药物毒理学生物药物安全性评价PPT课件
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药物生物测定技术PPT课件
02
药物生物测定的基本原理
药物与生物体的相互作用
药物与受体相互作用
药物通过与靶点受体结合，发挥药理作用。
药物与酶相互作用
药物可能作为酶的抑制剂或激活剂，影响酶的活性。
药物与免疫系统相互作用
药物可能影响免疫细胞的活性，从而调节免疫反应。
药物代谢与排泄
药物代谢
药物在体内经过一系列代谢反应，转化为水溶性代谢物，便 于排泄。
数据处理算法复杂
药物生物测定的数据处理 算法较为复杂，需要专业 的数据处理和分析技能。
数据质量难以保证
由于实验误差和数据采集 的限制，导致数据质量难 以保证。
新药研发的高风险与高成本
研发周期长
新药研发需要经过多个阶段，包括靶点发现、药物筛选、临床试验 等阶段，每个阶段都需要耗费大量的时间和资金。
成功率低处理。源自药物的分离与纯化02
采用合适的分离与纯化技术，将目标药物从生物检材中提取出
来。
药物的定量与定性分析
03
采用化学、光谱、色谱等方法对目标药物进行定量与定性分析，
以确定药物浓度或存在状态。
03
药物生物测定的实验技术
细胞培养技术
细胞培养技术
细胞培养技术的应用
通过在无菌条件下，将动物或人体内的组 织取出，放在模拟体内生理环境的培养液 中培养，以观察药物对细胞的作用。
药物相互作用研究
01
药物配伍禁忌研究
通过生物测定技术评估不同药物间的相互作用及其对疗效和安全性的影
响。
02
药物代谢酶活性测定
测定药物对药物代谢酶活性的影响，预测新药与其他药物的相互作用风
险。
03
药物受体拮抗与激动作用研究
利用生物测定技术评估新药与其他药物的相互作用及其对治疗效果的影
药物研发中的毒理学评价与安全性研究
药物研发中的毒理学评价与安全性研究在药物研发过程中，毒理学评价和安全性研究是不可或缺的环节。
这些研究旨在评估候选药物对生物体的毒性以及确定其安全性，为药物的进一步开发和临床应用提供重要的依据。
本文将介绍药物研发中的毒理学评价和安全性研究的重要性、方法以及在不同阶段的应用。
毒理学评价是对药物潜在毒性的系统评价，旨在提供药物给药后可能引起的不良反应、毒性机制和剂量关系等信息。
其主要目标是确保新药物在使用过程中的安全性，避免对人体及环境造成潜在的危害。
毒理学评价通常包括体外试验和体内试验两个方面。
在体外试验方面，通常使用细胞实验和动物细胞体外毒性评价等方法。
细胞实验主要通过培养人类细胞，观察药物在细胞水平上是否产生毒性作用以及其对细胞功能的影响。
这些实验可以快速筛选药物候选者，有助于排除具有潜在毒性的药物。
另外，动物细胞体外毒性评价也可以通过以动物为模型，评估药物在细胞水平对不同细胞类型的毒性。
而在体内试验方面，常用的方法包括急性毒性实验和亚慢性毒性实验。
急性毒性实验主要评估给药后的急性毒性反应，包括观察动物行为和体征的变化、药物对不同器官的毒性作用等。
亚慢性毒性实验则通过连续给药一段时间，观察动物在药物作用下的生理和病理变化，评估药物对不同器官系统的长期毒性。
除了毒性评价外，药物的安全性研究也是非常重要的一环。
安全性研究通常包括药物代谢动力学、药物相互作用以及特殊人群的安全性评价等内容。
药物代谢动力学研究主要评估药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄，以及药物的半衰期、药物浓度与疗效之间的关系。
药物相互作用研究则评估药物与其他药物、食物或化合物之间的相互作用，了解其对药物吸收、代谢和排泄的影响。
特殊人群的安全性评价主要针对儿童、孕妇和老年人等特殊人群进行研究，以确保药物对这些人群的安全性。
毒理学评价和安全性研究在药物研发的不同阶段都扮演着重要的角色。
在药物发现的早期阶段，毒理学评价帮助筛选出具有潜在毒性的化合物，以保证后续研究的安全性。
生物药物安全性评价
新疫苗的开发是一种高投入、高风险 的商业行为，在目前的社会背景下，疫苗 生产企业加强疫苗的临床前安全性评价， 实际上是最大程度规避自身研发风险的理 性行为。
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为 疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织 （WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非 临床评价指导原则，而美国FDA和欧盟EMEA 也公布了相关的指导原则。
临床给药剂量，同时也需考虑容量、浓度、 制剂和给药部位的影响。如果活性成分清 除较快或溶解度低，可适当增加实验动物 的给药次数或给药容量。
4、免疫原性 一般化学药品在动物体内很少具有免
疫原性。生物技术药物由于分子量较高， 往往在动物体内具有免疫原性。在重复给 药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出 现抗体的动物数、中和抗体等。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群， 尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度 出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于 一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性 疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗 性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研 究。
用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评 工作，没有理由不引起应有的重视。倘若 在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究， 极有可能会给健康受试者，特别是儿童带 来或者增加风险。这无论从科学的角度还 是伦理的角度均是不允许的。
基本概念
生物药物是指运用生物学、医学、生物化 学等的研究成果，综合利用物理学、化学、 生物化学、生物技术和药学等学科的原理 和方法，利用生物体、生物组织、细胞、 体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断 的制品。
生化药物
Biochemical drugs
生物提取物
生命基本物质及其衍
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为 疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织 （WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非 临床评价指导原则，而美国FDA和欧盟EMEA 也公布了相关的指导原则。
临床给药剂量，同时也需考虑容量、浓度、 制剂和给药部位的影响。如果活性成分清 除较快或溶解度低，可适当增加实验动物 的给药次数或给药容量。
4、免疫原性 一般化学药品在动物体内很少具有免
疫原性。生物技术药物由于分子量较高， 往往在动物体内具有免疫原性。在重复给 药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出 现抗体的动物数、中和抗体等。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群， 尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度 出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于 一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性 疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗 性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研 究。
用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评 工作，没有理由不引起应有的重视。倘若 在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究， 极有可能会给健康受试者，特别是儿童带 来或者增加风险。这无论从科学的角度还 是伦理的角度均是不允许的。
基本概念
生物药物是指运用生物学、医学、生物化 学等的研究成果，综合利用物理学、化学、 生物化学、生物技术和药学等学科的原理 和方法，利用生物体、生物组织、细胞、 体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断 的制品。
生化药物
Biochemical drugs
生物提取物
生命基本物质及其衍
新药临床毒理学与安全性评价
新药药理/毒理作用的局限性
• 药品上市前动物毒性研究的局限性 • 药品上市前人体临床试验伦理范围的局限 性 • 药品上市前人体临床试验科学性研究的局 限性
新药临床试验安全性评价的特殊性
• 长期性罕见的不良反应，只有经相当长时 期使用后，病例数积累到一定的规模才有 可能发现。 • 隐匿性小概率事件不易引起察觉和重视， 不良反应监测体系与制度不完善时更易遗 漏。 • 不可预知性临床试验不等于临床应用，前 者入选的条件局限，标准特定，用药单一； 与后者的复杂多变相差甚多。
• 乌普萨拉监测中心利用Bayesian统计学理论每季 度定期筛选计算“药物—ADR”的配对比例及其 可信区间，当该比例超过WHO不良反应数据库的 背景比例时，常提示药物与ADR的因果关系，再 用“扫雷”方法（data-mining approach）对所 有“药物—ADR”配对进行自动分析。所有工作 均由计算机自动完成，并作为中心的常规工作 [Bate A, Lindquist M, Orre R, et al. Pharmacoepidemiology and drug safty. 7(suppl. 2): S99; 1998]。
B型ADR宏观评价方法
• • • • 自发报告系统； 处方事件监测； 病例对照研究； 大型数据库和记录联接系统。
• C型ADR：是一类比较少见的不良反应不能 归为A型或者B型，可以将它们归为C型或 者更多分型。此类ADR往往表现在自发呈 报系统中，发生率的升高，其特点有：背 景发生率高、反应不典型、无药代动力学 的时间关系、通常潜伏期长、发生机制难 以确定、重现性差。
C型ADR宏观评价方法
•
• • •
随访研究（大规模、长期，包括队列研 究）； 病例对照研究； 大型数据库和记录联接系统。 自发报告系统对于C型不良反应评价和确 定作用有限，但是可以提供信号。
药物毒理学生物药物安全性评价
此试验。 • 免疫原性试验和保护力试验
佐剂
佐剂：非特异性免疫增强剂，可以增加抗原在体 内的潴留时间、增强机体对抗原的处理和提呈能 力或刺激淋巴细胞增殖分化，从而增强了机体对 抗原的免疫应答或引导特异的免疫反应。
使用佐剂的疫苗需在长期毒性试验、免疫原性试 验和保护力试验中设立模拟疫苗对照组。
疫苗类非临床安全研究注意问题
选择相关种属的动物，动物或模型对表达的基因 产物和基因转运系统的生物反应要与在人体上期 望出现的反应相关。 4. 给药途径：采用临床拟给药途径或类似于临床的 给药途径。
基因类药物非临床安全性评价
5.剂量选择：设置多个剂量组，包括从无明显毒性 反应到明显毒性反应剂量；设置阴性对照组；动 物种属间剂量的换算可根据体表面积和体重。
时间: 2009-08-24 来源: 医药经济报
生物技术药物的发展现状
国外：
美国，生物技术产 业化，在世界上处于领 先地位。哺乳动物细胞 成为生物技术药物最重 要的表达或生产系统。
欧盟国家，生物技 术工业紧跟美国，处于 蓬勃发展的开始阶段。
其它国家 20%
欧盟 22%
美国 (北美)
58%
生物技术药物的发展现状
毒性实验前要完成免疫原性研究，确定相关 动物和免疫程序
考虑相关动物、免疫途径、剂量、暴露的频 率和时程、终点评价的时间
重点考虑免疫毒性，根据疫苗的特性确定免 疫学指标。
疫苗类非临床安全评价注意问题
• 一般不对剂量反应关系进行评价，但在前期 实验中要确定在动物中引起最高抗体反应的 剂量，尽可能选用临床拟用最高剂量。如果 注射的总体积受到限制，可以采用多点注射 的方式。
生物/基因类药物安全性评价
主讲人：
生物技术药物的定义
佐剂
佐剂：非特异性免疫增强剂，可以增加抗原在体 内的潴留时间、增强机体对抗原的处理和提呈能 力或刺激淋巴细胞增殖分化，从而增强了机体对 抗原的免疫应答或引导特异的免疫反应。
使用佐剂的疫苗需在长期毒性试验、免疫原性试 验和保护力试验中设立模拟疫苗对照组。
疫苗类非临床安全研究注意问题
选择相关种属的动物，动物或模型对表达的基因 产物和基因转运系统的生物反应要与在人体上期 望出现的反应相关。 4. 给药途径：采用临床拟给药途径或类似于临床的 给药途径。
基因类药物非临床安全性评价
5.剂量选择：设置多个剂量组，包括从无明显毒性 反应到明显毒性反应剂量；设置阴性对照组；动 物种属间剂量的换算可根据体表面积和体重。
时间: 2009-08-24 来源: 医药经济报
生物技术药物的发展现状
国外：
美国，生物技术产 业化，在世界上处于领 先地位。哺乳动物细胞 成为生物技术药物最重 要的表达或生产系统。
欧盟国家，生物技 术工业紧跟美国，处于 蓬勃发展的开始阶段。
其它国家 20%
欧盟 22%
美国 (北美)
58%
生物技术药物的发展现状
毒性实验前要完成免疫原性研究，确定相关 动物和免疫程序
考虑相关动物、免疫途径、剂量、暴露的频 率和时程、终点评价的时间
重点考虑免疫毒性，根据疫苗的特性确定免 疫学指标。
疫苗类非临床安全评价注意问题
• 一般不对剂量反应关系进行评价，但在前期 实验中要确定在动物中引起最高抗体反应的 剂量，尽可能选用临床拟用最高剂量。如果 注射的总体积受到限制，可以采用多点注射 的方式。
生物/基因类药物安全性评价
主讲人：
生物技术药物的定义
安全性评价及生殖毒性
脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2019/9/9
15
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性
药物特别容易损害DNA或影响快速生 长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。
DNA损害 蛋白质损伤
2019/9/9
34
二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调节
下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH） 促性腺激素释放激素（GnRH）
2019/9/9
35
三、女性生殖毒理学 女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
交配 受 胚胎形成及
2019/9/9
29
一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性
作用。
2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或 功能畸形。
2019/9/9
30
4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺
陷发生率明显增加的物质。
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2019/9/9
12
长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
2019/9/9
15
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性
药物特别容易损害DNA或影响快速生 长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。
DNA损害 蛋白质损伤
2019/9/9
34
二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调节
下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH） 促性腺激素释放激素（GnRH）
2019/9/9
35
三、女性生殖毒理学 女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
交配 受 胚胎形成及
2019/9/9
29
一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性
作用。
2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或 功能畸形。
2019/9/9
30
4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺
陷发生率明显增加的物质。
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2019/9/9
12
长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
《生物安全性评价》课件
未来需要加Leabharlann 技术评估，制定相应的安全标准，并建立完善的监管机制
。
02
人工智能与大数据
人工智能和大数据技术为生物安全性评价提供了新的手段。通过数据挖
掘和分析，可以更准确地预测和评估潜在的生物安全风险，提高评价的
效率和准确性。
03
生物信息学
生物信息学的发展为生物安全性评价提供了更全面的视角。通过对基因
组、蛋白质组等数据的分析，有助于更深入地了解生物体的功能和变化
加强生物安全性评价过程的透明度和公开性，确保公众的知 情权和参与权。政府和相关机构应定期发布评价结果和相关 信息，接受社会监督。同时，建立健全的反馈机制，及时回 应公众关切和疑虑。
05 案例分析
转基因作物的安全性评价
转基因作物概述
安全性评价内容
转基因作物是通过基因工程技术将外源基 因导入植物细胞，以改良植物性状和抗性 。
食品加工过程安全性评价
对食品加工过程进行生物安全性评价，确保其在 加工过程中不会产生有害物质。
3
食品包装材料安全性评价
对食品包装材料进行生物安全性评价，确保其在 包装过程中不会对食品造成污染或不良影响。
04 生物安全性评价的未来发 展与挑战
新技术的发展与应用
01
基因编辑技术
随着基因编辑技术的不断进步，如何确保其生物安全性成为重要议题。
实时监测与监控
利用现代技术手段，对生物因 子的活动进行实时监测与监控 ，及时发现异常情况。
数据记录与分析
对监测与监控数据进行详细记 录，定期进行分析，以便及时 发现潜在风险和问题。
监测结果反馈与调整
将监测结果及时反馈给相关人 员，并根据实际情况调整监测
计划和方法。
药物安全性评价
❖ 结合药效学等资料，预测新药临床试验的安全性。
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
药物安全性评价
药物的基本要求
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
药物安全性评价
药物的基本要求
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已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然状态下相同 的产品 免 临床上使用生理剂量的激素类产品 做 虽有特定的性质，但在允许范围内并对人已进行过适 当的安全性评价
原则上应选择两种以上的动物，实验重点为掌握中毒症 状及随时间推移的变化及剂量反应关系上，不要求测定LD50.
13
生物技术药物的临床前安全性评价
15
7.致癌性实验：大部分不适宜用啮齿类动物，鼓励使用 转基因动物模型。
有效成分与人无关 在前期研究中有肿瘤细胞增殖样作用 在前期研究中发现毒性作用方式特殊或在体 内长期蓄积 临床上长期用于无生命威胁疾病的药品 该药品中含未知杂质 8.免疫原性实验：监测抗体及抗体的中和能力。 9.安全药理学实验 10.毒代动力学研究
• 国外：
美国，生物技术产业化，在世界 上处于领先地位。哺乳动物细胞 成为生物技术药物最重要的表达 或生产系统。
欧盟国家，生物技术工业紧跟美 国，处于蓬勃发展的开始阶段。
其它国家 20%
欧盟 22%
美国 (北美)
58%
6
生物技术药物的发展现状
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
最近两年，同步
其它国家：古巴，日本，新加坡等。 中国：生物技术行业整体水平已接近，部分领域 达到国际先进水平。
7
生物技术药物的特殊性
1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。 2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构或 功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不同 的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。 3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性和 毒性作用。
生物/基因类药物安全性评价
李玉倩 郑州大学药学院临床药学系
1
广义:生物技术药物一般是指利用DNA重组技术或其 他生物技术生产的药物。
狭义：生物技术药物（biotechnology drugs）是指以 微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作起始材料， 采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学 技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生 物活性制剂。
11
4.重复给药时，必须检查抗体是否产生，以及形成 抗体后药理效应影响方面的分析，搞清楚产生抗体 的抗源来源。选择不易产生抗体的实验动物进行实 验。
5.有些情况下一些毒性试验可省略。
6.可参考化学药品毒性试验指导原则。
12
生物技术药物的临床前安全性评价
• 安全性实验要求
1.急性毒性实验（单剂量）：原则上所有新的有效成分均应实 施该实验。
9
10
• 一般性要求
1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性，作 用方式及药理作用，药代动力学等。
2.动物种属的选择：尽可能选择与人接近或对活性物质呈 现特异性的生理或药理反应的动物（相关种属）。应明确 选择动物种属及动物的数量。
3.给药途径、次数及周期：应尽可能与临床一致并应参考 药代动力学生物利用度的结果和药品的总量。
• 超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域，并使生物技术 药物成为制药产业中发展最快、技术含量最高的领域。
• 2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元，其中22个产品年 销售额超过10亿美元。
4
2008年全球最畅销药物销售额排行榜
时间: 2009-08-24 来源: 医药经济报
5
生物技术药物的发展现状
2
基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重组 活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋白、 嵌合蛋白、可溶性受体等
基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等 天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性物
质 合成或半合成生化药物
3
• 发达国家生物技术增长速度约25%~30%，是整个经济增长平均 数的8~10倍左右。
• 多肽疫苗、重组载体疫苗、 DNA疫苗
20
疫苗的临床前安全性评价的内容
长期毒性试验 动物 应符合国家有关规定的等级要求，来源、
18
•类 型：
灭活疫苗 传统疫苗 减毒疫苗
新型疫苗
亚单位疫苗 基因工程疫苗 血清类免疫制剂
生物技术疫苗主要是指基因工程疫苗
19
• 优点：可删除细菌和病毒中抗原物质的基因或基因片断。可 大量生产
• 生产过程：将病原体的某个或某几个抗原基因转入适当的宿 主细胞，进行表达，获得的表达产物就可以作为疫苗。
2. 亚急性毒性实验（重复给药）：原则上所有有效成分均 应实施该实验。
免做：与已知有效成分完全相同，并已进行过毒理学 评价的药品
定
不 一
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然 状态下相同的产品 临床上使用生理剂量的激素类产品 临床上给药次数及给药时间受限制的疫苗
3. 慢性毒性实验（重复给药）：临床上长期使用的药品， 亚急性毒性实验结果不能充分的评价其安全性的实验。
8
4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋 巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱导 的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或 自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或不 相关(如部分抗肿瘤药物) 。
免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能会 导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会放大 自身免疫反应或过敏反应。
14
4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用 的药品原则上应实施该实验。
不与人型自然上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多 肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使用 哺乳类细胞的实验。
6.局部刺激实验：临床上局部使用的药品及血液制品均应 实施该实验。
16
非临床安全性研究的比较
生物技术药物 药理作用可用于相关动物
筛选 可以用单一种属 有免疫原性 不要求遗传毒性 不要求致癌实验
小分子药物 代谢参数用于相关动物筛
选 要求啮齿和非啮齿类 一般没有免疫原性 要求遗传毒性 要求致癌实验
17
• 疫苗（vaccine）：指含有抗原、能够诱导人体产生主动免疫的 制剂，它可以保护机体免受感染原、毒素以及感染原引起的抗 原性物质的损伤。 疫苗是一种特殊的药物，它不是用于治疗疾病，而是用于 预防疾病。
原则上应选择两种以上的动物，实验重点为掌握中毒症 状及随时间推移的变化及剂量反应关系上，不要求测定LD50.
13
生物技术药物的临床前安全性评价
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7.致癌性实验：大部分不适宜用啮齿类动物，鼓励使用 转基因动物模型。
有效成分与人无关 在前期研究中有肿瘤细胞增殖样作用 在前期研究中发现毒性作用方式特殊或在体 内长期蓄积 临床上长期用于无生命威胁疾病的药品 该药品中含未知杂质 8.免疫原性实验：监测抗体及抗体的中和能力。 9.安全药理学实验 10.毒代动力学研究
• 国外：
美国，生物技术产业化，在世界 上处于领先地位。哺乳动物细胞 成为生物技术药物最重要的表达 或生产系统。
欧盟国家，生物技术工业紧跟美 国，处于蓬勃发展的开始阶段。
其它国家 20%
欧盟 22%
美国 (北美)
58%
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生物技术药物的发展现状
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
最近两年，同步
其它国家：古巴，日本，新加坡等。 中国：生物技术行业整体水平已接近，部分领域 达到国际先进水平。
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生物技术药物的特殊性
1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。 2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构或 功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不同 的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。 3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性和 毒性作用。
生物/基因类药物安全性评价
李玉倩 郑州大学药学院临床药学系
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广义:生物技术药物一般是指利用DNA重组技术或其 他生物技术生产的药物。
狭义：生物技术药物（biotechnology drugs）是指以 微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作起始材料， 采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学 技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生 物活性制剂。
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4.重复给药时，必须检查抗体是否产生，以及形成 抗体后药理效应影响方面的分析，搞清楚产生抗体 的抗源来源。选择不易产生抗体的实验动物进行实 验。
5.有些情况下一些毒性试验可省略。
6.可参考化学药品毒性试验指导原则。
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生物技术药物的临床前安全性评价
• 安全性实验要求
1.急性毒性实验（单剂量）：原则上所有新的有效成分均应实 施该实验。
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• 一般性要求
1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性，作 用方式及药理作用，药代动力学等。
2.动物种属的选择：尽可能选择与人接近或对活性物质呈 现特异性的生理或药理反应的动物（相关种属）。应明确 选择动物种属及动物的数量。
3.给药途径、次数及周期：应尽可能与临床一致并应参考 药代动力学生物利用度的结果和药品的总量。
• 超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域，并使生物技术 药物成为制药产业中发展最快、技术含量最高的领域。
• 2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元，其中22个产品年 销售额超过10亿美元。
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2008年全球最畅销药物销售额排行榜
时间: 2009-08-24 来源: 医药经济报
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生物技术药物的发展现状
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基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重组 活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋白、 嵌合蛋白、可溶性受体等
基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等 天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性物
质 合成或半合成生化药物
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• 发达国家生物技术增长速度约25%~30%，是整个经济增长平均 数的8~10倍左右。
• 多肽疫苗、重组载体疫苗、 DNA疫苗
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疫苗的临床前安全性评价的内容
长期毒性试验 动物 应符合国家有关规定的等级要求，来源、
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•类 型：
灭活疫苗 传统疫苗 减毒疫苗
新型疫苗
亚单位疫苗 基因工程疫苗 血清类免疫制剂
生物技术疫苗主要是指基因工程疫苗
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• 优点：可删除细菌和病毒中抗原物质的基因或基因片断。可 大量生产
• 生产过程：将病原体的某个或某几个抗原基因转入适当的宿 主细胞，进行表达，获得的表达产物就可以作为疫苗。
2. 亚急性毒性实验（重复给药）：原则上所有有效成分均 应实施该实验。
免做：与已知有效成分完全相同，并已进行过毒理学 评价的药品
定
不 一
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然 状态下相同的产品 临床上使用生理剂量的激素类产品 临床上给药次数及给药时间受限制的疫苗
3. 慢性毒性实验（重复给药）：临床上长期使用的药品， 亚急性毒性实验结果不能充分的评价其安全性的实验。
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4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋 巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱导 的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或 自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或不 相关(如部分抗肿瘤药物) 。
免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能会 导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会放大 自身免疫反应或过敏反应。
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4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用 的药品原则上应实施该实验。
不与人型自然上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多 肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使用 哺乳类细胞的实验。
6.局部刺激实验：临床上局部使用的药品及血液制品均应 实施该实验。
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非临床安全性研究的比较
生物技术药物 药理作用可用于相关动物
筛选 可以用单一种属 有免疫原性 不要求遗传毒性 不要求致癌实验
小分子药物 代谢参数用于相关动物筛
选 要求啮齿和非啮齿类 一般没有免疫原性 要求遗传毒性 要求致癌实验
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• 疫苗（vaccine）：指含有抗原、能够诱导人体产生主动免疫的 制剂，它可以保护机体免受感染原、毒素以及感染原引起的抗 原性物质的损伤。 疫苗是一种特殊的药物，它不是用于治疗疾病，而是用于 预防疾病。