磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述
磷酸二酯酶[分布于肺部的主要PDE同工酶]
![磷酸二酯酶[分布于肺部的主要PDE同工酶]](https://img.taocdn.com/s3/m/42faec671611cc7931b765ce050876323012745a.png)
磷酸二酯酶[分布于肺部的主要PDE同工酶]1、磷酸=酯酶1pDE]有3种同功酶：PDE1A、1B和1C，分别由不同的基因编码。
PDE1的催化活性是通过两个caM结合区域来调控的，然而每种同功酶都有其被激活的独特ca 阚值。
PDE1C可同等地水解cAMP和cq P，能下调葡萄糖刺激的胰岛索分泌]。
PDEIA和PDE1B主要水解eGMP[ 。
．3种PDEI的分布均有其确定的组织和细胞定位。
PDE1B主要在脑和淋巴细胞表达，有丝分裂刺激后，其表达增加]。
目前已知的PDE }牵制剂有Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51866等，但它们缺乏特异性。
鉴于PDE1基因钔多样性及其可能在Ca 和核苷酸信号通路发挥交互联系的作用，提示其在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。
2、磷酸=酯酶23种cGMP刺激的髓碴s POE2A1、A2和A3都是一个基困的产物，但由于各外显子连接的不同，它们的氨基蠼存在差异。
PDE2显示出不同的组织和亚细胞分布。
膜结合的酶存在于脑和心脏．而可溶性的酶则存在于肝脏和血小板。
PDE2亦分布于T细胞．当抗原受体结合后，胸腺细胞PDE2活性下调。
在胸腺细胞，依细胞内eGMP的浓度的不同．对cAMP代谢的控制可使PDE4转换为PDE2口]。
与此相似，在血小板，PDE2的作用有赖于环核苷酸的浓度：低cAMP浓度时，PDE2的活性依赖于eGMP；高cAMP浓度时．无论cGMP存在与否．PDE2水解cAM P口]。
在心畦．cAMP和eGMP的浓度相互依赖．提示PDE2和PDE3抑制剂可在治疗心绞痛、高血压和心衰中发挥作用。
EHNA[erythro-9一(2-hydroxy一3-nonyt j adenine)为中等效能的PDE2选择性抑制剂；也是腺苷脱氨酶的强抑制剂，因此可致腺苷聚集．并经由受体调控cAMP水平。
cGMP和腺苷的协同作用也有利于心律失常的治疗。
71、磷酸二酯酶抑制剂在治疗肺水肿肺高压和急性肺损伤中的应用(尹宁)
磷酸二酯酶抑制剂在治疗肺水肿、肺高压和急性肺损伤中的应用南京医科大学附属南京儿童医院尹宁一、磷酸二酯酶（PDEs）和磷酸二酯酶（PDEs）抑制剂众所周知，环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内的第二信使，对于细胞活动起着重要的调节作用，其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之间的平衡决定。
磷酸二酯酶（PDEs）具有水解细胞内cAMP或cGMP的功能，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。
PDE是个庞大的蛋白酶超家族，根据其生物化学、药理学的不同可分为11个家族。
磷酸二酯酶抑制剂是这类蛋白酶的抑制剂，它们拥有抑制磷酸二酯酶活性的功效，降低第二信使cAMP或cGMP的水解，因而提升细胞内cAMP或cGMP的浓度。
PDEs在人体内分布广泛，生理作用涉及多个研究领域。
磷酸二酯酶抑制剂可选择性地抑制不同类型的磷酸二酯酶的活性。
近年来，PDEs作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点，其中选择性PDE 3、PDE 4和PDE 5抑制剂的临床研究受到格外的重视。
cAMP和cGMP作为神经递质、激素、光和气味等物质的第二信使，广泛作用于细胞内靶器官，如：激酶、离子通道及各种PDEs。
当外来信号经跨膜传递并引起一系列生理反应使核苷酸环化酶激活后，cAMP和cGMP产生，PDEs家族的使命便是使之水解失活为5-单磷酸核（5 monophosphate nucleoside5, 5-AMP，5-GMP)。
核苷酸环化酶的合成和PDEs水解失活之间的平衡决定了第二信使cAMP 和cGMP的浓度。
值得注意的是，cGMP不但被PDEs水解，而且能调节一些PDEs 活性，如PDE 2可被cGMP刺激，而PDE 3可被cGMP抑制，PDE 4对cGMP不敏感。
不同的PDE可水解不同的环核苷酸；PDE1， 2可水解CAMP和cGMP，而PDE3大部分能水解CAMP仅少量水解cGMP，其中水解cAMP功能是水解cGMP的4-10倍；PDE4仅水解cAMP,无水解cGMP的功能；PDE5仅水解cGMP,无水解cAMP的功能。
磷酸二酶的作用
磷酸二酶的作用篇一：磷酸二酯酶(PDEs)具有水解细胞内第二信使(cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷)的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。
磷酸二酶在我们身体里可有着大作用。
cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用。
它就像是一个小小的魔法师，在细胞里面捣鼓着各种奇妙的事情。
比如说，在能量代谢方面，它可是个关键的小助手。
我们知道，细胞需要能量来维持正常的运转，就像汽车需要汽油一样。
而磷酸二酶呢，它能参与到一些和能量相关的反应中，帮助细胞更好地获取和利用能量。
如果把细胞比作一个小工厂，那磷酸二酶就是工厂里那个特别会精打细算的小会计，让能量的收支保持平衡。
在肌肉的收缩和舒张过程中，磷酸二酶也有着不可忽视的贡献。
想象一下我们的肌肉就像一根根有弹性的小绳子。
当我们运动的时候，肌肉要收缩，就像小绳子拉紧了；当我们休息的时候，肌肉要舒张，小绳子就放松了。
磷酸二酶呢，它就像是控制这根小绳子松紧的小夹子。
它通过调节一些化学物质的浓度，来让肌肉能够正常地收缩和舒张。
要是没有磷酸二酶，我们的肌肉可能就会像乱了套的小绳子一样，没办法好好工作了呢。
磷酸二酯酶（PDE）是破坏磷酸二酯键的任何酶。
通常，人们谈论磷酸二酯酶是指环核苷酸磷酸二酯酶，其具有很大的临床意义并在下面描述。
然而，还有许多其他的磷酸二酯酶家族，包括磷脂酶C和D，自分泌运动因子，鞘磷脂磷酸二酯酶，DNases，RNases和限制性内切核酸酶，以及许多不太充分表征的小分子磷酸二酯酶。
环核苷酸磷酸二酯酶包含一组酶，其降解第二信使分子cAMP和cGMP中的磷酸二酯键。
它们调节亚细胞结构域内环核苷酸信号传导的定位，持续时间和幅度。
因此，PDE是由这些第二信使分子介导的信号转导的重要调节剂。
再说说它在信号传导方面的作用吧。
细胞之间要相互沟通，就像我们人类之间要聊天一样。
它们通过各种信号分子来传递信息，而磷酸二酶在这个过程中就扮演着信号调节员的角色。
磷酸二酯酶4抑制剂作为特发性肺纤维化药物治疗的可能性
◇综述与讲座◇摘要特发性肺纤维化（IPF ）是一种进行性、不可逆和典型的慢性纤维化肺病，近年来，对IPF 的病理生理学认识、临床诊断和治疗有了显著进展。
但至目前为止，仍然没有治愈IPF 的方法。
第二信使环磷酸腺苷（cAMP ）在IPF 的发展过程中抑制成纤维细胞增殖或向肌成纤维细胞分化。
磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）是肺成纤维细胞中主要的cAMP 降解酶，在纤维化的进展中上调，PDE4抑制剂在IPF 模型中具有体内和体外抗纤维化作用。
此外，PDE4广泛参与炎症过程，炎症过程在IPF 的发病机制中也很活跃。
因此，抑制PDE4是一种潜在的治疗IPF 的方法。
本文综述了IPF 的发病机制和PDE4抑制剂在治疗IPF 中的生理功能。
关键词磷酸二酯酶4（PDE4）；特发性肺纤维化（IPF ）；炎症反应；氧化应激中图分类号：R563文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)07-0818-06doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.013特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibro-sis ，IPF ）是一种慢性、进行性、纤维化间质性肺炎，主要特征是细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）过度沉积，导致肺的静态肺顺应性降低，气体交换中断，最终导致呼吸衰竭和死亡［1］。
其发病率随着年龄的增长而急剧上升，据报道，欧洲和北美每年有（2.8～18）/10万人，而亚洲和南美洲为（0.5～4.2）/10万人，在初次诊断后中位生存期仅为3～5年［2-3］。
IPF 的发病机制尚未完全清楚，目前有两种抗纤维化药物被批准并推荐用于治疗IPF ［4］，即吡非尼酮和尼达尼布。
目前的治疗方法只能减缓，不能逆转或停止疾病进展，并伴有可能导致治疗延迟或停止的副作用。
目前，唯一可能治愈IPF 和其他ILD 的治疗方法仍然是肺移植。
医学课件磷酸二酯酶PDE及其抑制剂概述
• 片剂：10mg,20mg • 口服：10-20mg,tid
五 PDE抑制剂 在特应性疾病中的作用
• 茶碱：
具有多种可能的作用机制，如拮抗腺苷受体，刺激 儿茶酚胺的释放以及弱的PDE抑制作用。
由于是非选择性抑制剂，因此，既可以通过抑制 PDE3使支气管舒张，也可以通过PDE3和PDE4抑制炎 症细胞的活性，其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低 得多。
用于轻～中度哮喘的预防和治疗中～重度COPD 的 支气管扩张治疗。但是,氨茶碱对中枢神经系统、胃肠 道及心血管系统的PDE 的抑制作用,导致很多副作用,如 头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作 用限制了它的应用。
• 长春西汀（百瑞得，润坦）
脑血管扩张药，能抑制PDE活性，增加血 管平滑肌松弛，选择性地增加脑血流量。 此外，还能抑制血小板聚集，降低人体血 液黏度，增加红细胞变形力，改善血液流 动性和微循环。
罗氟司特( roflumilast)
• 临床研究 对于治疗COPD，哮喘等呼吸道 炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性 和耐受性均良好；
• 目前还处于临床研究阶段。
四 PDE5分布，特点及其抑制剂
• PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板 中,以cGMP 为特异性底物。
• 主要药物：
– 西地那非，伐地那非，塔达拉非 – 双嘧达莫 – 扎普司特(zaprinast)
Thank you!
cGMP
肺,血小板等,哺乳动物阴 茎海绵体主要的PDE
西地那非，扎普 司特,双嘧达 莫
治疗ED，高血压， 抗血小板活性
种类
PDE6
最适底物 主要分布 部分抑制剂
必须了解的药界大家族——磷酸二酯酶抑制剂
必须了解的药界大家族——磷酸二酯酶抑制剂合理用药百科环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内重要的第二信使，磷酸二酯酶（PDEs）可将cAMP和cGMP水解为无活力的5'-AMP和5'-GMP，降低细胞内cAMP和cGMP含量，从而调控机体多种生理病理过程。
PDEs是一个庞大而复杂的家族，由11种同工酶组成，每种同工酶各具特性，PDE4、7、8主要特异性水解cAMP，PDE5、6、9特异性水解cGMP，而PDE1、2、3、10、11则对cAMP和cGMP均起作用。
各个亚型在细胞内分布、表达、调节方式以及对抑制剂的敏感性均不同，参与了炎症、哮喘、抑郁、勃起功能障碍等多种病理过程的发生发展，因此磷酸二酯酶抑制剂大家族应运而生，在临床上得到了广泛的应用。
为了让大家更了解药界中PDEs抑制剂大家族，特此举办了PDEs 抑制剂检阅仪式，由淄博市中心医院静脉用药调配科承办，累了困了就喝白开水冠名播出。
由于PDE6抑制剂、PDE7抑制剂、PDE8抑制剂、PDE9抑制剂、PDE10抑制剂和PDE11抑制剂研究较少，未在临床广泛应用，故没有收到我们的邀请，对此我们表示非常的遗憾！好了，我们的检阅仪式马上开始。
男播报员：首先迎面向主席台走来的是PDE1抑制剂代表队，他们迈着矫健的步伐，喊着响亮不整齐（路人太多）的口号，这是一支以长春西汀为代表的成熟稳重的队伍。
长春西汀，又名长春乙酯、康维脑，可选择性抑制钙离子—钙调蛋白依赖的cGMP-磷酸二酯酶，增加血管平滑肌松弛信使cGMP作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板聚集，改善血液流动性和微循环。
适用于改善脑梗塞后遗症脑出血后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。
静脉滴注，开始剂量每天20mg，根据病情可增至每天30mg，静滴治疗后，推荐口服长春西汀片继续治疗，进行长期治疗应注意检查血象变化。
不能和肝素同时应用。
女播报员：接着向我们走来的是PDE2抑制剂代表队，他们昂首阔步，英姿飒爽，听他们坚定有力而又杂乱的脚步声（如同下饺子声），这是一支以双嘧达莫为代表具有坚定信念的队伍，有着誓与血栓栓塞斗争到底的执着！双密达莫可抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度增高而产生抗血小板作用，抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高浓度（500ug/ml）可抑制血小板的释放反应。
关于磷酸二酯酶的重要成果
有关“磷酸二酯酶”的重要成果有关“磷酸二酯酶”的重要成果如下：磷酸二酯酶（PDEs）是一类能够水解细胞内第二信使环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）的酶类，参与了多种信号传递和生理活动。
PDEs由21个基因编码组成，根据其对抑制剂敏感性和氨基酸序列的不同分为11个家族（PDE1～11）。
近年来，PDEs作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点。
PDEs参与了炎症、哮喘、抑郁等多种疾病病理过程的发生和发展，可作为治疗各类复杂疾病的重要靶点。
因此，着力于发现包括合成类和天然来源的PDEs抑制剂先导化合物，是促进该类抑制剂新药研发的关键。
目前，合成的PDEs抑制剂药物虽然在治疗炎症、哮喘、神经退行性疾病、银屑病等疾病方面具有良好的效果，但同时也存在一系列不良反应。
如PDE4抑制剂罗氟司特，临床上用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）的治疗，伴随的副作用主要表现为恶心、头痛、腹泻甚至失眠和抑郁等。
用于治疗斑块型银屑病的药物阿普斯特（Apremilast），可以选择性抑制PDE4A1A，进而改善银屑病关节炎患者的体征和症状，其半数抑制浓度（IC50）为14μmol/L。
但其也具有一定的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、上呼吸道感染、紧张性头痛，甚至抑郁等。
PDE3选择性抑制剂米力农存在心脏毒性。
天然产物一直是防病、治病药物的主要来源，在神经退行性疾病治疗方面有悠久的历史和坚实的基础。
尽管人工合成的药物在药物研发中占有相当大的比重，但是临床上应用的很多药物都是直接或间接来源于天然产物。
天然产物依然是治疗重大疾病的药物或先导化合物的主要源泉之一。
因此，从天然产物中寻找高效低毒且选择性强的PDEs活性抑制成分越来越受到科学家的重视。
《磷酸二酯酶4B抑制剂结构与活性关系研究》
《磷酸二酯酶4B抑制剂结构与活性关系研究》摘要：本文旨在探讨磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂的结构与活性之间的关系。
通过文献调研和实验研究，本文详细分析了不同结构类型的PDE4B抑制剂的活性差异，以及结构特征对活性的影响。
研究结果表明，PDE4B抑制剂的结构对其活性具有显著影响，为进一步优化药物设计和开发提供了理论依据。
一、引言磷酸二酯酶4B（PDE4B）是一种在多种细胞内具有重要功能的酶。
由于其在炎症、哮喘、心血管疾病等许多疾病过程中扮演重要角色，PDE4B已成为药物研发的热门靶点。
近年来，PDE4B 抑制剂的研究逐渐成为热点，其结构与活性的关系也成为了研究的重点。
二、文献综述在过去的几十年里，PDE4B抑制剂的研究取得了显著进展。
通过分析不同结构类型的PDE4B抑制剂的活性数据，我们发现抑制剂的结构对其活性具有重要影响。
此外，我们还了解到，通过改变抑制剂的化学结构，可以显著提高其与PDE4B的结合能力，从而提高其生物活性。
三、实验方法本部分详细描述了实验过程，包括抑制剂的合成、结构表征以及活性测定。
采用多种化学方法合成了一系列不同结构的PDE4B抑制剂，并利用现代分析技术对其结构进行了表征。
此外，我们还通过生物活性实验测定了这些抑制剂对PDE4B的抑制作用。
四、结果与讨论（一）抑制剂结构分析我们合成的PDE4B抑制剂具有多种结构类型，包括芳香环、杂环、胺基等。
通过分析这些结构的特点，我们发现，具有特定结构的抑制剂往往具有较高的生物活性。
例如，含有芳香环的抑制剂通常具有较强的结合能力，而含有胺基的抑制剂则具有较强的亲水性。
（二）结构与活性关系通过对比不同结构抑制剂的活性数据，我们发现，抑制剂的结构对其活性具有显著影响。
具体来说，具有特定化学键、官能团和空间构型的抑制剂往往具有较高的生物活性。
例如，某些特定的氢键和疏水相互作用可以显著提高抑制剂与PDE4B的结合能力。
此外，空间构型也对抑制剂的活性有重要影响，合理的设计空间构型可以提高抑制剂的生物利用度和药效。
磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂是一种以抑制磷酸二酯酶活性的药物，选择性的磷酸二酯酶3、4、5抑制剂在心衰、哮喘、阳痿等疾病中具有广泛的应用。
通过抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而升高细胞内cAMP的浓度，增加钙离子内流，产生正性肌力的作用，除了正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP的含量而具有扩血管的作用。
[1]。
中文名磷酸二酯酶抑制剂外文名Phosphodiesterase inhibitor简称PDEs类型抑制磷酸二酯酶活性的药物快速导航2、PDE1 及其抑制剂3、PDE2 及其抑制剂4、PDE3 及其抑制剂5、PDE4 及其抑制剂6、PDE5 及其抑制剂7、PDE7 及其抑制剂1、作用机制分析[2]环磷酸腺苷(c AMP ) 和环磷酸鸟苷(c GMP ) 是细胞内两种重要的第二信使, 通过特殊的受体参与机体的多种新陈代谢活动, 其细胞内浓度的调节主要由腺( 鸟 ) 苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶 ( P DE s ) 的水解作用之间的平衡决定。
P DE s能特异性地以 3, 5- 环核苷酸为底物, 催化细胞内的 c G MP和c AMP水解生成相应的无活性的 5- 核苷酸, 从而影响生物体的各种代谢功能。
2、PDE1 及其抑制剂[1]PDE1 是最早发现的 PDE 同工酶之一，对 cAMP 与cGMP 均有水解作用，已知的 PDE1 有 3 种亚型: PDE1A、PDE1B 和PDE1C，其中，PDE1A 与PDE1B 对cGMP 水解能力较强，而PDE1C 对 cAMP 与 cGMP 水解能力无明显差异。
PDE1A 主要分布于血管平滑肌细胞中，可调节平滑肌的紧张性，PDE1B 主要分布于神经系统中，参与学习记忆、免疫调节等生理活动，而PDE1C 主要分布于大脑和平滑肌细胞中，可能参与了血管平滑肌细胞的增殖以及中枢神经系统的信号传递。
磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述
《药理》书上写道： 药理》书上写道：
• 氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平 滑肌。
• 双嘧达莫
可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增 多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异? 同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
部分抑制剂
扎普司特,双嘧达 莫
抑制剂作用
治疗视网膜色素变性 诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱 调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
PDE8
PDE9
PDE10
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
可能家族管理基因
PDE11
睾丸和前列腺
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE3分布，特点及其抑制剂
西洛司特（cilomilast） 西洛司特（cilomilast）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； • 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻； • 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
• PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 • 主要药物：
– 第一代 洛利普兰（ rolipram） – 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）, 德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
塔达拉非Tadalafil 西力士Cialis 美国Elily公司
2003年10月 杏仁状 黄色
商品名称 上市公司
上市年代 片形颜色 规格（mg） 生物利用度（%） 达峰时间（h） 半衰期，持续时间（h） 排泄途径
65 0.75-2，前12h服用 12，可持续24h
Sildenafil
• sildenafil通过内皮依 赖性海绵体组织NO 释 放,继之利用NO/cGMP 通路达到舒张效果。
磷酸二酯酶(PDE)及其 抑制剂概述
《药理》书上写道：
• 氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道PDE,使血小板中的的cAMP增 多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
内容提要
PDE7
最适底物
cGMP
cGMP 为特异底 物 —cAMP 是其特 异性底物 —以cAMP 为其 特异性底物 cAMP, cGMP 均 为此酶的底 物 cAMP, cGMP
主要分布
视网膜视杆和 视椎细胞 心,脑,T淋巴 细胞等 眼，肝，肾， 肌肉，胚 胎 脑组织，胸腺， 脾 纹状体
部分抑制剂
扎普司特,双嘧达 莫
• • • • • • • PDE 同工酶结构，种类和分布 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE4分布，特点及其抑制剂 PDE5分布，特点及其抑制剂 PDE抑制剂在特应性疾病中的作用 联合用药问题 展望
一 PDE同工酶结构，种类和分布
• 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）全酶是多聚 体，由若干亚单位组成，包 括催化区，调节区和未知功 能区。 • 催化区是高度保守同源的区 域，有20 %～25 %的序列是 一致的,也是PDE 非选择性 抑制剂的作用靶点。 • 各种PDE同工酶的调节区 与未知功能区在氨基酸链长 度与顺序上有很大差异。
• 长春西汀（百瑞得，润坦） 脑血管扩张药，能抑制PDE活性，增加血 管平滑肌松弛，选择性地增加脑血流量。 此外，还能抑制血小板聚集，降低人体血 液黏度，增加红细胞变形力，改善血液流 动性和微循环。
六 某些抗生素与PDE抑制剂 联合应用中的问题
• 病例1：患者，女性，50岁，因感冒、发热38.5 度引起咳嗽，服用先锋霉素Ⅵ号胶囊，3d后， 病情加重，X线诊断为间质性肺炎；用药处方： ①克拉仙0.25g,bid；②葆乐辉（茶碱缓释片） 0.4g,qd；③安普索（盐酸溴环己胺醇） 30mg,tid。患者于晚饭后同时服用这3种药物， 服药约2h后，出现头晕、心悸、血压下降等症 状。
洛利普兰(rolipram)
• 商品名为Adeo，约十年前由Schering AG开发研 制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处 于上市申请阶段。 • Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发 现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。 • 有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应， 从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于 高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结 合所致。
Thank you!
• 病例2：患者，女性，45岁，因感冒、发热 引起咳嗽。听诊闻肺部罗音，诊断为支气 管炎；用药处方：①悉复欢（环丙沙星） 500mg,bid；②氨茶碱片，0.2g,tid。饭后 同时口服上述药物，服药后约1.5-2h，患 者出现心悸、心率失常、血压下降，口吐 白沫，随后抢救。
• 讨论：
当茶碱及其衍生物与大环内酯类或喹诺 酮类药物联合应用时，后二者会严重抑制 茶碱正常代谢，可致使茶碱浓度异常升高 而致中毒、甚至死亡。
三 PDE4分布，特点及其抑制剂
• PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥 大细胞、巨噬细胞(MΦ) 、嗜酸粒细胞 ( EOS) 、淋巴细胞和上皮细胞等。
• 研究发现PDE Ⅳ有2 种同工酶,即HPDE Ⅳ 和LPDE Ⅳ,对于HPDE Ⅳ的抑制会引起严 重的胃肠道副作用,而抑制LPDE Ⅳ则有较 好的疗效。在此基础上进行第二代PDE Ⅳ 抑制剂的开发研究。
• 三、皮肤病：寻麻疹，冻疮； • 四、肾病综合征；
扎普斯特（敏喘宁，Zaprinast）
• 阻止细胞内cAMP分解，提高cAMP水平； 稳定支气管黏膜上肥大细胞，阻止组胺、 慢反应物质的释放； • 主要用于预防和治疗支气管哮喘、喘息型 支气管炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等；
• 片剂：10mg,20mg • 口服：10-20mg,tid
• PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 • 主要药物：
– 第一代 洛利普兰（ rolipram） – 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）, 德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）
罗氟司特( roflumilast)
• 临床研究 对于治疗COPD，哮喘等呼吸道 炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性 和耐受性均良好；
• 目前还处于临床研究阶段。
四 PDE5分布，特点及其抑制剂
• PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板 中,以cGMP 为特异性底物。 • 主要药物：
– 西地那非，伐地那非，塔达拉非 – 双嘧达莫 – 扎普司特(zaprinast)
PDE5抑制剂的副作用
• 全身症状： 头痛，面颊部潮红，焦虑，消化不良，腹部不 适，肌肉疼痛，骨骼疼痛，血尿； • 循环系统： 心率失常，心肌梗死，脑血管出血，高血压； • 视觉系统： 对光敏感，视力模糊，复视，眼部肿胀，眼内 压升高；
PDE5抑制剂的药物相互作用
• PDE5抑制剂可扩张血管，增加硝酸酯类药 的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山
氨力农
• 作用机制
• 抑制细胞因子的产生 • 抑制NO的过度产生 • 对神经激素的影响
• 药理作用研究
• • • • • 可改善血管疾病患者的微循环 有较强的抗血栓形成作用 通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性 对冠状动脉血流动力学有改善作用 增加出血性休克的生存率
米力农
• 氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使 心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化 道反应，血小板减少等不良反应。口服制 剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用 的药物而投放市场。 • 米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速， 半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常 情况。
三种PDE5抑制剂比较
药物名称
西地那非Sildenafil 万艾可Viagra 美国Pfizer公司
1998年3月 菱形 蓝色 50，100 40 空腹0.5-2，非禁食1.5-3 4-6 80%粪便
伐地那非Vardenafil 艾力达Levitra 德国Bayer公司
2003年9月 橘红色 片剂 40，80 60 0.7-0.9（15min） 3.9-4.2 95%粪便
梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药、降压 药者禁用。 • 与CYP450 3A4抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、 酮康唑等药联合应用，可增加血浆浓度和
药-时曲线下面积，宜酌减剂量。
双嘧达莫(dipyriamole)
• 一、心血管方面
A
抑制心肌对其摄取 腺苷 兴奋AC cAMP
冠脉扩张
抑制PDE
B
减少腺苷的分解和再摄取
西洛司特（cilomilast）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； • 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻； • 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
抑制剂作用
治疗视网膜色素变性 诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱 调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
PDE8
PDE9
PDE10
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
可能家族管理基因
PDE11
睾丸和前列腺
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂
• 主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可 被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨 力农、米力农等。 • PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢 受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网 上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增 强和周围血管扩张。
五 PDE抑制剂 在特应性疾病中的作用
• 茶碱：
具有多种可能的作用机制，如拮抗腺苷受体，刺激 儿茶酚胺的释放以及弱的PDE抑制作用。 由于是非选择性抑制剂，因此，既可以通过抑制 PDE3使支气管舒张，也可以通过PDE3和PDE4抑制炎 症细胞的活性，其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低 得多。 用于轻～中度哮喘的预防和治疗中～重度COPD 的 支气管扩张治疗。但是,氨茶碱对中枢神经系统、胃肠 道及心血管系统的PDE 的抑制作用,导致很多副作用,如 头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作 用限制了它的应用。
抑制PDE
腺苷
激活AC 血小板中cAMP
抑制血小板的聚集作用
• 二、抗病毒作用与应用
广谱的对DNA病毒和RNA病毒均有明显的抑制作用， 并能增强某些抗病毒药作用。 临床报道治疗有效的病毒感染性疾病。包括急性病毒 性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿 秋冬季腹泻、普通感冒等，均取得了不同程度的疗效；
七 展望
• PDEs 同工酶分布在不同组织中,具有不同的生理 功能。选择性PDEs 抑制剂可特异性作用于不同 的同工酶而发挥不同的作用。所以PDEs 成为药 物开发很有吸引力的作用靶点。在心血管、生殖、 抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE 同工酶家族。 • 对于选择性PDEs 抑制剂的研究,目前大多尚处于 基础试验阶段,临床试验刚刚起步。而且,新的家族 成员不断被发现,家族成员之间的差异也逐步达到 能够精细的定位。这预示药理工作者在此领域将 拥有一个艰辛而又前景无限的未来。