盐酸苯海索的合成
盐酸苯海索的制备方法[发明专利]
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(10)申请公布号 CN 102030723 A(43)申请公布日 2011.04.27C N 102030723 A*CN102030723A*(21)申请号 201010566438.8(22)申请日 2010.12.01201010527374.0 2010.11.02 CNC07D 295/092(2006.01)(71)申请人常州康普药业有限公司地址213172 江苏省常州市武进区前黄镇景德东路6号(72)发明人王苏南 汤金春(74)专利代理机构北京市惠诚律师事务所11353代理人雷志刚(54)发明名称盐酸苯海索的制备方法(57)摘要本发明涉及盐酸苯海索的制备方法，先制备盐酸苯海索的中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，盐酸苯海索粗品的制备，盐酸苯海索粗品精制，盐酸苯海索粗品制备过程中采用了甲基叔丁基醚代替乙醚，解决了现有的盐酸苯海索制备工艺中采用乙醚做为格氏试剂反应溶剂存在的安全问题。
(66)本国优先权数据(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 4 页1.一种盐酸苯海索的制备方法，其工艺步骤为：先制备盐酸苯海索的中间体苯丙酮哌啶盐酸盐，再制备盐酸苯海索粗品，再将盐酸苯海索粗品精制得盐酸苯海索成品，其特征在于所述的盐酸苯海索粗品的制备工艺步骤如下：将镁片、无水甲基叔丁基醚、氯代环己烷和碘片混合搅拌至反应引发，在回流状态下滴加氯代环己烷和甲基叔丁基醚混合液，滴完，保温回流反应60～90分钟，温度控制在55～65℃，再向其中缓慢滴加苯丙酮哌啶盐酸盐，滴毕保温反应2～2.5小时，温度控制在55～65℃，保温毕，加入带水甲基叔丁基醚，起水解作用；水浴加热，缓慢升温至55～65℃，回收甲基叔丁基醚，甲基叔丁基醚回收完成后冷却至30℃时，滴加水和盐酸，在回流状态下滴加，在30～40分钟之间地滴完，同时回收甲基叔丁基醚；滴毕，继续回收甲基叔丁基醚，待温度达65℃时即可停止回收，再冷却至15～25℃，过滤，用水冲洗2～3次，甩干，出料，得盐酸苯海索粗品。
盐酸苯海索片的认识
03
3. 在使用盐酸苯海索时，需 要遵医嘱，按照规定的剂量 和时间进行服用。
3. 适应症：用于治疗帕金森病
1. 盐酸苯海索片是一种专门用于治疗帕金森病的药物，具有显著的疗效。
01
2. 帕金森病患者在医生指导下，可以通过服用盐酸苯海索片来改善症状 。
02
3. 对于帕金森病的治疗，盐酸苯海索片是一种重要的药物选择，能够有效 缓解病症。
盐酸苯海索片的认识
目录 CONTENTS
01 一、盐酸苯海索片的基本信息 02 二、盐酸苯海索片的使用方法
03 三、盐酸苯海索片的副作用与 禁忌 四、盐酸苯海索片的储存与保
04
质期
一、盐酸苯海索片的基本信息
1. 药品名称：盐酸苯海索片
02
01
1. 盐酸苯海索片是一种 用于治疗帕金森病的药物 ，其主要成分为盐酸苯海 索。
03
3. 在购买任何产品时 ，都应仔细查看其生产 日期和保质期限，以确 保您购买到的产品是在 保质期内的新鲜产品。
3. 过期处理：不可使用，妥善处理
1. 一旦发现药品已过期，应立即停止使用，不可抱有侥幸心理 继续服用。
2. 对于过期的药品，我们应当妥善处理，避免对环境造成污染 。
3. 妥善处理过期药品的方式可以是将其送到指定的回收点或者 交给专业的药品处理机构。
医生通常会谨慎考虑
听觉或触觉上的异常
是否使用盐酸苯海索
2
感知，应立即停药并
3 片，以避免可能的严
就医。
重副作用。
3. 禁忌人群：孕妇、哺乳期妇女等
3. 孕妇和哺乳期妇女在使用盐酸苯海索片期间，如果出现任
3
何不适症状，如头晕、恶心、呕吐等，应立即停止使用，并 及时就医。
一种盐酸苯海索的合成方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011469787.8(22)申请日 2020.12.14(71)申请人 常州康普药业有限公司地址 213172 江苏省常州市武进区前黄镇景德东路6号(72)发明人 殷晓伟 王姝 汤金春 (74)专利代理机构 常州市英诺创信专利代理事务所(普通合伙) 32258代理人 王志慧(51)Int.Cl.C07D 295/092(2006.01)(54)发明名称一种盐酸苯海索的合成方法(57)摘要本发明提供了一种盐酸苯海索的合成方法，属于药品合成领域，本发明先将镁片、氯代环己烷、甲基四氢呋喃和碘乙烷混合搅拌至反应引发，加热至回流状态，然后滴加氯代环己烷和甲基四氢呋喃的混合液，保温回流反应后加入苯丙酮哌啶盐酸盐，通过后续处理等步骤收集得盐酸苯海索粗品，通过混合溶剂提纯后得到苯海索。
本发明碘乙烷和氯代环己烷等原料制备盐酸苯海索，更有利于盐酸苯海索收率的提高、选甲基四氢呋喃作为反应溶剂，不仅安全性更高，且相比于传统的醚类溶剂，更有利于促进盐酸苯海索产率的提高，选用异丙醇和丙酮作为混合溶剂，更有利于盐酸苯海索纯度的提高，且降低盐酸苯海索的溶解损失率，从而有利于进一步提高盐酸苯海索的收率。
权利要求书1页 说明书4页CN 112480037 A 2021.03.12C N 112480037A1.一种盐酸苯海索的合成方法，其特征在于：所述合成方法为：(1)向干燥洁净的反应釜中投入镁片、氯代环己烷、甲基四氢呋喃和碘乙烷，搅拌至反应引发，引发时间25～40min；(2)引发完全后，加热至回流状态，然后滴加氯代环己烷和甲基四氢呋喃的混合液；滴加完毕，搅拌保温回流反应；(3)步骤(2)保温反应结束后继续保持回流状态，慢慢加入苯丙酮哌啶盐酸盐，然后在60～75℃之间保温回流100～120min，保温回流结束后加入带水甲基四氢呋喃，冷却至室温后再升温蒸馏回收甲基四氢呋喃溶剂；(4)蒸馏后的反应液中加入盐酸溶液和水，加热至60～70℃保持30～50min，然后冷却温度至15～25℃，离心甩滤，将滤饼水洗涤，甩干，出料，得盐酸苯海索粗品；(5)将混合溶剂和盐酸苯海索粗品相继投入反应釜，慢慢升温使粗品全部溶解，慢慢滴加盐酸调pH，加入活性炭脱色，继续升温至回流保温一段时间，然后趁热过滤，滤液经过精密过滤器精滤后进入结晶釜内，冷却至10℃以下结晶8小时以上，离心甩滤，用水洗涤至滤水近中性，适量混合溶剂漂洗，甩干，出料干燥，得到盐酸苯海索。
盐酸苯海索片治什么病 有哪些作用
盐酸苯海索片治什么病有哪些作用随着年龄的增加和身体功能的退化，很多中老年人会出现腿脚活动不便，肢体强直及抖动，有时候运动迟缓和减弱，可能还会有姿势和步态出现异常，这种症状也别称为帕金森病，对于这种病的治疗，建议服用盐酸苯海索片药物，它主要是用于治疗帕金森病及因一些药物引起的锥体外系疾患等，那么盐酸苯海索片还有哪些作用呢？成份化学名称：本品主要成份为盐酸苯海索，其化学名称为：α-环乙基-α-苯基-1-哌啶丙醇盐酸盐。
分子式：C20H31NO· HCl分子量：337.93性状本品为白色片。
适应症用于帕金森病、帕金森综合征。
也可用于药物引起的锥体外系疾患。
规格2mg用法用量口服。
帕金森病、帕金森综合征，开始一日1～2mg（0.5-1片），以后每3～5日增加2mg（1片），至疗效最好而又不出现副反应为止，一般一日不超过10mg（5片），分3～4次服用，须长期服用。
极量一日20mg（10片）。
药物诱发的锥体外系疾患，第一日2～4mg（1-2片），分2～3次服用，以后视需要及耐受情况逐渐增加至5～10mg（2.5-5片）。
老年患者应酌情减量。
不良反应常见口干、视物模糊等，偶见心动过速、恶心、呕吐、尿潴留、便秘等。
长期应用可出现嗜睡、抑郁、记忆力下降、幻觉、意识混浊。
禁忌青光眼、尿潴留、前列腺肥大患者。
注意事项未进行该项实验且无可靠参考文献。
孕妇及哺乳期妇女用药慎用儿童用药慎用老年用药老年人长期应用容易促发青光眼。
伴有动脉硬化者，对常用量的抗帕金森病药容易出现精神错乱、定向障碍、焦虑、幻觉及精神病样症状。
应慎用。
药物相互作用1．本品与乙醇或其他中枢神经系统抑制药合用时，可使中枢抑制作用加强。
2．本品与金刚烷胺、抗胆碱药、单胺氧化酶抑制药帕吉林及丙卡巴肼合用时，可加强抗胆碱作用，并可发生麻痹性肠梗阻。
3．本品与单胺氧化酶抑制剂合用，可导致高血压。
4．本品与制酸药或吸附性止泻剂合用时，可减弱本品的效应。
一种盐酸苯海索的合成方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010983112.9(22)申请日 2020.09.18(71)申请人 天津力生制药股份有限公司地址 300385 天津市西青区开发区赛达北一道16号(72)发明人 姜根华 霍志甲 石亮亮 张静 王浩 姚志雄 张瑜 张杰 (74)专利代理机构 天津市杰盈专利代理有限公司 12207代理人 朱红星(51)Int.Cl.C07D 295/092(2006.01)(54)发明名称一种盐酸苯海索的合成方法(57)摘要本发明公开了一种盐酸苯海索的合成方法，本发明经过研究，发现使用甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚混合溶剂，同时调整生产工艺的具体参数和操作方法，盐酸苯海索粗品收率85%以上。
盐酸苯海索粗品，纯度大于98%。
本发明同时大大提高了盐酸苯海索的收率和质量，生产上也更加安全和利于工业化。
权利要求书1页 说明书4页CN 111909115 A 2020.11.10C N 111909115A1.一种盐酸苯海索的合成方法，其特征在于按如下的步骤进行：(1)向反应罐中抽入溶剂A，少量氯代环己烷和微量碘粒，通氮气，再加入镁粉，搅拌、升温至反应引发；所述的氯代环己烷用量7%、微量碘粒，用量为氯代环己烷的0.3%，镁粉用量与氯代环己烷摩尔比1：1；(2)保温滴加氯代环己烷和溶剂B混合液，滴完，45-55℃，保温反应1.5—2.0小时；（3）再向其中分数次加入苯丙酮哌啶盐酸盐，每次的量为10%-温度5—10℃，加毕保温反应 2小时；(4)、低温加入稀盐酸溶液，加完后，搅拌保温2小时，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得盐酸苯海索粗品；（5）盐酸苯海索粗品用乙醇精制得精品；所述的格氏加成反应溶剂A为：甲基叔丁基醚、溶剂B为乙二醇二甲醚，其甲基叔丁基醚与乙二醇二甲醚体积比为1：3—3：1。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，分10次加入苯丙酮哌啶盐酸盐，温度0—10℃，用时1.5—2.0小时，保温反应1.5—2.0小时。
盐酸苯海索
盐酸苯海索的合成1 化学反应式CCH 3O (CH 2O)n++HNHClHCl 25CH 2C OH 2CNHClCl2(CH 3CH 2)2OMgCl(CH 3CH 2)2OC H 2C H 2CNHClOMgClH 2OH +C H 2C H 2CNHClOH2 化学药品与仪器哌啶（17.4mL ，0.177mol ），95%乙醇(80mL)，浓盐酸(16mL)，苯乙酮(8.8mL ，0.075mol)，多聚甲醛(3.8 g ，0.125mol)，氯代环己烷(11.24g)，镁屑(2.05g)，碘(少量)，无水乙醚(30mL)，活性炭250mL 三口烧瓶，磁力加热搅拌器，温度计，回流冷凝器，氯化钙干燥管，氯化氢气体吸收装置，旋转蒸发仪，减压抽滤装置，恒压滴液漏斗3 实验步骤(1) 哌啶盐酸盐的制备在附有磁力加热搅拌器、滴液漏斗、回流冷接管(上端附有氯化氢气体吸收装置) 的250 mL 三口烧瓶中加入17.4mL 哌啶[1]、30 mL 95％乙醇，搅拌下加入浓盐酸约16 mL ，慢慢滴加，至反应掖pH2左右。
然后减压蒸去乙醇和水至反应物呈糊状，停止蒸馏，冷却到室温，抽滤，滤饼于60℃干燥，得白色结晶约l0g ，m.p. 240℃以上。
（2）β-哌啶苯丙酮盐酸盐的制备在附有磁力加热搅拌器、温度计、回流冷凝管的250mL 三口烧瓶依次加入8.8mL 苯乙酮[2]，18mL 95％乙醇、9.1 g 哌啶盐酸盐及3.8 g 多聚甲醛[3]和浓盐酸0.25mL ，搅匀后，加热至80~85℃回流搅拌约3h(反应结束时，反应液中不应有多聚甲醛颗粒存在)。
反应毕，冰水浴冷却，减压过滤，滤饼用95％乙醇洗涤2~3次，每次约5 mL ，至洗出被呈近中性。
滤饼于60℃干燥至恒重，得白色鳞片状结晶12g 。
m.p.195~199℃。
（3）盐酸苯海索的制备在附有磁力加热搅拌器、回流冷凝管(冷凝管上端装有氯化钙干操管)和滴掖漏斗的250mL 三口烧瓶中，依次加入2.05 g 镁屑、15 mL 无水乙醚[4]和碘一小粒，将11.24g 氯代环己烷[5]与无水乙醚15mL 的混和液由滴液漏斗先摘入20~30滴，慢慢搅拌(别将反应物搅至瓶壁上)，缓慢加热(水浴温度不超过40℃)至微沸[6]，碘的颜色逐渐退去，反应物呈乳灰色浑浊状，此时表示反应开始[7]，慢慢滴加剩余的氯代环己烷与无水乙醚的混合液，滴加速度以控制正常回流为准。
药物合成实验
实验一 盐酸苯海索（Benzhexol Hydrochloride ）的合成 一、目的要求1. 了解Grignard 反应、Mannich 反应机理以及在药物合成上的应用。
2. 通过Grignard 反应掌握无水反应基本操作。
3. 了解无水乙醚的制备及操作注意点。
4. 正确掌握搅拌、回流、蒸馏、重结晶等基本单元操作。
二、实验原理盐酸苯海索又名安坦（Antane Hydrochloride ）,化学名为1-环已基-1-苯基-3-哌啶基丙醇盐酸盐（1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperdino- propanol hydrochloride ）。
本品能阻断中枢神经系统和周围神经系统的毒蕈碱样胆碱受体。
临床上用于治疗震颤麻痹综合症，也用于斜颈、颜面痉挛等症的治疗。
盐酸苯海索大多以苯乙酮为原料与甲醛、哌啶盐酸盐进行Mannich 反应制得β-哌啶基苯丙酮盐酸盐中间体，再与氯代环已烷、金属镁作用制得的Grignard 试剂反应，得到盐酸苯海索。
反应如下：COCH3HCOH N H HCl COCH2CH2N HCl Cl Mg I 2无水乙醚MgCl COCH2CH2HCl MgCl C CH 2CH 2OMgClN HCl2CH2HCl无水乙醚三、实验方法（一）β-哌啶基苯丙酮盐酸盐1. 原料与试剂苯乙酮 18.1g(0.15mol)多聚甲醛 7.6g(0.25mol)哌啶（六氢吡啶） 30g(0.35mol ，约37.5 ml)浓盐酸 30~40ml 95%乙醇 96ml2. 实验步骤（1）哌啶盐酸盐的制备在分别装有搅拌器、恒压滴液漏斗（事先用95%乙醇检漏）、回流冷凝管及干燥管（如何安装）的250 mL三颈瓶中，加入30 g（约37.5 mL）的哌啶，60mL 95%乙醇。
在搅拌下从恒压滴液漏斗向反应瓶中滴入35mL浓盐酸，搅拌至反应液pH值约为1，约1小时左右。
然后拆除搅拌器、恒压滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管，改装成蒸馏装置，加热蒸去乙醇和水，当反应物呈稀糊状时[1]停止蒸馏。
盐酸苯海索
应用苯海索临床问题
4. 滥用倾向
（1）预防性地使用：只要一用抗精神病药物，便同时服用苯海索, 而不管有无 锥体外系症状存在； （2）长期合并使用：无论当前患者是否仍存在明显的锥体外系症状，无论抗 精神病药物为治疗量或是维持量，一律联用苯海索； （3）应患者或家属的要求而用药：一些慢性患者在长期服用此药后一旦撤药 即“难以忍受”，强烈要求联用。
精神病药主要通过阻断脑内D2受体发挥 抗精神病效应。然而，抗精神病药进入 体内后被均匀地输送至全脑，并不仅仅 阻断中脑边缘DA通路的D2受体，而阻断 其他DA通路可引发一系列治疗效应外的 副作用。
锥体外系反应（EPS）
当黑质-纹状体通路的D2受体被阻断时，多巴胺能及胆碱能的 动态平衡发生紊乱，胆碱能相对亢进，进而产生非常类似于 帕金森病的运动障碍表现，此类副作用有时也被称为“药源 性帕金森综合征”。由于黑质-纹状体通路是锥体外神经系统 的一部分，故此类运动系统不良反应也被称为锥体外系反应 （EPS）。
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EPS通常包括急性肌张力障碍、震颤、静坐不能及迟发性运动障碍等。 这些症状对患者造成了显著的痛苦，甚至直接影响治疗依从性。
02
苯海索及其历史
苯海索及其历史
苯海索是一种中枢抗胆碱抗帕金森病药，作用机制为选择性阻断纹状体胆碱能神 经通路，从而有利于恢复脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森症状。
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盐酸苯海索的合成集团标准化工作小组 #Q8QGGQT-GX8G08Q8-GNQGJ8-MHHGN#
盐酸苯海索的合成
摘要目的：掌握无水反应的操作要点、Grignard试剂的制备及应用。
方法：以苯乙酮为原料经Mannich反应、Grignard反应、水解制得盐酸苯海索。
结果：目标化合物经TG/DTG综合热分析仪测定熔点为℃；依法进行酸度检查pH=；哌啶苯丙酮的限量检查依法测得吸光度为，目标化合物经1H-NMR谱示结构正确，总收率为%。
结论：该方法可以合成盐酸苯海索，但收率较低，有待进一步优化。
关键词：抗帕金森药；Grignard试剂；盐酸苯海索；合成
0 引言
盐酸苯海索(安坦)为中枢神经系统抗帕金森病药（antiparkinsonian），可以选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周神经系统作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。
临床用于帕金森病、帕金森综合症的治疗，也可用于改善药物引起的锥体外系反应。
1合成路线
本次实验采用的合成方法是苯乙酮与多聚甲醛、哌啶盐酸盐经Mannich反应制得β-哌啶苯丙酮盐酸盐，再与环己基氯化镁发生格式反应，产物经水解得到盐酸苯海索[1]。
合成路线见图1。
2实验部分
熔点采用WRS-2A型熔点测定仪测定；pH采用EUTECH pH510型台式酸度计测定；吸光度采用岛津UV2450型紫外分光光度计测定；1H-NMR谱采用Bruker Avance-300型核磁共振仪测定。
2.1哌啶盐酸盐的合成
在附有搅拌器、恒压滴液漏斗、球形冷凝管（接HCl 气体吸收装置）的250ml 三颈瓶中，
用加料漏斗依次加入哌啶18ml （）、乙醇（95%）30ml 于250ml 三颈瓶中，边搅拌边用恒压滴液漏斗缓慢（每秒2~4滴）滴加浓盐酸16ml （pH=2左右），反应1h ，减压蒸馏出去乙醇和
水，析出大量白色浑浊，蒸至白色糊状，停止蒸馏，冷却至室温，抽滤，滤饼与烘箱（60℃）干燥，产物为白色固体，共（），产率%。
2.2 β-哌啶苯丙酮盐酸盐的合成
在附有温度计、搅拌器、球形冷凝管的250ml 三颈瓶中，用加料漏斗依次加入哌啶盐酸盐
（）、多聚甲醛（）、浓盐酸、苯乙酮（）、乙醇（95%）18ml ，加热回流（T=75℃）搅拌，溶液由白色变为澄明，反应1h ，反应过程TLC 检测（如图1、2、3），反应至多聚甲醛颗粒全部溶解后将反应液转移至50ml 锥形瓶中，水浴冷却结晶，抽滤，滤饼乙醇（95%）10ml 冲洗2次，测得洗出液pH=4。
滤饼于烘箱（60℃）干燥，产物为白色固体，共（），产率%。
图1 图2 图3
Rf a == Rf a == Rf a
== Rf b == Rf b == Rf b ==
（1- 原料点 2-套点 3-反应液）
展开剂=石油醚：乙酸乙酯=2：1
2.3 环己基氯化镁的合成
在附有搅拌器、恒压滴液漏斗、球形冷凝管（接CaCl 2干燥管）的干燥三颈瓶中，用加料
漏斗依次加入镁屑（）、无水乙醚15ml 、碘1小粒，混合液（由氯代环己烷与无水乙醚15ml 混合）与恒压滴液漏斗中，先加入20~30滴，溶液为浅棕黄色，慢慢搅拌，颜色即刻褪去，此时开始慢慢滴加（每秒2~3滴）剩余混合液,溶液呈灰白色浑浊，加热回流（T=35℃），反应至镁屑全部消失，冰水浴冷却。
2.4 盐酸苯海索的合成[1]
在冰水与冷却后，向反应瓶中边搅拌边加入β-哌啶苯丙酮盐酸盐（）分三次加入，加热
回流（T=35℃），反应，冰水浴冷却至8℃，将反应物极缓慢地加入含稀盐酸（9%）44ml 的烧杯中。
冰水浴冷却至5℃以下，析出固体，抽滤，滤饼5ml 水洗2次，测得洗出液pH=6，滤饼于烘箱（T=60℃）干燥，得浅黄色粗品，共，产率%。
总收率%。
2.5 精制、鉴定、杂质检查 a
b
b b a a
在附有冷凝管的100ml圆底烧瓶中，用加料漏斗依次加入粗品、活性碳（约为粗品的2%）、乙醇20ml，加热回流（T=90℃），趁热过滤，滤液于50ml锥形瓶中冷却析晶，抽滤，滤饼1ml乙醇洗2次，烘箱干燥（60℃），得微黄色固体，共，收率%。
用WRS-2A型熔点测定仪测定mp ℃。
（文献[2]：mp ℃）
取产物于100ml烧杯中，加蒸馏水50ml加热至80℃使之全部溶解[3]，用EUTECH pH510型台式酸度计测定pH=。
取产物于50ml烧杯中，盐酸（1mol/l）1ml，加热使之溶解，放冷，转移至100ml容量瓶，蒸馏水定容，依法[3]用岛津UV2450型紫外分光光度计测定247nm处吸光度为。
在附有冷凝管的100ml圆底烧瓶中，用加料漏斗依次加入产物、乙醇16ml，加热回流，趁热抽滤，滤液于50ml锥形瓶冷却结晶，抽滤，产物于烘箱（60℃）干燥，得白色粉末，有晶体光泽，共，收率%。
用WRS-2A型熔点测定仪测定mp ℃，TG/DTG综合热分析仪测定
mp ℃。
（文献[2]：mp ℃）1H-NMR（300 MHz，MeOD）δ:
（m,4H）,(s,1H),(m,2H),(m,1H),(m,2H),
(m,1H),(m,2H),~(m,11H),~(m,6H)。
3结果与讨论
实验以苯乙酮为原料经Mannich反应、Grignard反应、水解制得盐酸苯海索。
Mannich反应中使用多聚甲醛代替甲醛，减少损失，整个线路收率%。
收率较低，主要原因为β-哌啶苯丙酮盐酸盐的合成时未反应完全，TLC示仍有较多原料未反应。
参考文献：
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