中国药典2020年版 9100分析方法转移指导原则
2020年版《中国药典》通则调整—9101 药品质量标准分析方法验证指导原则
2020年版《中国药典》通则调整—9101 药品质量标准分析方法验证指导原则（蓝色字体表示新增内容，红色字体表示删减内容）药品质量标准分析方法验证（analytical method validation）的目的是证明采用建立的方法适合于相应检测要求。
在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。
在建立药品质量标准、变更药品生产工艺或制剂组分、修订原分析方法时，需对分析方法进行验证。
质量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法，其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进行，但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑；相对于理化分析方法而言，生物学测定方法存在更多的影响因素，因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。
验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等）的测定。
药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。
鉴别试验、杂质测定（限度或定量分析）、含量测定和特性参数（如：药物溶出度、释放度等）。
验证的指标有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
在分析方法验证中，须用标准物质进行试验。
由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体情况拟订验证的指标。
表1 中列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。
方法验证内容如下。
三一、专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。
鉴别反应、杂质检査和含量测定方法，均应考察其专属性。
如方法专属性不强，应采用多种不同原理的方法予以补充。
1.鉴别反应应能区分可能共存的物质或结构相似的化合物。
不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈阴性反应。
《中国药典》2020年版第四部通用技术要求主要特点和增修订内容
《中国药典》2020年版第四部通⽤技术要求主要特点和增修订内容主要特点和增修订内容2.1制剂通则论述框架和技术要求进⼀步完善2.1.1系统修订制剂通则整体框架0100制剂通则旨在通过对药物制剂的总体论述来指导医药⼯作者对不同剂型、亚剂型进⾏合理的应⽤。
《中国药典》2015年版制剂通则是《中国药典》2010年版中药、化学药和⽣物制品制剂通则的简单整合，缺少关键考察项的汇总和归纳。
为进⼀步引导⽣产企业全⾯关注制剂⽣产质量控制和整体要求，对0100制剂通则进⾏修订，主要修改包括两个⽅⾯：⾸先完善了叙述结构。
从药物制剂制备的原则“安全、有效、可控、依从性”的⾓度出发，增加对剂量单位均匀性、稳定性、安全性与有效性、剂型与给药途径、包装与贮藏和标签与说明书等部分的分论述；强调中药制剂在整个⽣产过程中的关键质量属性，关注每个关键环节的量值传递规律。
其次，完善了具体内容。
提出剂量单位均匀性的要求，保障制剂⽣产质量的批间和批内药物含量等的⼀致性，体现制剂全过程控制的理念；在稳定性中提出复检期概念，促进⽣产企业根据产品⾃⾝的稳定性特性进⾏前瞻性的质量考察；在安全性与有效性中提出“通过⼈体临床试验证明药物的安全有效性后，药物才能最终获得上市与临床应⽤”，提⽰上市制剂的处⽅和⼯艺不得随意变更。
2.1.2系统修订各制剂通则的框架和表述《中国药典》2020年版制剂通则统⼀了各剂型论述框架及主要制备技术的简单论述。
除0110糊剂及0186膏剂外，其他36个剂型均不同程度修订了体例格式。
为进⼀步统⼀⽬前各剂型的表述问题，规范统⼀“⽣产与贮藏期间应符合下列规定”项下内容，按照原辅料→⼯艺与技术→质量与控制→包装与使⽤→贮存与运输等五⽅⾯的技术要点，着重补充⼤多数剂型缺少的⼯艺与技术⽅⾯的阐述。
增加特殊亚剂型临床使⽤关注点，如泡腾⽚不得直接吞服等，指导临床合理⽤药。
2.1.3收载和整合临床成熟剂型和亚剂型收载和整合临床成熟剂型和亚剂型，体现《中国药典》的先进性和对我国临床成熟新制剂技术的⽀持。
方法转移与确认
分析方法转移和确认一.分析方法转移概念：分析方法转移是一个文件记录和实验室记录的过程，目的是证明一个实验室（方法接收方实验室）在采用另外一个实验室（方法开发方实验室）建立并经过验证的非法定分析方法检测样品时，该实验室有能力成功操作该方法，检测结果与方法与建立实验室检测结果一致。
关键词：文件记录：应当有经过流程化签批的方案、记录、报告。
经过验证：转移之前需经过方法验证。
非法定分析方法：药典等法定方法不适用方法转移。
有能力：需要评价方法接收实验室执行该方法的能力，包括资源，经验与对该方法的理解。
检测结果一致：可以通过检测结果对比的方式证明。
二．方法确认概念：分析方法确认是指首次使用法定分析方法时，由现有的分析人员或实验室对分析方法中关键的验证指标进行有选择性的考察，以证明方法对分析样品的适用性，同时证明分析人员有能力使用该法定分析方法。
关键词：首次使用：在进行方法确认前，不得使用该方法进行检测。
法定分析方法：适用于药典方法、部颁标准、国标等，不适用于企业自议方法（即使批准后）关键的验证指标：非全验证三．对分析样品的适用性：由于处方、工艺、合成路线等方面的差异，可能导致杂质谱、晶型、溶解度等性质的不同，法定方法并不一定适用于某些分析样品。
有能力：只要是资质、经验。
方法确认与转移相关指导原则1.2020年版中国药典四部90992.2020年版中国药典四部9100P1224P12265.FDA的Analytical procedures and method validation对比试验：最常用的方式。
转移方与接收方对同一批次样品进行分析。
共同验证：一般为方法的重现性验证。
在验证：一般为部分验证转移豁免：样品类似，接收方有使用经验，一般为同品种不同规格、制剂与原料药等。
法定方法：适用于方法确认方法相同或相似转移方相关人员调到接收方。
管理文件：接收方应当有方法转移相关的管理文件，对方法转移相关活动作出规定，包括文件编号规则、方法转移流程、各方责任、培训与签批等。
方法验证、转移和确认的几点补充
定相的种类，粒径，表面改性（如多孔，表面多孔），化学改性（包 括封端、碳载量），柱径，柱长，柱温和压力等。
JSIDC
一 方法验证的几个重点补充
又例如，滴定分析：滴定液的保存时间，滴定液的加入量，搅拌 速度等，如电位测定，还有电极更换等。
方法验证、转移和确认 的几点补充和问题解答
江苏省食品药品监督检验研究院 王玉
JSIDC
一 方法验证的几个重点补充
1 在验证开始阶段将待验证方法的目的清晰的表述出来是十分必要 的。
ICH Q2 （R1）：分析方法的目的应能很清晰地被理解，因为它将 主导哪些验证参数需要被评估。 2 提供验证实施所要的条件是必要的。如果发现条件与方法所要求条 件不一致时，应指出。
JSIDC
一 方法验证的几个重点补充
⑵ 当不能获得杂质对照品时 可通过与另一种具有较强分辨能力的方法进行结果比较来证明
（药典方法或其他法定方法） 用强制降解试验来证明。 峰纯度检查 应表明被分析物的色谱峰不是由多个组分构成（不含多个组分） 二极管阵列，质谱和不同色谱系统等 如是杂质检查方法—可将不同的方法检出的结果进行比较 如不够专属，可结合其他分析方法。
JSIDC
三、分析方法验证和确认
1 相关的法规对方法验证和确认的要求 FDA GMP “21 CFR 211.165 测试与放行Testing and release for distribution” “（e）工厂所用方法的准确性，灵敏性，专属性和重现性需要建立并
文件化。这样的验证活动和文件化过程应符合211.194（a）（2）的要求。” “21CFR 211.194 实验室记录（a）（2）…所有测试方法的适用性都
《中国药典》2020年版第四部通用技术要求主要特点和增修订内容
主要特点和增修订内容2.1制剂通则论述框架和技术要求进一步完善2.1.1系统修订制剂通则整体框架0100制剂通则旨在通过对药物制剂的总体论述来指导医药工作者对不同剂型、亚剂型进行合理的应用。
《中国药典》2015年版制剂通则是《中国药典》2010年版中药、化学药和生物制品制剂通则的简单整合，缺少关键考察项的汇总和归纳。
为进一步引导生产企业全面关注制剂生产质量控制和整体要求，对0100制剂通则进行修订，主要修改包括两个方面：首先完善了叙述结构。
从药物制剂制备的原则“安全、有效、可控、依从性”的角度出发，增加对剂量单位均匀性、稳定性、安全性与有效性、剂型与给药途径、包装与贮藏和标签与说明书等部分的分论述；强调中药制剂在整个生产过程中的关键质量属性，关注每个关键环节的量值传递规律。
其次，完善了具体内容。
提出剂量单位均匀性的要求，保障制剂生产质量的批间和批内药物含量等的一致性，体现制剂全过程控制的理念；在稳定性中提出复检期概念，促进生产企业根据产品自身的稳定性特性进行前瞻性的质量考察；在安全性与有效性中提出“通过人体临床试验证明药物的安全有效性后，药物才能最终获得上市与临床应用”，提示上市制剂的处方和工艺不得随意变更。
2.1.2系统修订各制剂通则的框架和表述《中国药典》2020年版制剂通则统一了各剂型论述框架及主要制备技术的简单论述。
除0110糊剂及0186膏剂外，其他36个剂型均不同程度修订了体例格式。
为进一步统一目前各剂型的表述问题，规范统一“生产与贮藏期间应符合下列规定”项下内容，按照原辅料→工艺与技术→质量与控制→包装与使用→贮存与运输等五方面的技术要点，着重补充大多数剂型缺少的工艺与技术方面的阐述。
增加特殊亚剂型临床使用关注点，如泡腾片不得直接吞服等，指导临床合理用药。
2.1.3收载和整合临床成熟剂型和亚剂型收载和整合临床成熟剂型和亚剂型，体现《中国药典》的先进性和对我国临床成熟新制剂技术的支持。
中国药典2020年版 9101 分析方法验证指导原则
9101分析方法验证指导原则分析方法验证（analytical method validation）的目的是证明建立的方法适合于相应检测要求。
在建立药品质量标准、变更药品生产工艺和制剂组分、修订原分析方法时，需对分析方法进行验证。
生物制品质量控制中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法，其中理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照本指导原则进行，但在进行具体验证时还需要结合生物制品的特点考虑；相对于理化分析方法而言，生物学测定方法存在更多的影响因素，因此本指导原则不涉及生物学测定方法验证的内容。
验证的分析项目：鉴别试验、杂质检查（限度或定量分析）、含量测定（包括特性参数和含量/效价测定，其中特性参数如：药物溶出度、释放度等）。
验证的指标有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、检测限、定量限、线性、范围、耐用性。
在分析方法中，须用标准物质进行试验。
由于分析方法具有各自的特点中，并随分析对象而变化，因此需要视具体情况拟订验证的指标。
表1列出的分析项目和相应的验证指标可供参考。
表1检验项目和验证指标项目内容鉴别杂质测定含量测定-特性参数-含量或效价测定定量限度专属性②++++准确度-+-+精密度重复性-+-+中间精密度-+①-+①检测限（LOD）--③+-定量限(LOQ)-+--线性-+-+范围-+-+耐用性++++ 1已有重现性验证，不需要验证中间精密度；2如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充；3视具体情况予以验证。
方法学验证内容如下：一、专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。
鉴别反应、杂质检査和含量测定方法，均应考察其专属性。
如方法专属性不强，应采用一种或多种不同原理的方法予以补充。
1.鉴别反应应能区分可能共存的物质或结构相似的化合物。
不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈阴性反应。
分析方法验证
分析方法验证一．方法验证概述1方法验证概念解析2各方指导原则3方法验证的常见困难4风险管理在分析方法中的应用5限度与定量验证的区别与适用情况6方法验证的前期准备7方法验证的方案和报告首先申明是方法验证：ICHQ2，分析方法的验证是为了证明该方法与预期的目的相一致。
中国药典，药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应的检测要求。
USP1225，通过实验室研究确认方法的性能参数可以满足预期的检测要求。
什么是检测要求：结实（耐用性好）、准确、稳定是否需要验证？需要经过验证的：含量测定、有关物质、残留溶剂、基因毒杂质、其他特定杂质、鉴别（仪器）、溶出度、释放度、粒径（激光衍射法）、其他采用液相色谱及光谱法等检测项目。
不需要经过验证的：炽灼残渣、干燥失重、鉴别（化学法）、性状、水分、酸碱度、PH、其他理化检测。
注意事项：方法是否需要验证，应当基于风险评估的判断，惯例只是对于风险的一致认知，并不适用于所有情况。
注册用方法验证的一般要求代表性的样品：验证用到的样品应当能够代表上市批的质量，工艺一致，批量相当。
规范的过程：验证过程应当符合GMP或GMP 类似要求方法确认与转移相关指导原则12015年版中国药典四部91012.化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则P12254.ICHQ25.FDA的Analytical procedures and method validation方法验证的常见困难：1 已经验证的方法转移失败。
2 已经验证的方法在日常检测过程中不适用。
3方法验证过程中发现方法不适用4 某些验证项目需要多次验证才能获得满意的结果。
分析方法风险应对前置于方法开发阶段1在方法设计阶段应当预测全生命周期内可能存在的风险，如方法转移、可能的OOT/OOS、系统适用性试验失败原因、监管法规的变化、技术进步等。
2 收集相关方的需求，包括QC实验室、合成部门、制剂部门等。
风险管理在方法验证中的应用1什么是风险？不确定性对目标的影响2什么是风险管理？在风险方面，指导和控制组织的协调活动3 方法验证中应当结合分析方法的生命周期进行系统的风险评估，识别可能存在的风险，进行与等级相应的应对。
《中国药典》2020年版四部通则修订内容ppt培训课件
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1
，
检测波长
不允许改变
参数变量
等度洗脱
参数调整
梯度洗脱
梯度洗脱程序
tG2 tG1 （F1 / F2）（[ L2 dc22）（/ L1 dc12）]
（等度洗脱不 保持不同规格色谱柱的洗脱体积倍数相同，从而保证梯
适用）
度变化相同，并需要考虑不同仪器系统体积的差异。
3.3 优点：高精确度，受人为因素影响小；耗样量少，每次只需要0.7-1 ml；测量速度 快，每次只需要1-5 min；便于恒温控制。
04
熔点测定法
1、“全熔”改为“终熔”（熔点仪上按钮为“终熔”）。
2、“熔距”：熔距系指初熔与终熔的温度差值。其可反应供试品的化学纯度； 对于多晶型的供试品，在保证化学纯度的基础上还可反映其晶型纯度。
无变化
系统适用性
（5）重复性
用于评价色谱系统连续进样时响应值的重复性能。除另有规定外， 采用外标法时，通常取各品种项下的对照品溶液，连续进样 5 次，其 峰面积测量值（或内标比值或其校正因子）的相对标准偏差应不大于 2.0%；采用内标法时，通常配制相当于 80%、100%和 120%的对照品溶 液，加入规定量的内标溶液，配成 3 种不同浓度的溶液，分别至少进 样 2 次，计算平均校正因子，其相对标准偏差应不大于 2.0%。当待测 成分是微量或痕量，进样量少或其色谱峰响应值较小时，或使用某些检 测（器）方法时，对相对标准偏差的要求可适当放宽。视进样溶液的浓 度和/或体积、色谱峰响应和分析方法所能达到的精度水平等，对相对 标准偏差的要求可适当放宽或收紧，放宽或收紧的范围以满足品种项下 检测需要的精密度要求为准。
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9100分析方法转移指导原则
分析方法转移（analytical method transfer），是一个文件记录和实验确认的过程，目的是证明一个实验室（方法接收实验室）在采用另一实验室（方法建立实验室）建立并经过验证的非法定分析方法检测样品时，该实验室有能力成功地操作该方法，检测结果与方法建立实验室检测结果一致。
分析方法转移是保证不同实验室之间获得一致、可靠和准确检测结果的一个重要环节，同时也是对实验室检测能力的一个重要评估。
本指导原则总结了可能存在的分析方法转移的类型和转移方案的内容等。
本指导原则不提供统计方法相关信息，也不包含微生物和生物分析方法的转移。
一、转移类型
分析方法转移可通过多种途径实现。
最常用的方法是相同批次均一样品的比对试验或专门制备用于测试样品的检测结果的比对试验。
其他方法包括：实验室间共同验证、接收方对分析方法进行完全或部分验证和合理的转移豁免。
分析方法转移实验、转移范围和执行策略制订要依据接收方经验和知识、样品复杂性和特殊性、分析过程的风险评估。
1.比对试验
比对试验是分析方法转移时最常用的方法，需要接收方和转移方共同对预先确定数量的同一批次样品进行分析。
也可以采用其它方法，如：在样品中加入某个杂质的回收率实验，接收方能够达到预先制定的可接受标准。
分析时要依据已被批准的转移方案，此方案包括明确列出的细节、使用的样品、预先制定的验收标准和可允许的偏差。
检测结果符合预先制订的可接受标准是确保接收方有资格运行该方法的必要条件。
2.两个或多个实验室间共同验证
执行分析方法验证的实验室要具备运行该分析方法的资格。
转移方可与接收方一起进行实验室间的共同验证工作，包括接收方可作为转移方分析方法验证团队的一部分，从而获得重现性评估数据。
共同验证要按照预先批准的转移或验证方案进行，方案中需说明具体方法、所使用样品和预定的可接受标准。
通则9101《分析方法验证指导原则》对分析方法验证指标选择提供了指导意见。
3.再验证
分析方法转移的可接受方法还包括再验证或部分验证。
再验证时应对指导通则9101《分析方法验证指导原则》中收载的可能在转移中受到影响的验证指标进行说明。
4.转移豁免
在某些特定的情况下，常规的分析方法转移可豁免。
此时接收方使用转移方分析方法，不需要比对实验室间数据。
转移豁免的情况如下：
（1）新的待测定样品的组成与已有样品的组成类似和/或活性组分的浓度与已有样品的浓度类似，并且接收方有使用该分析方法的经验。
（2）被转移的分析方法收载在药典中，并无改变，此时应采用分析方法确认（见指导原则9099分析方法确认指导原则》）。
（3）被转移的分析方法与已使用方法相同或相似。
（4）转移方负责方法开发、验证或日常分析的人员调转到接收方。
如果符合转移豁免，接收方应根据豁免理由形成文件。
二、转移要素
本原则推荐了能够成功进行分析方法转移的一些要素，这些要素也可能存在关联性。
实施分析方法转移前，转移方应对接收方进行培训，或者接收方需在转移方案批准前进行预实验以发现可能需要解决的问题。
培训要有记录。
转移方，通常是方法开发方，负责提供分析方法过程、对照品、验证报告和必需文件，并在方法转移的过程中根据接收方需要提供必要的培训和帮助。
接收方可能是质量控制部门、公司内部的其他部门、或其他公司（如委托研发机构）。
在方法转移前，接收方应提供有资质的人员或适当人员培训，确保设施和仪器根据需要被正确校正并符合要求，确认实验室体系与执行法规和实验室内部管理规程相一致。
转移方和接收方应比较和讨论转移的实验数据以及转移过程的方案偏差。
双方应充分讨论转移报告及分析方法中任何必要的更正或更新，以便能够在接受方重现该方法。
方法转移可选择一个批次样品，因为转移目的与生产工艺无关，是为了评价接收方是否具备使用该方法的能力。
分析方法转移前，双方通过讨论达成共识并制订文件形成转移方案。
文件要表达双方的一致意愿与执行策略，并包含各方的要求和职责。
建议方案要包含以下内容：转移的目的、范围、双方责任、使用的材料和仪器、分析方法、试验设计和在方法转移中使用的可接受标准。
根据验证数据和验证过程知识，转移方案应明确需要评价的验证指标和用于评价可接受的转移结果的分析。
（见指导原则9101《分析方法验证指导原则》和指导原则9099《分析方法确认指导原则》）根据分析方法的类型和已获得的测定数据所建立的分析方法转移可接受标准应包括所有研究地点的试验结果的比对标准。
这些标准可以用统计学方法制定，其原则一般基于双方均值差异以及拟定的范围来计算，并应提供变异估计（如每个试验场所的相对标准偏差RSD%），特别是接收方的中间精密度RSD%和/或用于对比含量和含量均匀度试验均值的统计学方法，在杂质检查时，精密度一般较差（如痕量杂质检查），可合适简便的描述性方法。
溶出度可通过使用f2因子或比较特定时间点的溶出数据进行评价。
对于未评价的分析方法验证指标，双方实验室应说明原因。
对所使用的材料、对照品、样品、仪器和仪器参数也要逐一说明。
应慎重选择并评估失效、久置或加标样品，从而明确采用不同设备制备样品的差异所导致的潜在问题，并评估对已上市产品的潜在异常结果的影响。
转移方案的文件应包括报告的格式，以确保可持续记录检测结果，并提高实验室间的一致性。
该部分还应包含实验结果的其他信息，如样品的色谱图和光谱图、误差的相关信息。
方案中还应说明如何管理可接受标准的偏差。
当转移失败，对转移方案发生的任何变更，须获得批准后才能收集新数据。
四、转移方法
应详细阐述分析方法的细节并进行明确的指导说明，以保证培训后的分析人
员能够顺利实施该方法。
方法转移前，为了说明并解决方法转移中的相关问题，
转移方和接收方可以召开会议，讨论相关事宜。
如果有完整验证或部分验证数据，应同实验实施技术细节一并提供给接收方。
在某些情况下，转移现场有参与初始方
法开发或验证的人员将有助于方法转移。
使用液相色谱或气相色谱时，应明确规定重复次数和进样序列。
在进行溶出度试验时，应明确规定每种剂量的试验次数。
当分析方法转移成功后，接收方应起草方法学转移报告，报告应提供与可接受标准相关的实验结果，确认接收方已具备使用所转移方法的资格。
应对方案中的所有偏差进行完整记录并说明理由。
如果实验结果符合制订的可接受标准，则分析方法转移成功，并且接收方具备了实施该方法的资质。
否则不能认为分析方法转移已完成，此时应采取有效的补救措施使其符合可接受标准。
通过调查研究，可以提供关于补救措施性质和范围的指导原则，依据不同的实验过程，补救措施可以是再培训，也可以是对复杂检测方法的清晰阐述。