WHO-附录3疫苗稳定性评价指导原则Guidelines on stability evaluation of vaccines
国家食品药品监督管理总局关于印发疫苗临床试验质量管理指导原则(试行)的通知
国家食品药品监督管理总局关于印发疫苗临床试验质量管理指导原则(试行)的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理总局(已撤销)•【公布日期】2013.10.31•【文号】食药监药化管[2013]228号•【施行日期】2013.10.31•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】医疗安全与血液,药政管理正文国家食品药品监督管理总局关于印发疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）的通知（食药监药化管〔2013〕228号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局，新疆生产建设兵团食品药品监督管理局，总后卫生部药品监督管理局：为进一步加强疫苗临床试验质量管理，促进临床试验质量的提高，保障受试者权益与安全，根据《药物临床试验质量管理规范》，结合世界卫生组织对疫苗临床试验质量管理的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）》，现予印发。
请组织所管辖的疫苗临床试验有关各方学习，遵照执行。
附件：1.疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）2.疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）起草说明国家食品药品监督管理总局2013年10月31日附件1疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）第一章总则第一条为加强疫苗临床试验的管理，提高疫苗临床试验的质量，根据《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》（GCP）等，制定本指导原则。
第二条本指导原则适用于国家药品监管部门批准的疫苗临床试验，旨在为疫苗临床试验的组织管理、实施和质量管理提供指导，保障疫苗临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益和安全。
疫苗临床试验申办者、合同研究组织（CRO）、临床试验机构/研究者和伦理委员会应遵循本指导原则，并接受药品监督管理部门的监督检查。
第二章职责要求第三条申办者负责临床试验机构的评估与选择。
应依据临床试验的实施条件要求，对疫苗临床试验的负责机构及所有试验现场进行全面实地评估，撰写评估报告。
WHO会议-稳定性
[WHO会议]姜典财副处长赴瑞士参加WHO 生物标准品和体外诊断试剂稳定性工作会议2006-12-11 00:00 应世界卫生组织（WHO）质量、安全及标准部门的邀请，姜典财副处长于2006年11月27日－29日参加了在瑞士日内瓦召开的生物标准品和体外诊断试剂稳定性工作会议。
参加会议的有来自WHO合作中心（如NIBSC、CBER ）、加拿大、中国、日本、泰国等国家质控实验室（NCL）、生产企业（IFPMA、PPTA）、WHO保存实验室（NIBSC、CDC、NIH）的19位专家。
会议的主要议题是研究讨论备受关注的国际生物制品标准品稳定性问题。
现将会议主要内容汇报如下：一、主要内容生物制品标准品在生物制品质量控制中起非常重要的作用。
由于生物制品自身固有的特性，由生物制品制备的标准品的活性等指标存在是否稳定的问题，而其稳定性直接影响对结果的判断，因此WHO对这一问题一直非常重视。
在2004年11月召开的WHO 生物标准化专家委员会第55次会议上，提出开展生物制品标准品稳定性预测和监测的有关工作的建议。
基于这一建议，2005年召开了由来自WHO生物标准化参比实验室、国家质控实验室、企业以及其他相关机构的专家参加的第一次工作会议。
本次会议是关于此专题的第二次会议，与会专家一致同意制定详细的WHO 参考物质稳定性研究指南。
主要内容有：1．目前在稳定性方面所做的工作WHO生物制品标准品目前有400余种，大部分由英国生物标准化和质量检定所（NIBSC）负责制备、保藏和分发。
因此，生物制品标准品的稳定性工作，亦由NIBSC完成。
目前，NIBSC在生物制品稳定性方面所做的主要工作是稳定性预测，在稳定性监测方面主要是依靠物理化学等替代方法。
值得指出的是，NIBSC虽然对生物制品标准品进行预测，但在标准品使用说明中并不标注效期，只是在NIBSC网站中可查阅有关信息。
稳定性预测主要基于三个方面：（1）以前同一或同类产品的历史资料或经验。
WHO稳定性试验指南
• 可以用不同批次的API生产FPP • primary batches要和拟上市的产品有相同的 处方和相同的包装；生产工艺应与 production batches相似，要有相同的质量并 符合同样的质量标准。
至少3个 primary batches
其中2批至少是 中试批规模
2.6.3 FPPs packaged in semi-permeable containers
• 对于以水为基质的制剂（Aqueous-based products），还应当评估水分损失。 要在相对湿度较低的条件下进行评估。 • 对于非水的溶剂型制剂（nonaqueous, solvent-based products），可以采取其他类 似的方法。
– 物理属性 – 化学属性 – 生物学属性 – 微生物学属性 – 防腐剂含量（如抗氧化剂、抗微生物防腐剂） – 功能性检验（如针对一种给药系统）
• 货架期质量标准（Shelf-life acceptance criteria）&放行标准（release acceptance criteria）可以有justifiable的差异。 • 抗微生物防腐剂含量的差异，应由化学品 含量与防腐有效性的相关性来说明。 • 无论防腐剂含是否存在差异，为了确认的 目的，都应当对1个primary batch的FPP的 抗微生物防腐有效性进行检验。
• 若产品能满足长期或加速条件的要求，则 证明了在半透性容器内的包装的完整性。 • 若在加速条件下仅出现水分损失的显著变 化，不需要进行中间储存条件的检验，但 要提供数据证明在25ºC/40%RH or 30ºC/35%RH时，制剂产品在拟定的货架期 内不会出现显著的水分损失。 • 对于在25±2ºC/40%RH±5% RH的条件下进 行的长期试验，如果在加速储存条件下出 现水分流失和其他参数超标，则要在中间 储存条件下进行检验，评估30ºC时的温度 影响。
WHO对HPV疫苗质量、安全性及有效性指导原则
GUIDELINES TO ASSURE THE QUALITY, SAFETY AND EFFICACY OF RECOMBINANT HUMAN PAPILLOMA VIRUS VIRUS?LIKE PARTICLE V ACCINESHPV二、Special consideration section:在生产、非临床及临床中过程中的考虑因素:1、生产方面:VLP是复杂的生物产物,必须在不同水平下对其进行检测分析。
因而在其生产过程及质量控制上必须考虑以下几个因素:1)新的表达体系如杆状病毒(GSK),新的特殊要求。
但我们用的毕赤酵母,相对比较常见。
2)新佐剂(略)3)天然的L1蛋白是没有被糖基化修饰,目前的两种表达体系,在糖基化修饰上不存大问题,但要对糖基化及其位点进行分析。
4)L1衣壳蛋白亚单位的解聚与再聚,可能有利于纯化,并得到更稳定的VLP。
目前,我们的路线可能是不经解聚,直接纯化获得VLP。
个人感觉,到后期可以兵分两路,一路直接获得VLP,而另一路则将VLP解聚后,再进行纯化与重组。
5)纯化后的L1 VLP要进行生化及免疫上的鉴定,并测定L1的浓度、纯度及组聚情况。
6)如加入了防腐剂,应对其免疫性进行验证,并确认不会有负作用2、非临床方面:关键就是要证明其免疫原性,并能否产生免疫中和抗体。
3、临床方面:(略)三、生产指导(Part A. Guidelines on manufacturing)3.1定义definitions3.1.1国际名称和专有名称国际名称:重组人乳头瘤类病毒颗粒疫苗(基因型16 L1蛋白)3.1.2定义描述重组HPV VLP疫苗为无菌的液态疫苗,里面含纯化后由一种或多种HPV基因型重组的主要的衣壳蛋白,并与相应佐剂混合。
3.1.3国际标准品在此指导原则编写时,市场上暂无国际标准品提供。
但有相应试剂在实验室水平上,在进行注射后进行生物效价方面的评价如抗体滴度和病毒DNA检测。
兽药稳定性研究指导原则-VICH GL3-中英文-2020.9.22
European Medicines Agency Veterinary Medicines and Inspections7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UKTel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 47E-mail: mail@emea.europa.eu www.emea.europa.eu London, 19 February 2007Doc.Ref.EMEA/CVMP/VICH/899/99-Rev.1VICH Topic GL3Step 7 (after revision at step 9)GUIDELINE ON STABILITY: STABILITY TESTING OF NEW VETERINARY DRUGSUBSTANCES AND MEDICINAL PRODUCTSADOPTION BY CVMP FOR RELEASE FOR CONSULTATION 5 October 2005TRANSMISSION TO INTERESTED PARTIES October 2005END OF CONSULTATION 5 January 2006ADOPTION BY CVMP 14 February 2007DATE FOR COMING INTO EFFECT January 2008VICH GL3(R) (Q UALITY)January 2007Revision at Step 9For Implementation at Step 7稳定性：兽药新品种和药品的稳定性试验（修订版）S TABILITY: S TABILITY T ESTING OFN EW V ETERINARY D RUG S UBSTANCES AND M EDICINALP RODUCTS (R EVISION)Recommended for Adoptionat Step 7 of the VICH Processin January 2007 by the VICH SCfor implementation in January 2008This Guideline has been developed by the appropriate VICH Expert Working Group and is subject to consultation by the parties, in accordance with the VICH Process. At Step 7 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.Secretariat : C/O IFAH, rue Defacqz, 1 - B - 1000 Bruxelles (Belgium) - Tel. +32-2-543.75.72, Fax +32-2-543.75.85TABLE OF CONTENTS1. INTRODUCTION (4)1.1. Objectives of the Guideline (4)1.2. Scope of the Guideline (4)1.3. General Principles (4)2. GUIDELINES (5)2.1. Drug Substance (5)2.1.1 General (5)2.1.2. Stress Testing (5)2.1.3. Selection of Batches (5)2.1.4. Container Closure System (6)2.1.5. Specification (6)2.1.6. Testing Frequency (6)2.1.7. Storage Conditions (6)2.1.8. Stability Commitment (8)2.1.9. Evaluation (9)2.1.10. Statements/Labeling (7)2.2. Medicinal product (10)2.2.1. General (10)2.2.2. Photostability Testing (10)2.2.3. Selection of Batches (10)2.2.4. Container Closure System (10)2.2.5. Specification (11)2.2.6. Testing Frequency (11)2.2.7. Storage Conditions (12)2.2.8. Stability Commitment (16)2.2.9. Evaluation (17)2.2.10. Statements/Labeling (18)3. GLOSSARY (18)4. REFERENCES (22)1. INTRODUCTION1.1. Objectives of the Guideline The following guideline is a revised version of the VICH GL3 guideline and defines the stability data package for a new drug substance or medicinal product that is sufficient for a registration application within the three regions of the EC, Japan, and the United States. It does not seek to address the testing for registration in or export to other areas of the world. The guideline seeks to exemplify the core stability data package for new drug substances andproducts, but leaves sufficient flexibility to encompass the variety of different practicalsituations that may be encountered due to specific scientific considerations and characteristics of the materials being evaluated. Alternative approaches can be used when there are scientifically justifiable reasons.1.2. Scope of the GuidanceThe guideline addresses the information to be submitted in registration applications for newmolecular entities and associated medicinal products. This guideline does not currently seekto cover the information to be submitted for abbreviated or abridged applications, variations,or clinical trial applications, etc.Specific details of the sampling and testing for particular dosage forms in their proposedcontainer closures are not covered in this guideline.Further guidance on new dosage forms, medicated premixes, and onbiotechnological/biological products can be found in VICH guidelines GL4, GL8, and GL17,respectively. Stability testing following first use of the product (e.g., first broaching of a vial)is not covered within this guideline.1.3. General PrinciplesThe purpose of stability testing is to provide evidence on how the quality of a drug substanceor medicinal product varies with time under the influence of a variety of environmentalfactors, such as temperature, humidity, and light, and to establish a re-test period for the drugsubstance or a shelf life for the medicinal product and recommended storage conditions.The choice of test conditions defined in this guideline is based on an analysis of the effects ofclimatic conditions in the three regions of the EC, Japan, and the United States. The meankinetic temperature in any part of the world can be derived from climatic data, and the worldcan be divided into four climatic zones, I-IV. This guideline addresses climatic zones I andII. The principle has been established that stability information generated in any one of thethree regions of the EC, Japan, and the United States would be mutually acceptable to theother two regions, provided the information is consistent with this guidance and the labelingis in accord with national/regional requirements.简介指导原则的目标以下指南是VICH GL3指南的修订版，定义了一种新的药物或药品的稳定性数据包，该数据包足以在EC 、日本和美国三个地区内进行注册申请。
预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则
预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则1. 引言在全球范围内，疫苗是预防和控制传染病的关键工具。
疫苗的临床试验是确保其安全性和有效性的必要步骤。
然而，在进行疫苗临床试验的过程中，不良反应是不可避免的。
为了对不良反应进行评估和防范，预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则被广泛采用。
本文将探讨这些指导原则的重要性，并提供个人观点和理解。
2. 预防用疫苗临床试验不良反应分级标准的定义预防用疫苗临床试验不良反应分级标准是一种对疫苗接种后可能发生的不良反应进行系统分级的方法。
这些分级标准为疫苗临床试验的监测和评估提供了框架，确保试验结果的准确性和可比性。
标准中通常包括了轻微、中等、严重等级，以及对于严重反应的详细描述。
3. 指导原则的重要性预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则对于以下几个方面具有重要意义：- 安全性评估：分级标准的使用可以帮助研究人员和监管机构了解疫苗接种后可能出现的不良反应，并对疫苗的安全性进行准确评估。
- 数据可比性：标准化的分级方法确保了不同试验数据之间的可比性，这对于合理比较不同疫苗的安全性和效果至关重要。
- 风险通报：分级标准能够帮助研究人员快速、准确地报告疫苗临床试验中的不良反应，从而提供给监管机构和公众及时的风险信息。
- 研发进展：通过分级标准，研究人员可以更好地评估疫苗的安全性和效果，有助于在研发过程中及早发现问题并进行调整。
4. 个人观点和理解作为一个撰写文章的写手，我认为预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则在疫苗研究中发挥着至关重要的作用。
这些指导原则不仅保障了疫苗的安全性评估，也为公众提供了可靠的风险信息。
然而，标准的设计和应用也面临着一些挑战，例如不同试验间可能存在的差异性、对于严重反应的准确定义等。
标准的修订和更新是非常必要的，以便更好地适应疫苗研发的需求和最新发展。
5. 总结预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则在疫苗研究中起到了至关重要的作用。
WHO对HPV疫苗质量、安全性及有效性指导原则
欢迎阅读GUIDELINESTOASSURETHEQUALITY,SAFETYANDEFFICACYOFREC OMBINANTHUMANPAPILLOMA VIRUSVIRUS?LIKEPARTICLEV ACCIN ESHPV二、Specialconsiderationsection:在生产、非临床及临床中过程中的考虑因素：1、 VLP 1) 2)3) 4) L1VLP 。
5) 纯化后的L1VLP 要进行生化及免疫上的鉴定，并测定L1的浓度、纯度及组聚情况。
6) 如加入了防腐剂，应对其免疫性进行验证，并确认不会有负作用2、 非临床方面：关键就是要证明其免疫原性，并能否产生免疫中和抗体。
3、临床方面：（略）三、生产指导（PartA.Guidelinesonmanufacturing）3.1定义definitions3.1.1国际名称和专有名称3.1.2重组基因型3.1.33.2术语hichdoesnotcontainviralDNAandwhichiscomposedofregulararraysofL1pentamericcaps omers.Parentalyeastc ell:Yeasthostcelltobemanipulatedfortheexpressionofprotein(s)togiv erisetoarecombinantyeastproductionstrain.Inoculumintermediate:Aquantityofrecombinantbaculovirusofuniformcomposition, derivedfromtheworkingseedlot.Theinoculumintermediatehasadefinedshelf?life.Itisinten dedtobeusedtoinitiatetheproductionofrecombinantL1proteins.Cellbank:Acollectionofampoulescontainingaliquotsofasuspensionofcellsfromasin glepoolofcellsofuniformcomposition,storedfrozenunderdefinedconditions(typically<?6 0°Cforyeast,andinliquidnitrogenforinsectormammaliancelllines).Mastercellbank(MCB):Acollectionofcontainerscontainingaliquotsofasuspension ofcellsfromasinglepoolofcellsofuniformcomposition,storedfrozenunderdefinedconditioaterialsusedintheircultures,thatmayincludebacteria,fungi,mycoplasmas,andendogenous andexogenousvirusesthathavebeenunintentionallyintroduced.Fermentationcellpaste:Asuspensionofcellsharvestedattheendoftheyeastfermentat ionstoredfrozen(<?60°C).Singleantigenharvest:Acell?suspensioncontainingtheintendedHPVantigensofonevi rustypeharvestedfromcellculturespreparedfromasingleproductionrunSingleharvestpool:AhomogenouspoolofmultiplesingleharvestsoftheintendedHPVa ntigensofonevirustype,collectedintoasinglevesselbeforeclarification.Purifiedmonovalentantigenbulk:AbatchofpurifiedantigenofthesameHPVtype.Di fferentbatchesofpurifiedmonovalentantigenbulksmaybepooledbeforecollectionintoasin glevessel.3.3应分别生产，同时，还要有充分的清洁验证。
WHO对HPV疫苗质量安全性及有效性指导原则
WHO对HPV疫苗质量安全性及有效性指导原则世界卫生组织（WHO）对人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，简称HPV）疫苗的质量、安全性及有效性制定了一系列指导原则。
首先，WHO建议疫苗研发商在研发和生产过程中遵循国际标准和规范，确保疫苗的质量。
这包括对病毒株的选择、制备疫苗的工艺、生产设备和环境的控制等方面。
同时，疫苗研发商需要进行严格的质量控制，确保每一批疫苗都符合质量标准。
其次，WHO强调疫苗的安全性是至关重要的。
疫苗研发商需要在临床试验阶段进行全面的安全性评估，并依据国际规范进行监测和报告。
在疫苗上市后，监管机构和疫苗研发商需要持续监测疫苗的安全性，及时报告任何可能的不良反应，并采取必要的措施进行风险管理。
第三，WHO指导疫苗研发商进行有效性评估。
疫苗的有效性评估需要包括原始病毒株类型的选择、免疫原性和保护机制的研究、动物模型和临床试验等方面。
通过这些研究，可以评估疫苗的免疫原性和保护效果，从而确定疫苗是否能有效预防HPV感染和相关疾病。
此外，WHO还倡导疫苗研发商进行全球合作，共同推动HPV疫苗研发和应用，以降低世界各地HPV感染和相关疾病的发病率和死亡率。
为此，WHO提供技术支持和合作机会，促进疫苗研发商在全球范围内进行合作，共同提高HPV疫苗的质量、安全性和有效性。
最后，WHO强调对HPV疫苗的监管和监测工作的重要性。
国家和地区的监管机构需要确保疫苗研发商遵守相关法规和规范，对疫苗进行审查和批准，并对疫苗市场进行监管。
同时，监管机构需要与疫苗研发商、卫生机构和公众开展沟通和合作，共同推动HPV疫苗的安全性和有效性监测工作。
总结起来，世界卫生组织对HPV疫苗的质量、安全性及有效性制定了一系列指导原则，包括遵循国际标准和规范、进行严格的质量控制、全面评估疫苗的安全性和有效性、倡导全球合作和加强监管和监测工作等。
这些指导原则对于保证HPV疫苗的质量、安全性和有效性，进一步预防和控制HPV感染和相关疾病具有重要意义。
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1. Introduction 2. Scopes 3. Glossary 4. General considerations 5. Stability evaluation at different stages of production and use
7. Design of studies and statistical considerations
8. Data analysis
8.1 8.2 8.3 8.4
9. Stability evaluation of combined vaccines 10. Labelling Authors References
174
WHO_TRS_962.indb 174
WHO Technical Report Series No. 962, 2011
11/8/11 1:10 PM
Annex 3
1. Introduction
The stability of vaccines has a major impact on the success of immunization programmes worldwide. As part of its efforts to assure vaccine quality, WHO has acknowledged the importance of clearly defining the stability characteristics of a vaccine and emphasizes the role of national regulatory authorities in overall vaccine evaluation. The aim of this document is to provide the scientific basis and guiding principles for evaluation of vaccine stability for the purpose of clinical trial approval, licensing, and post-licensure monitoring. The temperature sensitivity of vaccine characteristics, particularly potency, led to the development of storage and cold chain requirements for all vaccines. In the 1980s and at the beginning of the 1990s, a major WHO focus was on thermostability testing, as measured by potency assays, as part of lot release. More recently, guidance has addressed the importance of studies performed under real storage conditions, in real time, and with other relevant environmental factors. In addition, the WHO guidelines for nonclinical and clinical evaluation of vaccines, stress a need for stability data to support approval of a clinical trial (1, 2). However, until now there has been no comprehensive guidance document available which deals with the evaluation of the stability of vaccines at different stages of their development, production, licensing, lot release and post-licensing. At its fifty-first meeting, the Expert Committee on Biological Standardization recommended that WHO set up a working group on stability evaluation of vaccines to examine this issue. The first meeting of the working group was held at the Paul Ehrlich Institute, in Langen, Germany, in February 2002, when key issues to be included in guidelines were identified. At its second meeting, held at WHO, Geneva, in 2004, the working group suggested further additions and improvements to the proposed guidelines including guidance on the design of stability studies. Reviews of stability studies undertaken on different types of vaccines were carried out in 2004 and 2005. These revealed problems in the conduct, analysis and the interpretation of data. In particular, difficulties were identified with the application of the pharmaceutical accelerated stability testing programme to vaccines and with the mathematical models used in data analysis. Additionally, differences in current practice with regard to the selection of parameters measured and the frequency of testing were identified. Two extremes were noted. In some cases numerous parameters were evaluated while in others only potency was examined. Similarly, the frequency and the rationale for defining appropriate intervals of testing varied considerably. Furthermore, the assignment of shelf-life to intermediates, as well as their cumulative age, was identified as a problem for both vaccine manufacturers and national regulatory authorities. The stability assessment of combined vaccines is an additional issue. A survey of current approaches to the stability testing of
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6. Stability evaluation of vaccines: regulatory considerations
WHO_TRS_962.indb 173
11/8/11 1:10 PM
WHO Expert Committee on Biological Standardization Fifty-seventh report
WHO recommendations and guidelines for production and control of vaccines and other biologicals are scientific and advisory in nature and provide guidance for national regulatory authorities and for vaccine manufacturers (www. who.int/biologicals). They form the basis for the acceptability of products globally. These recommendations feature stability as an important element and provide guidance for stability testing for individual vaccines. The following text is written in the form of guidelines instead of recommendations because vaccines represent a heterogeneous class of agents, and the stability testing will need to be adapted for the product in question. Guidelines allow greater flexibility than Recommendations with respect to specific issues related to particular vaccines.