍采取以外科根治性切除手术为主的综合性治疗模式[4]0笔者在胆囊癌治疗领域开展大量工作并积累丰富经验，以胆囊癌病情分期为导向，结合国内外胆囊癌研究的最新进展，从胆囊癌外科治疗、新辅助治疗、术后辅助治疗、不可切除晚期胆囊癌治疗、靶向及免疫治疗5个方面进行系统性梳理。
一、胆囊癌的外科治疗手术治疗是早期胆囊癌的首选治疗方式，根治性切除术是胆囊癌患者获得长期生存的唯一治疗手段，而术前明确胆囊癌临床分期是施行规范性胆囊癌根治术的重要前提。
目前胆囊癌临床分期主要使用美国癌症联合委员会（AJCC）癌症TNM分期系统[5]o AJCC第8版TNM分期系统根据原发肿瘤浸润胆囊壁和肝组织的深度、区域淋巴结转移数目以及是否存在远处转移进行评估，其中T分期决定胆囊癌的肝切除范围，即采取标准根治术或扩大根治术[6]oTis和Tla期胆囊癌仅侵及胆囊黏膜固有肌层，行单纯胆囊切除术即可，其5年总生存率达100%[7]0而Tlb期胆囊癌治疗方式一直存在争议,有研究结果显示：15%~20%的Tlb期胆囊癌患者存在淋巴结转移,淋巴结转移率明显高于Tla期[8-9]o此外，Tlb期胆囊癌术后复发率显著高于Tla期（9%比1%,P<0.01）,其中Tlb期胆囊癌患者仅行单纯胆囊切除术后复发率为12.5%,而行扩大胆囊切除术后复发率为2.7%,且Tlb期胆囊癌患者行根治术后中位生存时间比仅行单纯胆囊切除术患者延长约3年5个月（分别为9.85年和6.42年）[10-11]o因此，对于Tlb期胆囊癌患者，笔者更推荐行与T2期相同的根治术。
2024胆道恶性肿瘤的精准诊疗
2024胆道恶性肿瘤的精准诊疗胆道恶性肿瘤(BTC)包括肝内胆管癌(iCCA)肝门周围胆管癌(pCCA)肝外胆管癌(eCCA)和胆囊癌(GBC),约占消化道恶性肿瘤3%[1]。
BTC早期即可发生肿瘤转移预后差且BTC发病率和死亡率呈上升趋势，主要是由于iCCA的发病率在过去30年内有所上升[2-3]。
原发性硬化性胆管炎、先天性胆管扩张症、肝胆管结石和肝吸虫病等是诱发胆管癌的危险因素[4]。
手术是目前BTC唯一可能治愈的方法，但大多数患者在诊断时处于晚期，失去手术机会，因此系统治疗成为晚期BTC最主要的治疗手段[5]。
现阶段，化疗仍是晚期BTC系统治疗的基础，但随着精准治疗理念的发展和基因检测技术的进步，更多BTC的治疗靶点被发现，为BTC治疗领域带来新的突破。
BTC的诊断BTC常见的症状有黄疸、腹痛、恶心、呕吐、上腹部包块等。
血清癌胚抗原和糖类抗原19-9在BTC的诊断、疗效和转移复发监测方面有重要的作用，常与腹部超声相结合，用于高危人群的筛查与随访[6]。
超声、磁共振胰胆管成像、CT、MRI及PET/CT是诊断BTC的重要手段，术前的影像学分期常依赖于腹部增强CT或增强MRI。
但病理组织学和/或细胞学检查仍是确诊BTC的唯一依据和金标准。
对于影像学上高度怀疑BTC且认为不可切除时，需要通过经皮肝穿刺活检、胆道镜活检、内镜逆行胰胆管造影下胆道细胞刷检获得标本进行病理确诊。
同时，若可获得足够的组织进行基因检测，可用于指导系统治疗药物的选择，达到精准诊疗的目的。
此外，液体活检技术通过对患者体液中的生物分子如循环肿瘤DNA、循环游离DNA进行分子分析，对个体化治疗及预后具有一定价值[7-8]。
当前常见的基因检测方法有数字聚合酶链式反应(d-PCR)、荧光原位杂交(FISH)和下一代测序技术(NGS)。
d-PCR为三代PCR,是将稀释后的样本DNA分别放入扩增槽进行扩增，适用于含有大量正常细胞而只有少量突变细胞的样本，具有高水平的敏感性和特异性，且价格相对便宜。
上海市胆囊癌流行病学分析及诊治新进展
上海市胆囊癌流行病学分析及诊治新进展摘要目前上海市胆囊癌的发病率呈持续缓慢上升的趋势，胆囊癌居上海恶性肿瘤发病率的第12位，65岁以上的患者占75.0%，女性发病率明显高于男性。
具有发展迅速、早期转移、预后差的特点。
肥胖和胆囊结石的发生密切相关，胆囊慢性炎症、胆胰管汇合异常等也与胆囊癌的发生有着密切关系。
胆囊癌有效的治疗方法是根治性手术切除，胆囊癌靶向治疗是治疗的方向。
饮食习惯的改变，控制体重和控制烟酒的摄入量、定期体检对胆囊癌的控制也有着长远的意义。
关键词胆囊癌流行病学治疗进展胆囊癌在肿瘤的发病率中占0.6%～3.0%，是一种女性高发、预后极差的恶性肿瘤，由于发病症状无特异性，早期诊断困难，一经发现，一般已处于疾病的晚期，中位生存时间为6个月左右，5年生存率仅为1.0%～5.0%[1-2]。
虽然医学研究和检查手段以及治疗技术在不断发展，但胆囊癌的总体生存率仍无显著提高。
目前胆囊癌发病率居上海恶性肿瘤发病率的第12位，在女性恶性肿瘤发病率中，胆囊癌为第11位；在男性恶性肿瘤发病率中，胆囊癌为第15位。
男女发病比率为1：1.77。
上海市2008年胆囊癌总体发病例数为2001年的2.33倍；2008年胆囊癌总体发病率较2001年增长了5.5%，75.0%的病例为65岁以上的患者。
胆囊癌发病率在65岁后明显上升；80～84岁发病率最高，女性发病率随年龄增长的趋势比男性明显。
目前上海市胆囊癌的发病率呈持续缓慢上升的趋势，老年人的发病率高于世界平均水平。
具有女性发病率明显高于男性、发展迅速、早期转移、预后差的特点。
1 临床表现早期的胆囊癌是无任何临床症状及体征的，除非通过B超发现胆囊较大息肉或者胆囊壁不规则增厚等其他异常，胆囊癌也很难在术前进行确诊。
此外，胆囊癌的临床症状与胆绞痛及慢性胆囊炎症状极为相似，导致早期诊断困难。
绝大多数首发症状为消化不良、厌油腻、嗳气、胃纳减少。
病程晚期由于癌组织侵犯肝外胆管或者转移肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻，肝脏分泌的胆汁不能顺利排入肠道，进而反流入血表现为皮肤粘膜黄染，多数伴有难以缓解的皮肤瘙痒，尤以夜间为重。
2024胆道癌的分子特征、诊疗和新药进展
2024胆道癌的分子特征、诊疗和新药进展胆道癌（BTC）虽然较为罕见，但东南亚人群中的发病率较高，且50%患者在确诊时已为进展期，生存期＜1年，其危害不容忽视。
2023年，我国迎来了首个获批上市的BTe免疫治疗一线用药，在赋予临床治疗信心的同时也开启了科研探索的新格局。
为此本刊特邀中国医学科学院北京协和医院肝脏外科赵海涛教授回顾BTC分子特征、临床诊疗和新药研究三大领域的最新进展，并从宏观视角梳理精准治疗、个体化治疗等值得深入探索的方向，同时精选其中较具前景的三条治疗线索，以期为未来临床实践和科研探索提供重要指引。
01、分子特征及发病机制研究进展胆管癌（CCA）是一种异质性疾病,其发病机制涉及多种病理生物学反复失调，包括癌基因依赖、表观基因组失调、发育再激活、代谢重编程、微环境重塑和免疫逃逸等。
高通量基因组测序分析显示肝内胆管癌（iCCAX肝门胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）的突变特征不同，提示不同解剖学亚型之间存在一定的生物学差异。
40%~50%iCCA和15%~20%PCCA和dCCA 患者携带可靶向治疗的基因突变。
在胆道癌（BTC）患者中，TP53、CDKN2A∕B x KRAS和SMAD4体细胞突变频率最高，可靶向治疗的IDHl/2、FGFR2、BRAF x PIK3CA和NTRK突变频率较低＜5%\如前所述,不同亚型的突变谱存在差异。
例如力AP1、CDKN2A、ARDlA、FGFR1-3和MET突变更常见于iCCA,pCCA和dCCA中HER2扩增（17.4%）和KRAS突变更为多见,TP53、PIK3CA s HER2、BRAF和EGFR突变更常见于胆囊癌（GBC\此外,存在IDH1/2突变很可能是IHCC独有的，不存在FGFR1-3、MET和EGFR突变也很可能是EHeC独有的。
CCA突变频率随地域和病因而异,亚洲人IDH1突变频率低于非亚洲人；肝吸虫相关CCA的IDH1突变发生率较低，TP53、SMAD4、MLL3和GNAS突变率较高，而非肝吸虫相关CCA患者中IDH1/2和BAP1突变率更高。
胆囊癌诊疗进展PPT课件
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13
治疗
扩大胆囊切除术
v根治术+肝部分切除术 胆囊底部、体部癌伴肝浸润
，应同时切除切除近肿块 ≥2cm肝组织
v根治术+肝外胆管部分切除术 胆囊颈部或胆囊管
部癌，肝外胆管受累伴梗阻性黄疸，如术中冰冻胆囊管 断端病理为阳性，应切除肝外胆管行肝门胆管空肠 Roux-en-Y吻合术
慢性胆囊炎合并胆 囊壁钙化者； 胆囊腺瘤样息肉， >10mm，蒂短而粗
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3
病因学
u 年龄>50岁，病史5年以上 u 结石直径>2cm、或充满型结石 u 无功能胆囊、瓷性胆囊 u 胆囊壁局部增厚明显 u Mirizzi综合症病人 u 胆囊腺瘤
单发 基底宽 腺瘤大于1~1.2cm 并发结石或局部增厚 u 胆囊腺肌增生（节段性） u APBDJ（尤其无胆总管囊肿者）
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Ⅰ期：侵犯黏膜和肌层 （IA/T1N0M0,IB/T2N0M0） Ⅱ期：侵犯囊壁全层或肝或 其他邻近器官（IIA/ T3N0M0, IIB/T1-3N1M0） Ⅲ期：侵犯门静脉主干或肝 动脉或多个肝外邻近器官 （T4任何NM0） Ⅳ期：已发生远隔器官转移 （任何T任何NM1）
TNM分期
7
临床表现
右上腹痛
缺乏特异 临床表现
腹部包块
消瘦 黄疸
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8
临床诊断
B超---下列情况应高度可疑胆囊 癌：
u息肉>1cm，基底宽、渐增大 u囊壁不规则增厚>0.5cm或有钙化 u胆囊增大，脂肪餐收缩功能障碍 u轮廓模糊不清或边界不规则 u萎缩、无腔隙、胆汁浓稠 u瓷性胆囊
CT： 50%；动态增强可达91% 胆囊床浸润<2cm, 65%； >2cm, 100% 淋巴结转移: 36%~47%
精准医学时代胆囊癌的系统治疗——机遇与挑战并存
·专家论坛·DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.005精准医学时代胆囊癌的系统治疗——机遇与挑战并存张瑞，耿智敏西安交通大学第一附属医院肝胆外科，西安 710061通信作者：耿智敏，********************（ORCID： 0000－0003－2645－9808）摘要：胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤类型，由于其高度的侵袭性和对传统的放化疗不敏感，极大地制约了临床疗效。
近些年随着多种高通量测序技术层出不穷，对胆囊癌分子机制的认识也逐渐加深，一些潜在的治疗靶点逐渐被发现，目前相应的临床试验正在如火如荼地进行。
深入探究其异质性的分子分型，对于制订个体化诊疗策略极为重要。
近年来结合多组学特征提出了多种分子分型系统，使临床研究者对胆囊癌分子机制及特征有了更加深刻的认识。
本文结合胆囊癌最新研究进展，探讨了胆囊癌突变靶点和分子分型等相关问题，分析了靶向治疗和免疫治疗的干预新靶标，提出了胆囊癌精准诊断和个体化治疗的新思路。
关键词：胆囊肿瘤；精准医学；治疗学基金项目：国家自然科学基金（62076194）；陕西省重点研发计划（2022SF－606， 2022－YBSF－441）Systemic therapy for gallbladder cancer in the era of precision medicine： Coexistence of opportunities and challengesZHANG Rui，GENG Zhimin.（Department of Hepatobiliary Surgery，The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710061， China）Corresponding author： GENG Zhimin，********************（ORCID： 0000－0003－2645－9808）Abstract：Gallbladder cancer is the most common malignant tumor of the biliary system，and its treatment outcome is greatly limited by its invasiveness and insensitivity to conventional radiotherapy and chemotherapy. In recent years，the emergence of various high－throughput sequencing techniques has helped to deepen the understanding of the molecular mechanisms of gallbladder cancer， and promising therapeutic targets have been identified and studied in clinical trials at present. A comprehensive exploration of the molecular subtypes of gallbladder cancer is of great importance for developing individualized diagnosis and treatment strategies. Several molecular subtyping systems have been proposed based on multi－omics features， which enhances the comprehension of the molecular mechanisms and features of gallbladder cancer among clinical researchers. With reference to the latest research advances in gallbladder cancer，this article investigates the challenges in the mutation targets and molecular subtyping of gallbladder cancer， analyzes the novel targets for targeted therapy and immunotherapy， and proposes new ideas for the precise diagnosis and individualized treatment of gallbladder cancer.Key words：Gallbladder Neoplasms； Precision Medicine； TherapeuticsResearch funding：National Natural Science Foundation of China （62076194）；Key Research and Development Plan of Shaanxi Province （2022SF－606， 2022－YBSF－441）胆囊癌（gallbladder carcinoma，GBC）是指来源于胆囊上皮细胞的恶性肿瘤，也是胆道系统常见的肿瘤类型之一。
胆囊良性疾病诊治的研究进展(完整版)
胆囊良性疾病诊治的研究进展（完整版）摘要胆囊良性疾病是普外科的常见病，腹腔镜胆囊切除术(LC)已成为胆囊良性疾病的标准治疗方式，随着LC术式的普及和对胆囊疾病认识的加深，有必要对胆囊良性疾病的诊治进展进行再认识。
笔者基于《胆囊良性疾病诊治专家共识》，从提高胆囊良性疾病在胆囊癌发生中的认识、胆道先天性畸形对胆囊良性疾病诊治流程的影响及重视术前检查等方面概以综述胆囊良性疾病的诊治策略。
胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊腺肌症、急慢性胆囊炎等胆囊良性疾病是外科常见病，以胆囊切除为主要治疗手段。
随着微创技术的发展，腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy，LC)被外科医师及患者广泛认同，成为外科治疗胆囊良性疾病的常用术式[1]。
随着LC例数的增加以及对胆囊疾病，尤其是对胆囊癌认识的加深，出现了一些有待于临床进一步思考的问题：对胆囊良性疾病患者过多考虑保留胆囊功能而忽略了致癌风险，未能早期切除病变胆囊、阻断癌变风险；术前对胆囊恶变评估不足，尤其当肿瘤突破浆膜层或术中胆囊破裂时，常规LC增加了肿瘤播散的发生风险；术前未能识别伴发的先天性胆管囊肿、胰胆管汇合异常(pancreaticobiliary maljunction，PBM)等致病因素，此类患者LC术后往往反复发作胆管结石；LC增加医源性胆管损伤(iatrogenic bile ductinjury，IBDI)的发生风险。
基于这些临床问题，本文对胆囊良性疾病的诊治进展作一综述。
一、胆囊良性疾病是胆囊癌发生的高危风险因素胆囊癌在我国发病率较高且呈增长趋势，因具有明显的侵袭特征，多数患者发现时已是晚期，丧失根治机会，而药物的疗效又差强人意。
因此，胆囊癌患者的整体预后极差，五年生存率低于10%[2,3]。
据报道，70%~90%的胆囊癌患者合并胆囊结石，炎症到癌的转化是肿瘤发生机制研究中的一个重要科学问题[4]。
随着研究的深入，胆囊癌炎-癌转化的潜在机制也在被逐步解析[5,6]。
胆囊癌的诊断与治疗进展
临床肝胆病杂志第39卷第11期2023年11月J Clin Hepatol， Vol.39 No.11， Nov.2023胆囊癌的诊断与治疗进展乐羿，杨豪，刘虎，崔昭扬，赵向宁，安亮，李海珠，张绍庚上海孟超肿瘤医院肿瘤外科，上海 201805通信作者：张绍庚，**********************（ORCID： 0000-0003-0680-2322）摘要：胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤，早期症状特异性差，恶性程度极高，进展迅速，难以早期诊断。
胆囊结石、胆囊息肉等被认为是最常见的危险因素。
超声检查是其首选检查，CT、MRI、PET等也各具优势。
胆囊癌缺乏根治性治疗手段，外科手术仍是胆囊癌首选的治疗方式，但其进展迅速，很多患者确诊时已难以行手术治疗，放化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗方式联合，在一定程度上改善了患者预后，但其远期治疗效果仍不理想，因此，预防为主、治疗为辅，早发现、早治疗显得尤为重要。
关键词：胆囊肿瘤；危险因素；诊断；治疗学基金项目：上海市嘉定区卫生健康委科研立项项目（2022-KY-19）Advances in the diagnosis and treatment of gallbladder carcinomaLE Yi， YANG Hao， LIU Hu， CUI Zhaoyang， ZHAO Xiangning， AN Liang， LI Haizhu， ZHANG Shaogeng.（Department of Tumor Surgery， Shanghai Mengchao Cancer Hospital， Shanghai 201805， China）Corresponding author： ZHANG Shaogeng，**********************（ORCID： 0000-0003-0680-2322）Abstract：Gallbladder carcinoma is a common malignant tumor of the biliary system characterized by poor specificity of early symptoms，a high degree of malignancy，and rapid progression，and it is difficult to make an early diagnosis. Gallstones and gallbladder polyps are considered the most common risk factors for gallbladder carcinoma. Ultrasound is the preferred examination，while CT，MRI，and PET also have their own advantages. There is a lack of radical treatment methods for gallbladder carcinoma，and surgical operation remains the preferred treatment method for gallbladder carcinoma； however， due to the rapid progression of this disease， most patients have lost the opportunity for surgery at the time of diagnosis. A combination of various treatment modalities，such as radiochemotherapy，targeted therapy，and immunotherapy， has improved the prognosis of patients to a certain extent， but with an unsatisfactory long-term therapeutic effect. Therefore，it is of particular importance to give priority to prevention rather than treatment and emphasize early identification and treatment.Key words：Gallbladder Neoplasms； Risk Factors； Diagnosis； TherapeuticsResearch funding：Scientific Research Project approved by Health Commission of Jiading District， Shanghai （2022-KY-19）胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）是胆道系统最常见的恶性肿瘤，占胆道恶性肿瘤的80%～95%，在消化道肿瘤中死亡率排名第6位［1］。
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胆囊癌临床诊疗的新进展中华外科杂志普外空间 2022-08-10 10:00 发表于北京作者：杨自逸,刘诗蕾,蔡晨,吴自友,熊逸晨,李茂岚,吴向嵩,全志伟,龚伟文章来源：中华外科杂志, 2022, 60(8)摘要胆囊癌的恶性程度极高，尚缺乏早期诊断方法和有效治疗手段，亟需高质量研究突破诊疗瓶颈。
本文回顾了2021年国内外发表的胆囊癌研究相关文献，对临床诊疗领域的重要进展进行综述，详细介绍了胆囊癌最新流行病学数据及危险因素、新兴的外周血实验室检查和影像学诊断方法、病理学类型新分类、外科治疗的热点与争议及系统性综合治疗动态。
这些研究结果有助于探索更有效的胆囊癌诊治方法，为改善胆囊癌患者的预后带来希望。
胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤，具有症状隐匿、发展迅速、早期转移、预后极差的特点。
我国是胆囊癌的高发地区之一，近年来发病率和病死率呈缓慢上升趋势。
目前仍缺乏特异度和灵敏度均较好的胆囊癌早期诊断手段，临床发现的胆囊癌多为中晚期。
尽管医学科技不断发展，早期诊断和根治性手术切除仍是可能治愈胆囊癌的手段，行之有效的系统性治疗方法依然在不断探索中。
本文展示了2021年胆囊癌临床诊疗领域的研究进展，以探索更好的胆囊癌诊疗方法。
一、流行病学特征（一）发病率与死亡率2020年全球癌症统计数据显示，全球胆囊癌新发115 949例（男性41 062例，女性74 887例），死亡84 695例（男性30 265例，女性54 430例）［1］，均居消化系统肿瘤第6位。
胆囊癌全球发病率存在明显的地域差异，全球年龄标准化发病率平均为2.3/10万人，以东亚、南美最高，西欧、北美则发病率较低［2］；且近年来男性和年轻群体的胆囊癌发病率呈升高趋势。
我国国家癌症中心数据显示，国内胆囊癌发病率为3.95/10万人（男性3.70/10万人，女性4.21/10万人），死亡率为2.95/10万人（男性1.9/10万人，女性2.1/10万人）［3］。
（二）危险因素胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊慢性炎症、“保胆取石”术后是目前公认的胆囊癌危险因素［4］。
Alshahri和Abounozha［5］研究确认最大径>3 cm的结石会增加胆囊癌的发生风险。
Huang等［6］通过系统性回顾30项涵盖亚洲、欧洲、美洲人群的研究，发现胆囊结石的存在不仅增加胆囊癌的发生风险，亦增加其他胆道肿瘤的发生风险，该结论佐证了《胆囊良性疾病外科治疗的专家共识（2021版）》［7］中应积极治疗胆囊结石的观点。
既往观点认为，瓷性胆囊也是胆囊癌危险因素之一，但Appel等［8］分析133例影像学确诊的瓷性胆囊患者资料后，发现仅6%的瓷性胆囊确诊时合并胆囊癌，影像学确诊的单纯瓷性胆囊患者经过平均6年随访后无患者进展为胆囊癌。
最近研究者关注了几种常见药物对胆囊癌发病风险的影响。
Kamal等［9］基于一项包含了738 881名瑞典人群的队列研究，发现长期使用质子泵抑制剂可能增加胆囊癌等胆道系统肿瘤的发生风险。
而Prasai等［10］回顾性分析美国梅奥诊所795例胆囊癌患者和1 590例对照者资料，认为单独使用阿司匹林或联合使用他汀类药物可能有助于降低胆囊癌的发生风险。
另一项研究讨论了女性围绝经期激素替代治疗与胆道系统肿瘤发生风险的相关性，此项巢式病例对照研究纳入1 682例胆道系统肿瘤患者和8 419例对照者，发现联合使用雌孕激素治疗及使用口服制剂可能增加胆囊癌的发生风险，而单独雌激素治疗可能降低胆管癌的发生风险［11］。
二、诊断方法（一）外周血实验室检查肿瘤标志物是胆囊癌重要诊断依据之一，血清CA19-9、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是常用指标，但学界对于最佳临界值的选择仍有争议。
Kang等［12］回顾性分析了751例胆囊癌患者和2 310例对照者的临床资料，发现将CEA正常值上限5 μg/L和CA19-9正常值上限37 U/ml作为临界值时，两者诊断胆囊癌的灵敏度仅为12.1%和28.7%；如将CEA和CA19-9的临界值设为2.1 μg/L 和26 U/ml，灵敏度可分别升至42.9%和38.2%，但仍然较低。
Kim 等［13］则认为，将CA19-9最佳临界值设为65 U/ml有助于预测胆囊癌患者预后。
此外，Yamamoto等［14］探讨了CA19-9对手术决策的影响，发现CA19-9≥250 U/ml的胆囊癌患者即使接受根治性手术也可能并不获益。
其他实验室检查，如血常规、肝功能、凝血功能等对于胆囊癌的诊断价值有限，但2021年有多篇研究报道血小板分布宽度［15］、平均血小板体积［16］、红细胞分布宽度［17］、血清纤维蛋白原［18］、血清白蛋白和γ-谷氨酰转肽酶比值［19］、外周血淋巴细胞计数和C反应蛋白比值［20］、C反应蛋白和血清白蛋白比值［21］等指标可反映全身炎症及营养状况，对于胆囊癌患者预后亦有一定预测价值。
Xu等［22］系统性回顾了各类血常规相关指标对胆囊癌预后的预测作用，认为外周血中性粒细胞和淋巴细胞比值具有最佳效能。
Kucuk和Mızrak［23］发现外周血中性粒细胞和淋巴细胞比值、单核细胞和淋巴细胞比值、血小板和淋巴细胞比值可用于鉴别胆囊良恶性病变。
随着对肿瘤免疫及肿瘤微环境的研究深入，多种有助于诊断和疗效预测的新型外周血生物学标志物被发现。
Roderburg等［24］使用酶联免疫吸附法检测了胆道系统肿瘤患者术前外周血中的程序性细胞死亡蛋白-1配体（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）的表达水平，发现其显著低于健康对照人群；有趣的是，部分患者术后外周血PD-L1水平可回升至正常水平，而PD-L1仍位于低水平者预后欠佳。
外周血外泌体检测也是胆囊癌体外诊断的一大方向，通过高通量测序手段检测外泌体中的核酸、蛋白质等分子，可辅助诊断胆囊癌。
Ueta等［25］发现外周血外泌体的miR-1246和miR-451a在胆囊癌患者中分别出现明显的上调和下调，有助于胆囊癌的诊断和预后预测。
Priya等［26］则利用蛋白质组学技术挖掘出胆囊癌患者外周血外泌体中可作为诊断标志物的NT5E、ANPEP、MME等蛋白质。
Ren等［27］鉴定了胆囊癌患者与黄色肉芽肿性胆囊炎患者外周血外泌体中差异表达的信使RNA和各类非编码RNA，为临床鉴别两类疾病提供了新方向。
（二）影像学检查在胆囊癌现行诊疗模式中，影像学检查是最重要的有助于鉴别诊断和分期的检查。
《胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）》［4］推荐使用超声、内镜超声、CT、MRI、正电子发射计算机断层显像等方法对胆囊癌进行评估。
2021年该领域研究仍聚焦前述5种影像学检查方法，主要是对现有方法的总结和优化。
基于量化的影像学特征进行临床预测模型的构建是当下胆囊癌影像学研究的热点方向。
Choi等［28］基于胆囊癌CT图像，对肿瘤特性及周边侵犯等影像学特点进行人工定量，使用Cox回归方法构建了胆囊癌根治性切除术后预后的列线图预测模型。
Liu等［29］则通过提取胆囊癌CT影像组学特征，使用LASSO回归方法构建胆囊癌淋巴结转移的列线图预测模型。
随着医学影像和人工智能学科的相互交叉融合，可以预见该领域未来将有更多高质量研究涌现。
值得关注的是，有几篇关于内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）诊断胆囊癌的病例报道［30, 31］。
因胆囊的解剖位置特殊，术前进行病理活检通常只能通过超声或CT引导下穿刺，但此类操作无法直视病灶，准确率有限，且存在肿瘤细胞经穿刺孔道转移的风险。
经ERCP胆胰管子母镜检查系统可实现直视下操作，有助于提高活检准确率。
另外，Kawahara等［32］报告了35例经乳头插管实现胆囊引流并留取胆汁做液基细胞学涂片诊断胆囊癌的经验，该方法的灵敏度和特异度可分别达78.9%和100%。
基于胆汁的基因组学［33］、蛋白质组学［34］、微生物组学［35］等多组学研究已被证实具有可行性，ERCP与高通量测序技术结合有望使胆囊癌的精准诊疗更上一个台阶。
三、病理学检查（一）胆囊内乳头状肿瘤（intracholecystic papillary neoplasm，ICPN）ICPN是2019年WHO《消化系统肿瘤分类》第5版［36］中提出的4种胆囊肿瘤侵袭前病变之一，其余3种为上皮内瘤变、幽门状腺瘤和黏液性囊性肿瘤。
此概念最早可追溯至2012年，Adsay等［37］回顾性分析3 871例手术切除的胆囊标本后厘清了ICPN这一概念，并发现ICPN在所有胆囊标本中占4%，约6%的胆囊癌起源与ICPN有关。
依据WHO标准，ICPN被定义为肉眼可见的腔内生长型肿瘤，镜下表现为乳头状或绒毛状上皮，具有良好纤维血管束的管状结构，极少量间质，分为胃型、肠型、胆道型和嗜酸型4种亚型［38］。
目前国际上对于ICPN仅有一些零散或小宗病例报道，2021年发表的ICPN研究均为日本学者所做的小样本回顾性分析［38, 39, 40, 41］。
后续研究需进一步关注ICPN与胆囊癌的关系、ICPN患者预后等内容，才能更好地帮助临床决策。
（二）特殊病理学类型广义的胆囊癌包含了胆囊所有恶性肿瘤，胆囊腺癌是其中最常见的类型，但在临床诊疗中也需了解其他少见病理学类型的特点，如胆囊腺鳞癌、胆囊神经内分泌肿瘤等。
Murimwa等［42］对比了美国国家癌症数据库中12 455例胆囊腺癌和703例胆囊腺鳞癌的临床和病理学资料，发现胆囊腺鳞癌通常病灶更大、分化更差、晚期病例更多且预后更差，数据显示辅助放化疗对改善其预后有一定帮助，但尚无针对性治疗方案。
神经内分泌肿瘤近年来颇受关注，胃肠道及胰腺神经内分泌肿瘤相对被人熟知，胆囊神经内分泌肿瘤则较为少见。
Do等［43］在韩国进行的多中心研究使用倾向性评分匹配（propensity score-matched，PSM）法分析了19组患者资料，发现胆囊神经内分泌肿瘤与胆囊癌总体预后相近，根治性切除和辅助化疗可改善其治疗效果。
生长抑素类似物对于胆囊神经内分泌肿瘤的有效性仍待研究。
此外，临床医师还需认识到胆囊淋巴瘤、胆囊癌肉瘤、胆囊脂肪肉瘤及其他部位肿瘤转移至胆囊等罕见情况的可能性。
四、外科治疗（一）围手术期管理胆囊癌常因压迫或直接侵犯肝门部及肝外胆管引起梗阻性黄疸，如何管理此类患者一直是胆囊癌外科治疗中的热点话题之一。
Lv等［44］系统性回顾了8项研究，发现合并黄疸的胆囊癌的可切除率、R0切除率、术后并发症发生率和总体生存（overall survival，OS）率均低于无黄疸者，建议对其进行多学科综合管理，谨慎把握手术指征。
而对于可切除胆囊癌，Chaudhary等［45］发表的单中心数据表明，合并黄疸者五年生存率低于无黄疸者（21.9%比68.3%，P<0.05）；术前使用经皮胆道引流减黄将增加腹膜转移风险且是不良预后的危险因素，提示使用经内镜胆道引流减黄的效果可能更佳。