清洁验证程序(DOC)

清洁验证程序

一. 目的：

生产设备、器具需经清洁，以防止可导致药品安全性、专属性、效价及纯度改变的污染。

该SMP 提供清洁验证指南，建立清洁验证实施的原则，使清洁验证符合国家现行GMP 法规。

虽然该 SMP 汇总了目前清洁验证方面的知识及经验，但某些清洁过程有其特性从而需要特定的取样、测试方法及可接受标准。

二. 范围：

适用于本公司生产活动过程中与产品直接接触的设备或器具的清洁验证。

三.定义：

见附件1。

四.职责：

验证办

－制定和升版本公司清洁验证管理程序，包括验证主计划；

－清洁验证文件（方案/报告）的审核；

－监督并指导清洁验证的实施；

－协调清洁验证工作中存在的问题（如验证偏差处理/变更，时间冲突等）；

－对验证活动的实施情况进行定期汇总及评审，为验证主计划的制定提供依据；

－清洁验证文件的分发和存档管理。对验证相关部门（QC 化学室、QC 微生物室、生产部、验证办）下发已批准的纸张版验证方案。

质量部

－批准清洁验证管理规程；

－批准清洁验证方案及报告；

－对清洁验证实施中的GMP 符合状况进行监督和指导；

－现场QA 负责对清洁验证的取样过程进行复核；

－参与清洁验证过程中的偏差及变更审核；

药品生产质量管理文件

质量控制

－参与清洁验证管理规程的审核；

－负责清洁验证方案及报告的审核；

－负责清洁验证过程中的取样及相关的检验工作，参与清洁验证过程中的偏差及变更处理；生产部

－建立符合实际的有效的清洁程序；

－参与清洁验证管理规程的审核；

－负责清洁验证文件的培训；

－负责清洁验证方案及报告的审核，特别是取样点的确定；

－负责清洁验证的实施及操作记录，参与清洁验证过程中的偏差及变更审核；

－根据本公司验证规程、GMP 的要求，与验证办共同完成清洁验证状态分析，并据此建立验证计划；

－参照清洁验证计划，将验证工作安排进生产时间表中；

五.工作程序：

5.1 实施清洁验证的条件

清洁验证开始之前应完成以下工作：

－清洁程序已批准。

－清洁验证方案已批准。

－执行清洁验证的设备已验证。

－清洁验证所用的化学检测方法已验证或确认。

－清洁验证所用的微生物检测方法已验证或确认。

5.2 分组原则

5.2.1 设备分组

针对某一产品做清洁验证时，设计及功能相近的设备可适当分组。

基于以下方面对设备进行分组：

➢相同的几何形状

➢相同的特性

➢设备材料的构成相同或相似

➢尺寸

➢所生产的产品相同或相似

对同一组设备，我们可以采用同样的清洁方法进行清洁，选择相对最难清洗的一台设备进行清洁验证，最难清洗的设备可考虑直接接触药品部位的几何形状最复杂，设备表面存在的死角最多，平时的清洁经验等因素。分组的原则应记录于方案中或在方案中指出参考文件。

5.2.2 产品分组

对于任一设备，列出与其接触的药品清单。理想的情形是该组中所有产品采用相同的清洁程序。基于产品特性，如清洁难易程度，该组产品可被细分为较小的产品组。对于这些小的产品组采用的是相同的清洁程序。对于一台/组设备所生产的品种采用不同的清洁程序或采用不同的清洁溶剂，在清洁验证时必须对每一清洁程序或每一种清洁溶剂的清洁分别进行验证。

此外含有激素成分的产品应分入特殊的组。该组产品应进行单独的清洁验证。根据具体情况，甚至要求采用专用设备生产。

5.3 验证产品、设备的选择

5.3.1 验证产品的选择

确定基于相同清洁程序所对应的产品组中的最难清洁的产品作为验证产品。

最难清洁的产品将用于代表该产品组进行清洁验证，如果清洁验证取得成功，那么该产品组中的其它产品采用该清洁程序，对于该设备是验证了的。

通过计算产品组中产品的药物活性成份的最难清洁值(DTC)来确定最难清洁产品。

基于以下方面计算 DTC 值：

➢ 剂型

➢ 产品本身

● 药物活性成份含量

● 赋形剂物化特性

● 活性成份可溶性

➢ 工艺过程因素（是手工清洗还是在线清洗，使用后及清洁前的停留时间，是否连续生产）➢ 设备因素

见附录 2，最难清洁值计算。

5.3.2 验证设备的选择

确定基于相同清洁程序所对应的设备组中的最难清洁的设备作为验证设备。

最难清洁的设备将用于代表该设备组进行清洁验证，如果清洁验证取得成功，那么该设备组中的其它设备采用该清洁程序，对于该组中的其它设备是验证了的。

5.4 次数

对于最差情况产品需进行连续 3 次成功的清洁过程。

如果一个产品组中出现有2个或多个最差情况产品（即相同的 DTC 值），则每个最差情况产品最少应进行连续2次成功的清洁过程；

引入新产品、增加新设备、设备发生重大改变或产品批量改变，应遵照附录 5、6、7、8的流程进行评估后确定验证批次。评估应写入验证方案；

清洁验证后所生产的产品，应在清洁验证报告批准后方可放行。个别批次可基于 QA 已审核并接受清洁验证的数据的基础上，针对具体情况在验证报告批准前放行产品。同步验证除外。5.5 取样及检测程序

5.5.1 取样

清洁验证中的取样应遵循“清洁验证取样SOP”的要求。

在该SOP中，对取样人资质、取样器具、冲洗溶剂、取样方法、取样量、样品容器、取样过程防护及样品标示等方面进行了描述。

水样、微生物样品、药物活性成分样品的储存条件应依据相关程序要求或在清洁验证方案中列出。取样活动在相应的台账上记录。

当验证取样进行完毕后，设备必须进行再次清洗，以保证去除所有来自验证过程中的异物。5.5.2 取样点的选择

有代表性的部位作为取样点。取样点的选择可基于设备结构、经验、擦拭试验、供应商提供的信息、历史数据或起草方案前的研发数据等。应特别关注设备上不同的阀门种类及其它难清洁的部位。

取样点的选择分析应记录在清洁验证方案中。取样点通常多于两点。建议在清洁验证方案和报告中以文字及图示的方式描述具体的取样位置。

在清洁验证方案中应注明取样点的材质。

5.5.3 取样及测试方法

在进行取样之前，应首先确认并记录该设备已遵照相应的清洁程序进行了清洁。这是取样的前提。

5.5.3.1 目检