ICH及CDE稳定性指导原则说课材料
原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
附录ⅪX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药或1批制剂进行。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应足放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
(6)由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验。
（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能昀降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤lOmm厚的薄层，进行以下试验。
ICHWHO关于药物稳定性研究指导原则介绍
2003年2月，ICH/WHO发布了Regulator’s Bulletin，对稳定性试验的条件进行了调整，现向大家做一介绍。
ICH对气候带的规定：储藏条件（For real time studies）气候带Ⅰ：温带的21℃45%RH气候带Ⅱ：高湿的亚热带25℃60%RH气候带Ⅲ：干热的30℃35%RH气候带Ⅳ：湿热的30℃70%RHICH对原料药和制剂均规定了稳定性研究的指导原则，在ICH文件中的Q1A。
Q1A（25℃/ 60%RH）适用于ICH的三个地区，因ICH三个地区仅包含了气候带Ⅰ和气候带Ⅱ。
ICH稳定性指导原则Q1F则考虑了气候带Ⅲ和气候带Ⅳ。
ICH文件中的Q1F有关稳定性数据集要求的气候带Ⅲ和气候带Ⅳ已于2003年2月废止。
现ICH和WHO发布了Regulator’s Bulletin，以调整后的气候带Ⅳ作为其稳定性试验的测定条件。
调整后的气候带Ⅳ作为稳定性试验测定条件的稳定性研究结果可适用于四个气候带。
调整后的气候带IV的储藏条件为：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH。
ICH稳定性指导原则Q1A已经将长期留样的稳定性试验的储藏条件进行了修订；以简化全球的稳定性数据集。
因30℃（±2℃）/65%（±5%）RH条件下的数据同样适用于气候带Ⅰ和气候带Ⅱ。
长期留样的稳定性试验的储藏条件：30℃（±2℃）/65%（±5%）RH；加速稳定性试验的储藏条件：40℃（±2℃）/75%RH；推荐稳定性试验在包装条件下进行，包括影响因素试验。
WHO和ICH协调稳定性试验条件的目的是尽快使新药在全球所有地区上市。
长期留样的稳定性试验的储藏条件修订为30℃（±2℃）/65%（±5%）RH，适用于四个气候带的所有地区。
ICH确定新的稳定性试验条件的背景介绍药学组张明平霍秀敏2003年2月，ICH发布了在第Ⅲ和第Ⅳ气候区药品注册的稳定性试验的指导原则，这将是ICH成员国共同遵循的规范和标准。
ICH及CDE稳定性指导原则
ICH及CDE稳定性指导原则ICH(国际医药行动协会)及CDE(中国药品监督管理局中心药物审评与监察中心)是两个重要的医药监管组织，他们共同致力于确保药物的稳定性，以确保患者接受到安全可靠的药物治疗。
下面我们将重点介绍ICH及CDE的稳定性指导原则。
ICH稳定性指导原则:ICH关于稳定性的指导原则包括ICHQ1A(R2)、Q1B、Q1C和Q5C四个主要指南。
这些指南包括了药物和生物制剂的稳定性评估的基本要求和指导原则。
以下是这些指南的主要内容：1.ICHQ1A(R2)指南：这个指南规定了在新药研究及开发过程中，药物在贮藏条件下的稳定性评估和存储条件的选择。
它强调了药物的贮藏条件对其稳定性和药效的影响，并提供了关于温度、湿度、光照等因素对药物稳定性的影响的指导。
2.ICHQ1B指南：这个指南侧重于药物产品的稳定性评估，特别是在新产品开发和生产过程中的稳定性测试和评估。
它提供了一系列基本的药物稳定性评估测试，包括加速稳定性测试、长期稳定性测试和批间稳定性测试。
指南还对样品的取样方法、试验项目的选择和有效期的确定等方面进行了详细阐述。
3.ICHQ1C指南：这个指南关注的是稳定性评估期间的温度和湿度变化对药物稳定性的影响。
它提供了一系列不同温度和湿度条件下的稳定性测试要求，以帮助企业评估药物在不同贮藏环境下的稳定性，从而选择最佳的贮藏条件。
4.ICHQ5C指南：这个指南是关于生物制剂的稳定性评估的指导原则。
除了传统的物理化学稳定性测试，这个指南还介绍了生物制剂中蛋白质、多肽、核酸等生物活性物质的稳定性评估的特殊考虑因素。
这些指南都提供了关键的深入指导，确保药物及生物制剂的稳定性能够得到充分的评估和监控，以确保患者在使用药物时的安全性和有效性。
CDE稳定性指导原则：CDE是中国药品监督管理局中心药物审评与监察中心的简称，负责对各种药物进行审评和监护。
CDE发布了一系列指导原则以确保药物的稳定性，其中包括以下几个主要方面：1.贮藏条件指导：CDE指导规范中详细列出了不同类型药物的贮藏条件，包括室温下、低温下和冷冻条件下的贮藏情况。
解读《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》
９７４ 中国临床药理学杂志 第３０卷 第１０期 ２０１４年１０月（总第１８０期）解读《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》Interpretation of the guidance of stability testing of drug substances and products收稿日期：２０１４－０９－１６修回日期：２０１４－０９－１９作者简介：霍秀敏（１９６３－），女，主任药师，主要从事药品审评工作通信作者：霍秀敏Ｔｅｌ：（０１０）６８５８５５６６－５１４Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｕｏｘｍ＠ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ霍秀敏，魏农农，何 伍，马玉楠（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 １０００３８）ＨＵＯＸｉｕ－ｍｉｎ，ＷＥＩＮｏｎｇ－ｎｏｎｇ，ＨＥＷｕ，ＭＡＹｕ－ｎａｎ（Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ）摘要：《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》是２００５年国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》的修订版。
本文通过介绍该指导原则的修订背景，阐述修订的指导思想及主要内容，明晰与注册申报相关的概念，深度解读进行稳定性研究需关注的问题，以方便药品研发单位及生产企业理解，并在以后的稳定性试验设计及撰写注册申报资料时参考。
关键词：原料药；制剂；稳定性；指导原则DOI ：１０．１３６９９／ｊ．ｃｎｋｉ．１００１－６８２１．２０１４．１０．０３１中图分类号：Ｒ９５４ 文献标志码：Ｃ文章编号：１００１－６８２１（２０１４）１０－０９７４－０５Abstract ：Ｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅｏｆｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｉｎｇｏｆｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅｓａｎｄｐｒｏｄ－ｕｃｔｓｈａｓｂｅｅｎｒｅｖｉｓｅｄｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｐｒｅｖｉｏｕｓｖｅｒｓｉｏｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙｔｈｅＳｔａｔｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ［ＳＦＤＡ，ｎｏｗｃａｌｌｅｄＣｈｉｎａＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＣＦＤＡ）］ｉｎ２００５．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｉｎｔｅｒｐｒｅｔｔｈｅｕｎ－ｄｅｒｌｙｉｎｇｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｅｈｉｎｄｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅｒｅｖｉ－ｓｉｏｎ，ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｔｈｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄｍａｊｏｒｒｅｖｉｓｉｏｎｐｏｉｎｔｓ，ｃｌａｒｉｆｙａｐｐｌｉ－ｃａｔｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄｃｏｎｃｅｐｔｓ，ａｎｄｄｅｅｐｌｙｅｌｕｃｉｄａｔｅｔｈｅｉｓｓｕｅｓｒａｉｓｅｄｏｎｄｒｕｇｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｔｈｉｓｓｈａｌｌｈｅｌｐｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｅｒｓａｎｄｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓｔｏｈａｖｅｂｅｔｔｅｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅａｎｄｓｈａｌｌｓｅｒｖｅａｓａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｄｅｓｉｇｎｉｎｇａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｄｏｃｕｍｅｎｔｗｒｉｔｉｎｇｏｆｄｒｕｇｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｓ．Key words ：ｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ；ｄｒｕｇｐｒｏｄｕｃｔ；ｓｔａｂｉｌｉｔｙ；ｇｕｉｄａｎｃｅ稳定性是指原料药或制剂保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
ich指导建议原则稳定性
生物制品
也适用于生物制品，如疫 苗、血液制品和基因治疗 产品等。
医疗器械
虽然ICH主要关注药品注 册，但也在逐步扩大其工 作范围，开始涉及医疗器 械的相关指导原则。
临床试验
ICH指导原则也适用于药 品的临床试验设计和实施 。
02
稳定性研究的重要性
起草和评审
由相关领域的专家组成工作组负责起草指导原则 ，并经过多次公开和内部讨论，最终形成草案。 草案经过评审后，提交给ICH成员国进行投票表 决。
发布和实施
通过的指导原则由ICH发布，并要求成员国在各 自的药品注册法规中采纳和实施。
ICH指导原则的适用范围
01
02
03
04
人用药品
主要适用于全球范围内的 人用药品注册和技术要求 。
ich指导建议原则稳定性
汇报人： 2024-01-03
目录
• ICH指导原则概述 • 稳定性研究的重要性 • ICH指导建议原则对稳定性的
要求 • 稳定性研究中的常见问题及解
决策略 • 案例分析
01
ICH指导原则概述
ICH的含义和目标
ICH的含义
ICH代表国际人用药品注册技术协调 会，是一个由欧盟、美国和日本三个 药品监管机构组成的合作组织，旨在 协调全球药品注册的技术要求和指导 原则。
ICH的目标
通过协调和统一药品注册的技术要求 ，降低药品研发成本，加速药品上市 进程，提高药品监管的效率和一致性 ，从而促进全球药品产业的可持续发 展。
ICH指导原则的制定过程
确定议题
ICH成员国通过定期会议确定需要制定指导原则 的议题。
投票表决
ICH成员国根据草案进行投票表决，需要获得至 少75%的赞成票才能通过。
ICH及CDE稳定性指导原则
刘瑞锦 2016年11月9日
ICH GUIDELINES
说明
ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相应的 编码分类： 1.“Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方面 的相关的论题。
2.“S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前研 究方面的相关的论题。
加速试验
6个月
较为剧烈
长期留样 试验
时间最长， 贯穿研究工 作的始终
模拟上市产 是确定有效期、储存条件和包装材料的 品的储存条 最终依据。 件
对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂， 还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的 稳定性试验
原料药稳定性研究
（1）批的选择 至少中试规模批次，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的 产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应 与商业化生产产品的质量一致；影响因素1批，稳定性3批。 （2）包装容器：与商业化生产产品相同或相似。。
名称 一 般 试 验 长期试验 中间试验 加速试验 预 期 冷 藏 长期试验 加速试验 长期试验 放置条件 25℃± 2℃/RH60% ±10% 或30℃± 2℃/RH65% ±5% 30℃± 2℃/RH65% ±5% 40℃± 2℃/RH75% ±5% 5 ℃± 2 ℃ 25℃± 2℃/RH60% ±5% -20℃±5℃ 申报时要求最短时间 12个月 6个月 6个月 12个月 6个月 12个月
考虑样品的物理性质（升华、蒸发、融化）
考虑样品与包装材料可能的反应 保证受最大面积的光照（分散成单层） 保证得到均匀的光照（大包分小包）
最ICH指导建议建议原则培训课件
Q5B Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products 生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细 胞中的表达构建分析
3. “E”类论题：E代表EFFICACY，指那些与人类临床研究相关的课题。 4. “M”类论题：M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可单独划入以上
三个分类的交叉涉及的论题。同时M又细分为5个小类 M1: 常用医学名词 （MedDRA） M2: 药政信息传递之电子标准 M3: 与临床试验相关的临床前研究时间的安排 M4: 常规技术文件(CTD) M5: 药物词典的数据要素和标准
Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients活性药 物成份的GMP指南
Q7 Q&As Questions and Answers: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients
溶剂指南 Q3D Guideline for Elemental Impurities - NEW Q3D Implementation of Guideline for Elemental Impurities
化学原料药及制剂稳定性试验指导原则
附件2化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂与其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂与仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。
其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的容与试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。
影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径与降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件与选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验与确定长期试验的放置条件。
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以上三个分类的交叉涉及的论题。同时M又细分为5个小类 M1: 常用医学名词 （MedDRA） M2: 药政信息传递之电子标准 M3: 与临床试验相关的临床前研究时间的安排 M4: 常规技术文件(CTD) M5: 药物词典的数据要素和标准
Q1E Evaluation of Stability Data稳定性数据的评估 Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic
Zones III and IV 在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据
开始
处方是否改变？
Байду номын сангаас
是 直接暴露
否 内包装是否改变？
变化是否可接受？ 否
名称
一般 试验
预期 冷藏 预期 冷冻
长期试验
中间试验 加速试验 长期试验 加速试验 长期试验
放置条件 25℃± 2℃/RH60% ±10% 或30℃± 2℃/RH65% ±5% 30℃± 2℃/RH65% ±5% 40℃± 2℃/RH75% ±5%
5 ℃± 2 ℃ 25℃± 2℃/RH60% ±5%
ICH及CDE化学稳定性指导原则
刘瑞锦 2016年11月9日
ICH Guidelines
说明
ICH的论题主要分为四类，因此ICH根据论题的类别不同而进行相 应的编码分类：
1.“Q”类论题：Q代表QUALITY，指那些与化工和医药，质量保证方 面的相关的论题。
2.“S”类论题：S代表SAFETY，指那些与实验室和动物实验，临床前 研究方面的相关的论题。
光源 光源1：任何可产生相似
于D65/DID65发射标 准的光源 光源2：同时暴露在日光 灯和近紫外灯下 (光谱 范围320～400nm， 最大发射能量350～ 370nm) 对总照度的要求： 照光不低于 1.2×106Lux.hr，近紫 外能量不低于200w. hr/m2
药物光稳定性试验流程图
稳定性考察中的显著变化
某批样品的含量比初始测定值低5%或效价不合格； 任何降解产物超过了它的规定限度； 超出pH值限度； 溶出度不符合规定； 外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的 释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。
Q1B
新原料药和新制剂的光稳定性试 验
试验内容：原料药的试验、除去内包装 的制剂试验（如需要） 、除去外包装的 制剂试验（如需要）、上市包装的制剂 试验，仅需一批
一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。 包装在半渗透容器中的制剂的放置条件：
名称 长期试验 中间试验 加速试验
放置条件
25℃± 2℃/RH40% ±5% 或30℃± 2℃/RH35% ±5% 30℃± 2℃/RH65% ±5% 40℃± 2℃ 不超过RH25%
申报时要求最短时间 12个月 6个月 6个月
Q1C Stability Testing for New Dosage Forms新剂型的稳定性试验 Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New
Drug Substances and Products 原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计
（1）批的选择：与上市相同的处方、工艺、质量、认可标准和 包装的三批样品（最好来自于三批不同原料制备样品）。 （2）包装容器：上市包装（包括次包装和容器上的标签）。 （3）规范：试验项目、分析方法、认可标准（放行标准、货架 寿命期标准）。
4）试验频率 长期试验：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次， 一直做到货架寿命期。 加速试验：检测时间为0、3、6月（必要时增加样本数或时间点） 5）试验放置：考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失、复溶或稀 释后使用的制剂。
-20℃±5℃
申报时要求最短时间
12个月
6个月 6个月 12个月 6个月 12个月
*贮存温度低于-20°C的原料药的稳定性研究按照实际情况单独设计
制剂稳定性试验
正式稳定性试验设计应考虑：原料药的性质和原料药的稳定性 研究结果，临床处方研究的结果（应说明：储存中可能发生的 变化、正式稳定性试验项目选择的理由）。 可采用一批批样品试验考察光稳定性。
Q1A（R2）
新原料药和制剂的稳定性指导原 则
稳定试验目的：提供原料药或制剂在各种 环境因素（温度、湿度和光）影响下， 其质量随时间变化的情况，由此建立所 推荐的储藏条件和有效期
原料药强降解试验
强降解试验：仅需对一批样品进行破坏，主要确定可能的降解产物， 并验证分析方法。 试验内容取决于原料药的性质及其包含的制剂类型： （1）温度（高于加速试验温度10℃，如50 ℃、60 ℃等 ） （2）湿度（如RH75%或更大 ） （3）氧化 （4）光解 （5）对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解 的敏感程度进行试验。
Q1A - Q1F Stability稳定 性
Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的稳定性试验
Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的光稳定性试验
原料药稳定性试验
（1）批的选择 批次：至少三批； 规模：大生产规模，合成路线和生产工艺必须和上市产品完全一致 （2）包装容器：模拟上市包装。 （3）检验项目及标准 项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性 分析方法：必须经过认证 认可标准（限度） ：限度制订需有充分依据
(4)试验频率 长期试验：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次， 一直做到再试验期。 加速试验：检测时间为0、3、6月（如发生显著变化，进行中间试验） (5)试验放置条件