分析胆囊癌发生发展机制的研究现状
2022胆囊癌治疗的进展(全文)
2022胆囊癌治疗的进展（全文）摘要外科手术仍为治愈早期胆囊癌的首选治疗方式，而手术策略则依据原发肿瘤的解剖位置、准确的术前分期、严格把握手术适应证、选择合适手术方式以达到最佳外科疗效。
然而，大多数患者在初次就诊时已处于局部进展期或发生转移，即使接受胆囊癌根治术，其术后复发率和5年总生存率仍不理想，因此，迫切需要更多治疗策略参与胆囊癌患者的全程治疗管理，如新辅助治疗、术后辅助治疗以及局部进展期和转移胆囊癌的一线、二线治疗。
近年来，分子靶向药物和免疫疗法的应用，为胆囊癌治疗带来更大的希望和更广阔的前景，但其对改善患者预后仍缺乏足够的循证医学证据,尚需进一步研究结果解决诸多问题。
笔者结合国内外胆囊癌研究最新进展,系统梳理胆囊癌治疗动态，期望能为广大读者提供一幅宏观系统但又不失必要细节的治疗简图，怀抛砖引玉之心，求按图索骥之功。
胆囊癌是最常见的胆道恶性S中瘤，约占全部胆道恶性肿瘤的2∕3o我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%~3.8%,位列消化道肿瘤发病率第6位,且发病率和院年均收治量呈逐年升高趋势[1-3]0由于胆囊癌的特殊解剖位置和胆囊癌症状的隐匿性及非特异性，多数患者通常在初次就诊时已处于进展期，导致胆囊癌预后不良，5年总生存率仅约为5%β目前，胆囊癌仍采取以外科根治性切除手术为主的综合性治疗模式[4]0笔者在胆囊癌治疗领域开展大量工作并积累丰富经验，以胆囊癌病情分期为导向，结合国内外胆囊癌研究的最新进展，从胆囊癌外科治疗、新辅助治疗、术后辅助治疗、不可切除晚期胆囊癌治疗、靶向及免疫治疗5个方面进行系统性梳理。
一、胆囊癌的外科治疗手术治疗是早期胆囊癌的首选治疗方式，根治性切除术是胆囊癌患者获得长期生存的唯一治疗手段，而术前明确胆囊癌临床分期是施行规范性胆囊癌根治术的重要前提。
目前胆囊癌临床分期主要使用美国癌症联合委员会（AJCC）癌症TNM分期系统[5]o AJCC第8版TNM分期系统根据原发肿瘤浸润胆囊壁和肝组织的深度、区域淋巴结转移数目以及是否存在远处转移进行评估，其中T分期决定胆囊癌的肝切除范围，即采取标准根治术或扩大根治术[6]oTis和Tla期胆囊癌仅侵及胆囊黏膜固有肌层，行单纯胆囊切除术即可，其5年总生存率达100%[7]0而Tlb期胆囊癌治疗方式一直存在争议,有研究结果显示：15%~20%的Tlb期胆囊癌患者存在淋巴结转移,淋巴结转移率明显高于Tla期[8-9]o此外，Tlb期胆囊癌术后复发率显著高于Tla期（9%比1%,P<0.01）,其中Tlb期胆囊癌患者仅行单纯胆囊切除术后复发率为12.5%,而行扩大胆囊切除术后复发率为2.7%,且Tlb期胆囊癌患者行根治术后中位生存时间比仅行单纯胆囊切除术患者延长约3年5个月（分别为9.85年和6.42年）[10-11]o因此，对于Tlb期胆囊癌患者，笔者更推荐行与T2期相同的根治术。
胆囊癌的研究进展概述
胆囊癌的研究进展概述胆囊癌分子基因学研究对寻找胆囊癌的血清标志物以及判断其预后至关重要。
本文就胆囊癌的高危因素、病理学路径及分子形态学进行综述，以期为推动胆囊癌临床研究献出微薄之力。
[Abstract]Molecular genetic studies on gallbladder cancer is essential for identification of serum markers in diagnose of gallbladder cancer and determination of the prognosis.This paper reviews the risk factors，morphology and molecular pathology for gallbladder cancer，to provide reference for further clinical researchon gallbladder cancer.[Key words]Gallbladder cancer；dysplasia；molecular pathology胆囊癌在发生率上存在着地理学的差异，在印度和智利发生率较高，而在许多西方国家发生率相对较低。
高危险因素包括胆石病、感染和胆胰管汇合部发育异常。
目前，临床在胆囊癌的临床、影像特征和其他的高位因素方面等做了大量工作，表明了胆囊癌的高风险性。
本文就胆囊癌的高危因素和分子形态学进行综述。
1 流行病学胆囊癌在大部分西方国家较为少见，但在世界的其他地方却较常见。
据报道，胆囊癌发病率最高的是印度（21.5/100000）、智力（18.1/100000）、巴基斯坦（13.8/100000）、和厄瓜多尔（12.9/100000）[1]。
我国胆囊癌发生率在消化系统肿瘤中占第5位。
高发年龄为50～70岁，女性多发于男性2～3倍。
波兰、捷克和斯洛伐克等中欧和西欧的国家发病率也较高。
胆囊癌的诊断与治疗进展
临床肝胆病杂志第39卷第11期2023年11月J Clin Hepatol， Vol.39 No.11， Nov.2023胆囊癌的诊断与治疗进展乐羿，杨豪，刘虎，崔昭扬，赵向宁，安亮，李海珠，张绍庚上海孟超肿瘤医院肿瘤外科，上海 201805通信作者：张绍庚，**********************（ORCID： 0000-0003-0680-2322）摘要：胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤，早期症状特异性差，恶性程度极高，进展迅速，难以早期诊断。
胆囊结石、胆囊息肉等被认为是最常见的危险因素。
超声检查是其首选检查，CT、MRI、PET等也各具优势。
胆囊癌缺乏根治性治疗手段，外科手术仍是胆囊癌首选的治疗方式，但其进展迅速，很多患者确诊时已难以行手术治疗，放化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗方式联合，在一定程度上改善了患者预后，但其远期治疗效果仍不理想，因此，预防为主、治疗为辅，早发现、早治疗显得尤为重要。
关键词：胆囊肿瘤；危险因素；诊断；治疗学基金项目：上海市嘉定区卫生健康委科研立项项目（2022-KY-19）Advances in the diagnosis and treatment of gallbladder carcinomaLE Yi， YANG Hao， LIU Hu， CUI Zhaoyang， ZHAO Xiangning， AN Liang， LI Haizhu， ZHANG Shaogeng.（Department of Tumor Surgery， Shanghai Mengchao Cancer Hospital， Shanghai 201805， China）Corresponding author： ZHANG Shaogeng，**********************（ORCID： 0000-0003-0680-2322）Abstract：Gallbladder carcinoma is a common malignant tumor of the biliary system characterized by poor specificity of early symptoms，a high degree of malignancy，and rapid progression，and it is difficult to make an early diagnosis. Gallstones and gallbladder polyps are considered the most common risk factors for gallbladder carcinoma. Ultrasound is the preferred examination，while CT，MRI，and PET also have their own advantages. There is a lack of radical treatment methods for gallbladder carcinoma，and surgical operation remains the preferred treatment method for gallbladder carcinoma； however， due to the rapid progression of this disease， most patients have lost the opportunity for surgery at the time of diagnosis. A combination of various treatment modalities，such as radiochemotherapy，targeted therapy，and immunotherapy， has improved the prognosis of patients to a certain extent， but with an unsatisfactory long-term therapeutic effect. Therefore，it is of particular importance to give priority to prevention rather than treatment and emphasize early identification and treatment.Key words：Gallbladder Neoplasms； Risk Factors； Diagnosis； TherapeuticsResearch funding：Scientific Research Project approved by Health Commission of Jiading District， Shanghai （2022-KY-19）胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）是胆道系统最常见的恶性肿瘤，占胆道恶性肿瘤的80%～95%，在消化道肿瘤中死亡率排名第6位［1］。
胆囊癌临床诊疗的新进展
胆囊癌临床诊疗的新进展中华外科杂志普外空间 2022-08-10 10:00 发表于北京作者：杨自逸,刘诗蕾,蔡晨,吴自友,熊逸晨,李茂岚,吴向嵩,全志伟,龚伟文章来源：中华外科杂志, 2022, 60(8)摘要胆囊癌的恶性程度极高，尚缺乏早期诊断方法和有效治疗手段，亟需高质量研究突破诊疗瓶颈。
本文回顾了2021年国内外发表的胆囊癌研究相关文献，对临床诊疗领域的重要进展进行综述，详细介绍了胆囊癌最新流行病学数据及危险因素、新兴的外周血实验室检查和影像学诊断方法、病理学类型新分类、外科治疗的热点与争议及系统性综合治疗动态。
这些研究结果有助于探索更有效的胆囊癌诊治方法，为改善胆囊癌患者的预后带来希望。
胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤，具有症状隐匿、发展迅速、早期转移、预后极差的特点。
我国是胆囊癌的高发地区之一，近年来发病率和病死率呈缓慢上升趋势。
目前仍缺乏特异度和灵敏度均较好的胆囊癌早期诊断手段，临床发现的胆囊癌多为中晚期。
尽管医学科技不断发展，早期诊断和根治性手术切除仍是可能治愈胆囊癌的手段，行之有效的系统性治疗方法依然在不断探索中。
本文展示了2021年胆囊癌临床诊疗领域的研究进展，以探索更好的胆囊癌诊疗方法。
一、流行病学特征（一）发病率与死亡率2020年全球癌症统计数据显示，全球胆囊癌新发115 949例（男性41 062例，女性74 887例），死亡84 695例（男性30 265例，女性54 430例）［1］，均居消化系统肿瘤第6位。
胆囊癌全球发病率存在明显的地域差异，全球年龄标准化发病率平均为2.3/10万人，以东亚、南美最高，西欧、北美则发病率较低［2］；且近年来男性和年轻群体的胆囊癌发病率呈升高趋势。
我国国家癌症中心数据显示，国内胆囊癌发病率为3.95/10万人（男性3.70/10万人，女性4.21/10万人），死亡率为2.95/10万人（男性1.9/10万人，女性2.1/10万人）［3］。
胆囊癌解读
• AJCC第7版胆囊癌TNM分期的改变包括：T3重新回到了III
期，T4重新回到了IV期，N1作为IIIB期的标志（与第5版相 比较，更加强调了淋巴结分站在胆囊癌分期中的特殊生物源自学表现），N2作为IVB期的标志。
NCCN V2 2012解读
• 截止2012年12月7日，NCCN Version 2 2012版本为最
• AJCC肿瘤分期第7版将胆囊癌淋巴结重新分为两站，与第5
版淋巴结分站相似（但是具体淋巴结的归属略有不同。门 静脉旁淋巴结从第5版的N2变成了第7版的N1）。同时将N1 、N2分别并入IIIB、IVB期。
• N1作为IIIB期，说明AJCC认为第一站淋巴结转移仍然可
能达到根治性切除的目的，并且其预后与IIIA期（T3N0） 相似，但是强调了出现淋巴结转移表明有其特殊的生物学 特性，同时也表明了淋巴结分期与手术方式选择的关系， 因为IIIB期的根治手术一定要联合规范的淋巴结清扫。
新版本。
Thank for Your Attentions
• TNM Staging for Gallbladder Cancer • T1 Tumor invades lamina propria (T1a) or muscular (T1b) layer • T2 Tumor invades perimuscular connective tissue, no extension beyond
• Yokoyama的诊断标准即瘤体中心位于胆囊管的即可诊断为
胆囊管癌，并随后将其分成肝门型（HH）、胆囊管汇合型 （CC），对其病理分型、手术方式、神经侵润、淋巴结转 移及预后等进一步分析，指出胆囊管癌有其特殊的生物学 特性。从临床首发症状，生物学特性，手术方式的选择， 胆囊管癌倾向于胆管癌的范畴。
肿瘤学科的发展现状
肿瘤学科的发展现状全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：肿瘤学科是医学中的一个重要领域，致力于研究各种肿瘤的发生、发展和治疗。
随着科学技术的不断进步，肿瘤学科也在不断发展和壮大。
在当前的国际形势下，肿瘤学科的发展现状主要体现在以下几个方面。
一、疾病谱的变化随着现代生活方式的改变和环境污染的加重，不同类型的肿瘤发病率逐渐呈现出新的特点。
有些以往较为罕见的肿瘤类型，如胃癌、乳腺癌、结直肠癌等，正逐渐成为常见的恶性肿瘤。
这些新的疾病谱特点也给肿瘤学科的发展带来了新的挑战和机遇。
二、分子生物学的应用分子生物学的快速发展，为肿瘤领域的研究提供了新的思路和方法。
研究人员利用基因测序、蛋白质组学等技术研究肿瘤的发生机制、病理变化及靶向治疗方法，为肿瘤诊断和治疗提供了更有针对性的方法。
分子生物学的应用已经成为肿瘤学科的一个重要方向，为肿瘤治疗的个体化提供了新的可能性。
三、靶向治疗的突破随着对肿瘤细胞生长、转移机制的深入研究，靶向治疗逐渐成为肿瘤治疗的主要手段之一。
靶向药物的研究和应用，使得肿瘤患者的存活率明显提高。
目前，针对各类肿瘤的靶向药物正在不断研发和应用中，为肿瘤患者提供了更多的治疗选择。
四、综合治疗的发展由于肿瘤的发展是一个复杂的过程，单一的治疗手段难以完全根除肿瘤。
综合治疗的概念应运而生，将手术治疗、放射治疗、化学治疗、生物治疗等多种治疗手段结合起来，达到最佳治疗效果。
综合治疗的发展，有效地提高了肿瘤患者的生存率和生存质量。
五、精准医学的兴起精准医学是指根据个体的遗传信息、生活方式等因素，为每位患者提供个性化的诊断和治疗方案。
精准医学的兴起为肿瘤学科的发展带来了新的契机，可以更好地根据患者的特点制定个性化的治疗方案，提高治疗的效果和减少不良反应。
当前肿瘤学科的发展正朝着更加个性化、精准化和综合化的方向发展。
在新技术的不断应用和疾病谱的变化下，肿瘤学科将继续保持快速发展的态势，为临床治疗提供更多更有效的选择，为肿瘤患者带来新的希望。
原发性胆囊癌的诊治现状
原发性胆囊癌的诊治现状原发性胆囊癌Primary Gallbladder Carcinoma（PGC）是最常见的胆道系统恶性肿瘤，发病率在我国逐年增高。
以手术为主的综合治疗仍是PGC治疗的主要手段，免疫、基因等正逐渐发展成为治疗PGC的新方法。
标签：原发性胆囊癌；诊断；治疗PGC是胆道系统中最常见的恶性肿瘤，占消化系统肿瘤的第5位，居胆道肿瘤首位[1]，恶性程度高，早期难发现，一旦发现多属中晚期或进展期，且手术切除率低，5年总存活率<15%[2]，中位生存期仅3～6 个月[3-4]。
1 胆囊癌的高危因素目前，据流行病学统计资料显示，与年龄、性别、人种、饮食、肥胖、激素、细菌感染、炎症、吸烟、瓷化胆囊、胆胰汇合部畸形、胆石症及胆囊良性肿瘤（胆囊腺瘤与息肉）、职业等是原发性胆囊癌的发病主要因素。
而胆囊结石是原发性胆囊癌的最主要因素之一。
刘晓晨等[5]研究报道EB病毒与PGC的发生有关。
2 诊断2.1影像学超声检查是诊断PGC首选方法，能直接显示胆囊壁的改变和胆囊内的肿块以及肝脏和淋巴结有无转移，能发现0.5cm以下的早期肿瘤，诊断准确率约为83.3%[6]。
在PGC的早期诊断中，超声内镜（EUS）优于B超，采用高频探头能清晰显示胆囊壁3层图像，能判断肿瘤侵润的程度和淋巴结转移情况[7]，有助于临床分期及指导手术治疗。
CT可显示胆囊的病变，且能提供肿瘤侵犯肝脏和淋巴结转移的范围，为PGC的临床分期提供有力依据，为手术方式的选择及预后情况提供依据[8]。
MRI和MRCP也可用于病情评估，有助于判断肝外胆管和门静脉有无受侵犯[8]。
Koh等研究FDG-PET对于PGC的鉴别诊断能起到重要的辅助作用，FDG-PET诊断PGC的敏感性和特异性分别为75%和87.5%。
通过ERCP可行胆囊内造影，对早期胆囊癌的诊断意义重大。
2.2细胞学检查早期确诊困难时可采用细胞学检查，可达到定性目的。
有研究表明，细针穿刺胆囊胆汁行肿瘤标志物检查更有诊断意义。
设计两种制备胆囊癌模型的实验方法
设计两种制备胆囊癌模型的实验方法胆囊癌（Gallbladder cancer，GBC）是一种高度恶性的肿瘤，常常发生于中老年人。
该疾病发病率相对较低，但其对患者健康的危害非常大，常常导致严重的并发症，并在短时间内迅速发展和扩散。
为了研究胆囊癌的病理生理机制，应该建立一种实验模型，该实验模型能够模拟人类胆囊癌的发病过程，并可用于新药研发和治疗方法的优化。
本文将介绍两种制备胆囊癌模型的实验方法。
一、动物模型法1. 思路及方法本方法通过在实验动物体内植入癌细胞或直接注射致癌物质来建立胆囊癌模型。
实验材料主要包括小鼠、大鼠、兔子等常用实验动物和人工培养的肝癌细胞株、胆囊癌细胞株等。
具体实验流程如下：（1）动物准备根据实验需要选择合适的实验动物，并按照实验室动物管理规定进行饲养、麻醉等操作。
（2）细胞培养获取胆囊癌细胞株，进行人工培养至指定密度。
收集癌细胞，稀释至适宜浓度。
（3）植入癌细胞将癌细胞移植至实验动物的胆囊内或胆囊周围组织中，通过术后监测动物的体重、活动度、食欲等生理指标来评估实验效果。
（4）注射致癌物质将致癌物质注射至实验动物的胆囊内或胆囊周围组织中，随访动物的健康状况，观察动物出现的癌症病变。
2. 优缺点该方法操作简单，成本较低；可以制备各种类型的模型，如胆囊切除前后、炎症后、基因修饰等模型；但是由于动物模型的复杂性以及饲养难度大、费用高，此方法不适用于大规模的高通量筛选。
二、胆囊癌细胞移植法1. 思路及方法该方法利用人工培养的胆囊癌细胞移植到另外一只动物体内，通常移植到裸鼠、同种异体小鼠中，形成胆囊癌模型。
具体实验流程如下：（1）胆囊癌细胞培养获取人工培养的胆囊癌细胞，进行文化和扩增，检测细胞的活性。
（2）裸鼠/小鼠建立选用合适的实验动物进行裸鼠或小鼠建立，检测鼠体前列腺特异蛋白（PSA）基因和CD1d缺陷，避免自身免疫反应。
（3）细胞移植将培养好的胆囊癌细胞移植至裸鼠或小鼠身体内部，监测实验动物的体重、活动、食欲等指标，并定期观察生长的癌瘤。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
分析胆囊癌发生发展机制的研究现状
分析胆囊癌发生发展机制的研究现状
【摘要】胆囊癌(carcinoma of gallbladder)的发病率虽然较低，但胆囊癌的早期诊断困难，当经临床诊断出结果时，已进入晚期阶段，且对于胆囊癌的手术治疗后，复发率高，所以对于该疾病的诊治仍是仍需长期的研究和探讨。
本文通过分析胆囊癌的发生发展机制的研究现状，旨在为临床工作者提供参考。
【关键词】胆囊癌;早期诊断;机制;研究现状
1、胆囊癌的流行病学调查
据相关文献报道胆囊癌具有性别差异、地区差异及种群差异的特点。
目前，该病患病率最高的地区在南美洲，10万人中约有27人发病，无论在我国还是国外，女性的发病率高于男性。
在所有的胆道疾病中，胆囊癌占的比例地区差异性强，天津地区为0.4%，陕西地区为3.8%，西北及东北地区的患病率高于经济较发达地区。
该病的致病因素目前尚不明确，胆囊结石(cholecystolithiasis)、胆囊炎(cholecystitis)、胆囊息肉样病变(gallbladder polyp likelesion)、异常胆胰管连接(AJPBDS)、Mirizzi综合征(Mirizzi's syndrome)等因素己被验证与胆囊癌的发生有关。
此外多度肥胖、年龄超过50岁、从事重体力劳动者、体质量指数(≥27)、生育次数超过3次、女性绝经、A 型血型等是引发胆囊癌的非胆道疾病致病因素。
2、胆囊癌分子生物学研究
近年来，随着分子生物学的发展，国内外学者在胆囊癌分子层面发生发展的深入研究，对胆囊癌的早期诊断及治疗具有重大意义。
2.1胆囊癌标志物水平
目前，通过检测肿瘤标志物是诊断肿瘤的主要手段。
肿瘤标志物通过由癌变细胞或癌变细胞作用于正常细胞产生。
标志物的水平可以提示疾病发生、进展及预后，但是至今还没有找到只存在于癌变细胞及组织中肿瘤标志物。
胆囊癌的标志物主要存在于患者胆汁及血清中，虽然对胆汁检测到的标志物较在血清中的敏感度高，但由于医学技术
的限制，提取胆汁有一定的困难度，所以对胆囊癌的检测只要是通过检测血清中的标志物。
检测的标志物主要有CA199、CEA、CA153、CA125、CA242等，由于CA199的敏感度高，所以CA199是检测胆囊癌主要的标志物。
由于CA199及其它肿瘤标志物缺乏特异性，所以联合检测标志物对诊断胆囊癌有重要作用。
运用联合检测以提高诊断准确性的报道有许多，王云峰通过78例胆囊癌患者的CA199、CEA、CA125、CA242四种标志物水平的检测，发现与对照组存在显著差异，且胆囊颈部发生癌变的标志物检出率显著高于胆囊底部癌变的标志物检出率。
随着胆囊癌的病程进展，标志物的敏感性也出现显著差异，当该病处于IVA，IVB期与处于II期时，CA199、CA242及CA125水平有明显差异。
龚平明等通过胆囊癌组、健康组、良性肿瘤组各40例患者CA199、CA125、CEA、CA153的敏感性进行检测，发现癌症组的敏感性显著高于其余两组。
张鹏等通过研究CA199、CA125及AKP 在该病的.临床分期及对于手术治疗的指示的意义，将159例患者按分期进行分组并检测三种标志物的水平，发现不同分期三者水平存在显著性差异。
在以上文献中，均报道肿瘤标志物的联合检测对疾病的诊断优于标志物单独检测。
CA199的敏感性强，但特异性弱，对该病的早期诊断没有任何意义，CA242虽然敏感性弱，但在早期阶段肿瘤的诊断具有重要意义。
2.2胆囊癌基因表达
胆囊癌相关基因为癌基因及抑癌基因。
K-ras癌基因突变频率最高可达65%，突变热点为第12位密码子，该基因的检测可作为早期诊断胆囊癌新方法之一。
胆囊癌的抑癌基因目前被报道的可达十几种，最近报道在胆囊癌中检测到RASSFIA启动子存在高甲基化，针对该基因在胆囊癌中的作用机制还未明确，李永通过对RASSFIA在该病患者中的表达情况及失活情况，并建立肿瘤细胞模型在RASSFIA过表达对细胞模型的影响，探讨该基因的作用机理。
研究发现RASSFIA的表达缺失率高达35%，RASSFIA在GBC-SD、NOZ、TGBCITKB、OCUG1癌细胞株中失活，而在健康的胆囊组织中正常表达，该基因在癌变组
织较健康组织去甲基化发生率高，RASSFIA过表达能促使胆囊癌细胞的凋亡，且抑制肿瘤生长。
这为胆囊癌的诊治提供参考。
3、总结
总之，通过对胆囊癌标志物及癌基因、抑癌基因的深入研究，为探索胆囊癌的发病机理，靶向基因治疗提供理沦依据，也为胆囊癌的早期诊断、患者的疾病治疗提供参考。