磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述
磷酸二酯酶[分布于肺部的主要PDE同工酶]
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磷酸二酯酶[分布于肺部的主要PDE同工酶]1、磷酸=酯酶1pDE]有3种同功酶：PDE1A、1B和1C，分别由不同的基因编码。
PDE1的催化活性是通过两个caM结合区域来调控的，然而每种同功酶都有其被激活的独特ca 阚值。
PDE1C可同等地水解cAMP和cq P，能下调葡萄糖刺激的胰岛索分泌]。
PDEIA和PDE1B主要水解eGMP[ 。
．3种PDEI的分布均有其确定的组织和细胞定位。
PDE1B主要在脑和淋巴细胞表达，有丝分裂刺激后，其表达增加]。
目前已知的PDE }牵制剂有Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51866等，但它们缺乏特异性。
鉴于PDE1基因钔多样性及其可能在Ca 和核苷酸信号通路发挥交互联系的作用，提示其在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。
2、磷酸=酯酶23种cGMP刺激的髓碴s POE2A1、A2和A3都是一个基困的产物，但由于各外显子连接的不同，它们的氨基蠼存在差异。
PDE2显示出不同的组织和亚细胞分布。
膜结合的酶存在于脑和心脏．而可溶性的酶则存在于肝脏和血小板。
PDE2亦分布于T细胞．当抗原受体结合后，胸腺细胞PDE2活性下调。
在胸腺细胞，依细胞内eGMP的浓度的不同．对cAMP代谢的控制可使PDE4转换为PDE2口]。
与此相似，在血小板，PDE2的作用有赖于环核苷酸的浓度：低cAMP浓度时，PDE2的活性依赖于eGMP；高cAMP浓度时．无论cGMP存在与否．PDE2水解cAM P口]。
在心畦．cAMP和eGMP的浓度相互依赖．提示PDE2和PDE3抑制剂可在治疗心绞痛、高血压和心衰中发挥作用。
EHNA[erythro-9一(2-hydroxy一3-nonyt j adenine)为中等效能的PDE2选择性抑制剂；也是腺苷脱氨酶的强抑制剂，因此可致腺苷聚集．并经由受体调控cAMP水平。
cGMP和腺苷的协同作用也有利于心律失常的治疗。
新的磷酸二酯酶_抑制剂罗氟司特_郭利
示与其他类别的抗高血压药具有同样的疗效,而且很少引起不良事件在大多数病例中都与摄入安慰剂的病例中所观察到的相当。
本项研究的目的是比较坎地沙坦(candesartan)治疗高血压的疗效(对卧床和非卧床血压的影响)和耐受性方面与依那普利(enalapril)及安慰剂相比较。
在意大利采用随机、双盲、平行对照的多中心研究中,共包括227例轻度至中度特发性高血压病的男、女两性门诊患者,其年龄为18~70岁。
经过服用4周的安慰剂后,患者被随机分为再服用8周的安慰剂或坎地沙坦4mg或依那普利10mg(sid)。
在此8周内,对于不出现治疗反应的患者,将坎地沙坦和依那普利的剂量最终分别增加到8和20mg(sid)。
在这两个研究阶段结束时,都要用常规的血压计测量谷血压,并利用一个Spacelabs装置监测24h的非卧床血压。
在对所测到的24h血压结果进行分析时,分别计算24h、昼间、夜间和每小时的平均数值。
结果在其中可评价的178例患者中,于8周治疗阶段结束时,这两个活性药物组的谷收缩期血压(S)和舒张期血压(D)都有相似幅度的降低 坎地沙坦组分别为1.73 1.60和1.33 0.93kPa(13 12和10 7mm Hg),依那普利组分别为0.87 1.6和1.33 0.93kPa(14 12和10 7mm Hg) ,并都显著地大于对照组的幅度 0.80 1.47和0.93 1.07 kPa(6 11和7 8mmHg),P<0.01 。
在具有24h 有效监测记录的85例患者中,24h血压降低的幅度方面这两个活性药物组也是相似的。
在这两个活性药物组中,于摄入最后一次药物后的第23和24小时,抗高血压的效果均仍然明显 坎地沙坦组的S和D分别降低1.07 2.67和0.53 1.6kPa(8 20和4 12mm Hg),依那普利组分别降低0.67 2.40和0.80 1.73kPa(5 18和6 13mm Hg) ,但安慰剂无此效果。
选择性磷酸二酯酶-4抑制剂在慢性阻塞性肺疾病中的应用
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选择性磷酸二酯酶一４抑制剂在慢性阻塞性肺疾病中的应用
刘积锋钟小宁
ＣＯＰＤ在临床上以进行性的、不能完全逆转的 气道阻塞及第一秒钟用力呼气容积（ＦＥＶ。）进行性 下降为特点，ＣＯＰＤ是公共健康的一个主要问题，目 前在美国的慢性病残率及死亡率中排第四位，随着 在发展中国家的吸烟人数的增多及空气污染的加 重，ＣＯＰＤ的发患者数将会增加；因此对ＣＯＰＤ的发 病机制及有效治疗方法的研究已迫在眉梢。ＣＯＰＤ 在病理上以小气道的炎症及重构、肺气肿和肺血管 重构为特点，炎症细胞、免疫细胞和平滑肌细胞参与 了ＣＯＰＤ的这些发病过程。环磷酸腺苷（ｃＡＭＰ）是 调节细胞功能的第二信息，特别是炎症细胞、免疫细 胞及平滑肌细胞，ｃＡＭＰ在细胞内的水平主要由磷 酸二酯酶（ＰＤＥ）调节，ＰＤＥ４是ＰＤＥ的主要同工酶， 抑制ＰＤＥ４可调节这些细胞的功能从而对ＣＯＰＤ起 到治疗作用。 １ ＰＤＥ４及ＰＤＥ４抑制剂的概述
磷酸二酯酶4抑制剂作为特发性肺纤维化药物治疗的可能性
◇综述与讲座◇摘要特发性肺纤维化（IPF ）是一种进行性、不可逆和典型的慢性纤维化肺病，近年来，对IPF 的病理生理学认识、临床诊断和治疗有了显著进展。
但至目前为止，仍然没有治愈IPF 的方法。
第二信使环磷酸腺苷（cAMP ）在IPF 的发展过程中抑制成纤维细胞增殖或向肌成纤维细胞分化。
磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）是肺成纤维细胞中主要的cAMP 降解酶，在纤维化的进展中上调，PDE4抑制剂在IPF 模型中具有体内和体外抗纤维化作用。
此外，PDE4广泛参与炎症过程，炎症过程在IPF 的发病机制中也很活跃。
因此，抑制PDE4是一种潜在的治疗IPF 的方法。
本文综述了IPF 的发病机制和PDE4抑制剂在治疗IPF 中的生理功能。
关键词磷酸二酯酶4（PDE4）；特发性肺纤维化（IPF ）；炎症反应；氧化应激中图分类号：R563文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)07-0818-06doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.013特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibro-sis ，IPF ）是一种慢性、进行性、纤维化间质性肺炎，主要特征是细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）过度沉积，导致肺的静态肺顺应性降低，气体交换中断，最终导致呼吸衰竭和死亡［1］。
其发病率随着年龄的增长而急剧上升，据报道，欧洲和北美每年有（2.8～18）/10万人，而亚洲和南美洲为（0.5～4.2）/10万人，在初次诊断后中位生存期仅为3～5年［2-3］。
IPF 的发病机制尚未完全清楚，目前有两种抗纤维化药物被批准并推荐用于治疗IPF ［4］，即吡非尼酮和尼达尼布。
目前的治疗方法只能减缓，不能逆转或停止疾病进展，并伴有可能导致治疗延迟或停止的副作用。
目前，唯一可能治愈IPF 和其他ILD 的治疗方法仍然是肺移植。
医学课件磷酸二酯酶PDE及其抑制剂概述
• 片剂：10mg,20mg • 口服：10-20mg,tid
五 PDE抑制剂 在特应性疾病中的作用
• 茶碱：
具有多种可能的作用机制，如拮抗腺苷受体，刺激 儿茶酚胺的释放以及弱的PDE抑制作用。
由于是非选择性抑制剂，因此，既可以通过抑制 PDE3使支气管舒张，也可以通过PDE3和PDE4抑制炎 症细胞的活性，其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低 得多。
用于轻～中度哮喘的预防和治疗中～重度COPD 的 支气管扩张治疗。但是,氨茶碱对中枢神经系统、胃肠 道及心血管系统的PDE 的抑制作用,导致很多副作用,如 头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作 用限制了它的应用。
• 长春西汀（百瑞得，润坦）
脑血管扩张药，能抑制PDE活性，增加血 管平滑肌松弛，选择性地增加脑血流量。 此外，还能抑制血小板聚集，降低人体血 液黏度，增加红细胞变形力，改善血液流 动性和微循环。
罗氟司特( roflumilast)
• 临床研究 对于治疗COPD，哮喘等呼吸道 炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性 和耐受性均良好；
• 目前还处于临床研究阶段。
四 PDE5分布，特点及其抑制剂
• PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板 中,以cGMP 为特异性底物。
• 主要药物：
– 西地那非，伐地那非，塔达拉非 – 双嘧达莫 – 扎普司特(zaprinast)
Thank you!
cGMP
肺,血小板等,哺乳动物阴 茎海绵体主要的PDE
西地那非，扎普 司特,双嘧达 莫
治疗ED，高血压， 抗血小板活性
种类
PDE6
最适底物 主要分布 部分抑制剂
必须了解的药界大家族——磷酸二酯酶抑制剂
必须了解的药界大家族——磷酸二酯酶抑制剂合理用药百科环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内重要的第二信使，磷酸二酯酶（PDEs）可将cAMP和cGMP水解为无活力的5'-AMP和5'-GMP，降低细胞内cAMP和cGMP含量，从而调控机体多种生理病理过程。
PDEs是一个庞大而复杂的家族，由11种同工酶组成，每种同工酶各具特性，PDE4、7、8主要特异性水解cAMP，PDE5、6、9特异性水解cGMP，而PDE1、2、3、10、11则对cAMP和cGMP均起作用。
各个亚型在细胞内分布、表达、调节方式以及对抑制剂的敏感性均不同，参与了炎症、哮喘、抑郁、勃起功能障碍等多种病理过程的发生发展，因此磷酸二酯酶抑制剂大家族应运而生，在临床上得到了广泛的应用。
为了让大家更了解药界中PDEs抑制剂大家族，特此举办了PDEs 抑制剂检阅仪式，由淄博市中心医院静脉用药调配科承办，累了困了就喝白开水冠名播出。
由于PDE6抑制剂、PDE7抑制剂、PDE8抑制剂、PDE9抑制剂、PDE10抑制剂和PDE11抑制剂研究较少，未在临床广泛应用，故没有收到我们的邀请，对此我们表示非常的遗憾！好了，我们的检阅仪式马上开始。
男播报员：首先迎面向主席台走来的是PDE1抑制剂代表队，他们迈着矫健的步伐，喊着响亮不整齐（路人太多）的口号，这是一支以长春西汀为代表的成熟稳重的队伍。
长春西汀，又名长春乙酯、康维脑，可选择性抑制钙离子—钙调蛋白依赖的cGMP-磷酸二酯酶，增加血管平滑肌松弛信使cGMP作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板聚集，改善血液流动性和微循环。
适用于改善脑梗塞后遗症脑出血后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。
静脉滴注，开始剂量每天20mg，根据病情可增至每天30mg，静滴治疗后，推荐口服长春西汀片继续治疗，进行长期治疗应注意检查血象变化。
不能和肝素同时应用。
女播报员：接着向我们走来的是PDE2抑制剂代表队，他们昂首阔步，英姿飒爽，听他们坚定有力而又杂乱的脚步声（如同下饺子声），这是一支以双嘧达莫为代表具有坚定信念的队伍，有着誓与血栓栓塞斗争到底的执着！双密达莫可抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度增高而产生抗血小板作用，抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高浓度（500ug/ml）可抑制血小板的释放反应。
磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂是一种以抑制磷酸二酯酶活性的药物，选择性的磷酸二酯酶3、4、5抑制剂在心衰、哮喘、阳痿等疾病中具有广泛的应用。
通过抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而升高细胞内cAMP的浓度，增加钙离子内流，产生正性肌力的作用，除了正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP的含量而具有扩血管的作用。
[1]。
中文名磷酸二酯酶抑制剂外文名Phosphodiesterase inhibitor简称PDEs类型抑制磷酸二酯酶活性的药物快速导航2、PDE1 及其抑制剂3、PDE2 及其抑制剂4、PDE3 及其抑制剂5、PDE4 及其抑制剂6、PDE5 及其抑制剂7、PDE7 及其抑制剂1、作用机制分析[2]环磷酸腺苷(c AMP ) 和环磷酸鸟苷(c GMP ) 是细胞内两种重要的第二信使, 通过特殊的受体参与机体的多种新陈代谢活动, 其细胞内浓度的调节主要由腺( 鸟 ) 苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶 ( P DE s ) 的水解作用之间的平衡决定。
P DE s能特异性地以 3, 5- 环核苷酸为底物, 催化细胞内的 c G MP和c AMP水解生成相应的无活性的 5- 核苷酸, 从而影响生物体的各种代谢功能。
2、PDE1 及其抑制剂[1]PDE1 是最早发现的 PDE 同工酶之一，对 cAMP 与cGMP 均有水解作用，已知的 PDE1 有 3 种亚型: PDE1A、PDE1B 和PDE1C，其中，PDE1A 与PDE1B 对cGMP 水解能力较强，而PDE1C 对 cAMP 与 cGMP 水解能力无明显差异。
PDE1A 主要分布于血管平滑肌细胞中，可调节平滑肌的紧张性，PDE1B 主要分布于神经系统中，参与学习记忆、免疫调节等生理活动，而PDE1C 主要分布于大脑和平滑肌细胞中，可能参与了血管平滑肌细胞的增殖以及中枢神经系统的信号传递。
磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述
《药理》书上写道： 药理》书上写道：
• 氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平 滑肌。
• 双嘧达莫
可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增 多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异? 同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
部分抑制剂
扎普司特,双嘧达 莫
抑制剂作用
治疗视网膜色素变性 诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱 调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
PDE8
PDE9
PDE10
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
可能家族管理基因
PDE11
睾丸和前列腺
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE3分布，特点及其抑制剂
西洛司特（cilomilast） 西洛司特（cilomilast）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； • 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻； • 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
• PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 • 主要药物：
– 第一代 洛利普兰（ rolipram） – 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）, 德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）
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心,脑,T淋巴 细胞等
眼，肝，肾， 肌肉，胚 胎
脑组织，胸腺， 脾
纹状体
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
睾丸和前列腺
诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱
调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
可能家族管理基因
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂
• 主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可 被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨 力农、米力农等。
米力农
• 氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使 心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化 道反应，血小板减少等不良反应。口服制 剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用 的药物而投放市场。
• 米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速， 半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常 情况。
三 PDE4分布，特点及其抑制剂
• PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥 大细胞、巨噬细胞(MΦ) 、嗜酸粒细胞 ( EOS) 、淋巴细胞和上皮细胞等。
• 研究发现PDE Ⅳ有2 种同工酶,即HPDE Ⅳ 和LPDE Ⅳ,对于HPDE Ⅳ的抑制会引起严 重的胃肠道副作用,而抑制LPDE Ⅳ则有较 好的疗效。在此基础上进行第二代PDE Ⅳ 抑制剂的开发研究。
磷酸二酯酶(PDE)及其 抑制剂概述
《药理》书上写道：
• 氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平 滑肌。
• 双嘧达莫
可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增 多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
内容提要
三种PDE5抑制剂比较
药物名称
西地那非Sildenafil
商品名称
万艾可Viagra
上市公司
美国Pfizer公司
上市年代
1998年3月
片形颜色
菱形 蓝色
规格（mg）
50，100
西洛司特（cilomilast）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势；
• 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻；
• 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
洛利普兰(rolipram)
• 商品名为Adeo，约十年前由Schering AG开发研 制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处 于上市申请阶段。
• Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发 现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。
• 有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应， 从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于 高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结 合所致。
• PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。
• 主要药物：
– 第一代 洛利普兰（ rolipram）
– 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）, 德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）
种类 最适底物 主要分布 部分抑制剂
抑制剂作用
PDE6 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 PDE11
cGMP
视网膜视杆和 扎普司特,双嘧达 治疗视网膜色素变性
视椎细胞
莫
cGMP 为特异底 物
—cAMP 是其特 异性底物
—以cAMP 为其 特异性底物
cAMP, cGMP 均 为此酶的底 物
cAMP, cGMP
• PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢 受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网 上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增 强和周围血管扩张。
氨力农
• 作用机制
• 抑制细胞因子的产生 • 抑制NO的过度产生 • 对神经激素的影响
• 药理作用研究
• 可改善血管疾病患者的微循环 • 有较强的抗血栓形成作用 • 通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性 • 对冠状动脉血流动力学有改善作用 • 增加出血性休克的生存率
• PDE 同工酶结构，种类和分布 • PDE3分布，特点及其抑制剂 • PDE4分布，特点及其抑制剂 • PDE5分布，特点及其抑制剂 • PDE抑制剂在特应性疾病中的作用 • 联合用药问题 • 展望
一 PDE同工酶结构，种类和分布
• 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）全酶是多聚 体，由若干亚单位组成，包 括催化区，调节区和未知功 能区。
罗氟司特( roflumilast)
• 临床研究 对于治疗COPD，哮喘等呼吸道 炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性 和耐受性均良好；
• 目前还处于临床研究阶段。
四 PDE5分布，特点及其抑制剂
• PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板 中,以cGMP 为特异性底物。
• 主要药物：
– 西地那非，伐地那非，塔达拉非 – 双嘧达莫 – 扎普司特(zaprinast)
• 催化区是高度保守同源的区 域，有20 %～25 %的序列是 一致的,也是PDE 非选择性 抑制剂的作用靶点。
• 各种PDE同工酶的调节区 与未知功能区在氨基酸链长 度与顺序上有很大差异。
ATP AC GTP GC
[cAMP] PDE1-4,8,10 [cGMP] PDE5,7
5pAMP 5pGMP
作为神经递质、激素、光和气味等物 质的第二信使，广泛作用于靶器官。
种类 最适底物
主要分布
部分抑制剂 抑制剂作用
PDE1 PDE2 PDE3 PDE4
Ca2 + / CaM 依赖型
心,脑,肺，肾上腺组织， 淋巴细胞
长春西汀
cGMP 抑制型
心,血管和气管平滑肌,T 淋巴细胞
氨力农，米力农
cAMP
免疫炎症细胞,气管平滑 肌
治疗心血管疾病
治疗心绞痛，心率 失常，心衰， 高血压
治疗高血压，心衰， 心率失常，抗 炎
抗炎，扩张支气管， 免疫调节，神 经调节
PDE5
cGMP
肺,血小板等,哺乳动物阴 茎海绵体主要的PDE
西地那非，扎普 司特,双嘧达 莫
治疗ED，高血压， 抗血小板活性