抗菌药物PKPD：理论与实践
抗菌药物的PKPD：理论与实践
PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性
3“D”原则
Drug Dose
1. PD 优异的抗菌活性(MIC90値低的药物) 2. PK 具有充分的用药量 (安全性高的药物)
3.增加每天的用药次数 4.增加每次的使用剂量
Duration
5.延长每次用药的持续时间
A. 增加给药剂量
1000
2倍剂量(g)
• 间接连接是指血药浓度与作用部位的药物浓到平衡，作用部位的药物浓度变 化常常滞后于血药浓度变化，导致药物的效应变化也滞后于血药浓度 变化。对于这种类型的药物需要借助于假想的效应室将血药浓度与作 用部位的药物浓度间接地联系起来，建立间接连接模型，以效应室的 药物浓度作为效应输入函数，如S 形Emax模型。
T>MIC
t
几种抗菌药物的PK/PD特性
抗菌药物
青霉素类、头孢菌素类
红霉素、克拉霉素 克林霉素 SMZ/TMP 利奈唑胺 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 甲硝唑 阿奇霉素 四环素类 万古霉素 链阳性菌素类 酮内酯类
杀菌模式 抗生素后效应 PK/PD评价参数
时间依赖性 时间依赖性
时间依赖性 时间依赖性 时间依赖性
浓度依赖性 浓度依赖性 浓度依赖性 时间依赖性 时间依赖性 时间依赖性 时间依赖性 时间依赖性
无或轻中度 轻～中度
轻～中度 轻～中度 轻～中度
持续较长 持续较长 持续较长 持续较长 持续较长 持续较长 持续较长 持续较长
T>MIC T>MIC
T>MIC T>MIC T>MIC Cmax/MIC，AUC24/MIC Cmax/MIC，AUC24/MIC Cmax/MIC，AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC
王诚教授-抗菌药物PKPD基础理论与临床应用
目录? 研究 PK/P D 的目的和概念 抗菌药物 PK/P D 基础 ? PK/P D 的主要参数理论及临床应用? 抗生素的分类与 PK/P D 的联系 王 诚?儿童抗生素 PK/P D 的特点及影响因素2016 年 9月 深圳? PK/P D 理论的临床应用 一、研究 PK/PD 的目的和概念PK/P D 研究目的研究目的：提高病原菌清除率大量研究显示： 根据 PK/PD 理论制抗菌素疗效与 提高临床治疗效果定给药方案PK/P D 有关防止细菌耐药产生PK/PD 参数可以 更准确的反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程抗生素疗效的评价临床疗效：即临床治愈率 / 有效率。
病原菌清除和有无耐药菌株的产生：病原菌从病灶或血液中的清除。
与抗菌药物的最低抑菌度（ MIC ）和给药方案有关。
PK/P D 的概念药代动力学：是研究药物在体内的吸收、 PK 分布、代谢与排泄过程的学科。
是机体对药物的处理过程。
药效动力学：是研究药物剂量对药效的影 PD响。
以及药物对临床疾病的疗效。
是药物对机体内致病菌的作用。
PK/PD抗生素的用法、用量和作用之间的关系 .1PK/P D 的含义剂 血 感染 生量 清部位物 用 浓 效 法度 浓度应Phar macokinetics ， PK Phar macodyna mics,PD药动学药效学药动学在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（ What the body does to the drug ）即药物体内过程 (PK- 抗生素的暴露 ) ； 药效学定义是药物对机体的作用 ( What the d rug does to the body) ，着重于研究剂 量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响 (PD- 抗 生素的疗效 )。
PK--- 主要参数Vd ： 分布容积（ volume of distribution ） CL ： 清除率（ clearance ） C max ：最高血药浓度 （ mg/L ） （ Maxi mumplas ma Concentrat ion ）C min ：最低血药浓度（ mg/L ）（ Minimum drugconcentration ） AUC ： 药时曲线下面积 ( mg/h/L ) （ Area Underthe p las ma Concentrat ion ）二、 PK/PD 的主要参数PD- 主要参数MIC ： 最低抑菌浓度 ( mg/L) ：(Minimal Inhi bitory Concentrat ion) MIC50, MIC90fT> MIC:游离药物浓度在 MIC 上的时间(the duration oftime that free drug concentration remains abovethe MIC )C max/ MIC ：最高血药浓度 与 MIC 的比率 (the ratio ofCmax to MIC)A UC0–24 / MIC ：24h 曲线下面积与 MIC 比率 (the ratio of AUC0–24 to MIC)；理论上，大部分抗生素在 AUC 与效率间显示了联系，而不是 Cmax 。
抗菌药物PKPD理论与药敏试验
27
二 药敏试验与给药方案
不同给药方式，药物浓度不同（药物的吸收）
不同组织，药物浓度不同（药物的分布） 不同时间，药物浓度不同（药物的清除）
体外药敏试验只能预测体内治疗效果，并不等 同：一般来说，耐药=治疗无效；敏感≠治疗有 效。 可诱导耐药，生物被膜） 感染部位与药代动力学因素 细菌的MIC，给药剂量和用药方式 药物剂型及生物利用度
单次口服药物血浆药—时变化曲线
曲线下面积（AUC）
生物利用度（F）
药品名称 万古霉素 利奈唑胺 左氧氟沙星 氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑
生物利用 度%
差
100
100
90
96
55
半衰期（ t1/2 ）
半衰期（half life ，t1/2）
血药浓度降低一半所需要的时间。
稳态血药浓度（Css）
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
对细菌MIC
结果
感染部位浓度 药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄
（给药方案）
药效学
不良反应 有效浓度
防止耐药
32
药敏试验报告中抗菌药物的分类
A组：常规首选（安全、有效、经济）
B组：选择性常规（临床使用的主要抗生素，
在某些情况下使用，尤其在医院感染时使用 的抗生素） C组：补充试验（药物用于对A组药物耐药的 流行茵株、对A组药物过敏的病人、某些不常 见的细菌） U组：仅用于泌尿道的补充试验的药物 O组、 lnv组
稳态血药浓度: 恒比消除的药物在连续恒速给药或 分次恒量给药的过程中,血药浓度会逐渐增高，呈现 规律的波动；当给药速度大于消除速度时称为药物 蓄积.随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但 递增的速度逐渐减慢，直至血药浓度维持在一个基 本稳定的水平称血药稳态浓度(steady-state concentration,Css), 这时若继续给药则血药浓度 在稳态水平上下波动。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
抗菌药物PK-PD理论与抗菌药物合理使用
青岛市第八人民医院
在治疗细菌性感染时，根据体内杀菌活性 合理用药
• 时间依赖性抗菌药：半衰期短者，需多 次给药，使给药间隔时间（T）>MIC的 时间延长，达到最佳疗效；
• 浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量 ，使AUC24/MIC和Cmax/MIC达较高水 平，易达到最大杀菌作用。
青岛市第八人民医院
• Cmax（mg/L） ：最高血药浓度（maximum plasma concentration）
• tmax （h）：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时 间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）
抗菌药物PK-PD理论与抗菌药物合 理使用
姜山 2018. 3.20
青岛市第八人民医院
内容
• 前言 • PK/PD基本原理 • 基于 PK/PD理论的抗菌药物合理应用 • 小结 • 总结
青岛市第八人民医院
前言
青岛市第八人民医院
合理用药目标
safety 安全 efficacy 有效 economic 经济 Convenience 方便
美平0.5g q8h, iv 60min, 药时曲线
青4岛0 市第八人民医院
美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌 的Time>MIC(%)
铜绿假单胞菌(268) 不动杆菌属(211) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244) 阴沟肠杆菌(96)
MIC90 (mg/L) Time above MIC (h) Time>MIC (%)
青2岛0 市第八人民医院
PK/PD模型中各部分的关系
PK 剂量→浓度-时间
抗菌药物的PKPD及临床应用.
浆膜腔和关节腔
抗菌药物全身用药后可 分布至因各此体除腔有和包关裹节性腔积中液，或 局脓部腔药壁物厚浓者度外可，达一血般药不浓需度要 的腔5内0%局~部1注00入%药。物。
胎儿循环
抗菌药物可穿过血-胎 屏障，自母体进入胎儿体 内。
抗菌药物血-胎盘屏障穿透性
婴儿/母体血药浓度比值 *100（%）
>50~100 30~50
抗菌药物的PK/PD &
临床应用
2016.8.4
陈萍萍
抗生素
RESISTANCE
PHARMACOKINETICS
细
菌
PHARMACODYNAMICS
AD INFECTION R
IMMUNITY
人体
抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌 是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要 依据。
有利于组织或感染病灶内细菌的清除
骨组织
克林霉素 林可霉素 磷霉素 利奈唑胺 氟喹诺酮类的大 多数品种
前列腺
氟喹诺酮类、红霉素、 SMZ、甲氧苄啶、四环素
脑脊液
脑脊液中药物浓度达到10倍MIC时 脑膜炎： 氯霉素、磺胺嘧啶、
异烟肼、氟胞嘧啶、 甲硝唑等。
笨唑西林、红霉素、 克林霉素、酮康唑、 两性霉素B等。
分布 药物从给药部位吸收入血，再由血液
循环运送到机体各组织、间质液或细胞液 中称为分布。
进入血液循环的药物迅速分布至组织和
除血以外的体液中，并到达感染部位。一般 而言，血供丰富药的物组的织Vd，>如1L肝/k、g 肾、肺组织 中的药物浓度较高，↓而在血供差的部位，如 脑、骨该、药前的列组腺织等浓组度↓织高中于浓血度药较浓低度。某些部 位存在生理屏在障体，内如分血布脑广屏泛障的存在使大多 数药物的脑脊液浓度↓偏低。
抗菌药物的PKPD理论及其临床意义
12
时间依赖性抗菌作用（T>MIC）
100
80
60
40
PSSP PISP-PRSP H. influenzae
20
0
0
20
40
60
80
100
13
T>MIC (% )
根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时 间依赖抗菌药的临床疗效（举例）
某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次， 其Cmax为40mg/L,T 1/2β 为2h。 若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法 能否有效抗感染？ 若每8h给药一次呢？
但应注意Cmax不能超过最低毒性剂量。
16
氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图 注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点， 当Cmax/MIC达到8～12时，临床有效率高达90％，提示可通过增加给药剂量来 提高临床疗效。
17
抗菌药
剂量 疗程 500mg 7~14d 750mg 5d
AUC24 (ug· h/ml) 44 103
CS肺炎球菌
MIC (ug/ml) AUC24/MIC
CR肺炎球菌
MIC (ug/ml) AUC24/MIC
ห้องสมุดไป่ตู้
左氧氟沙 星 左氧氟沙 星
1 1
44 103
2~4 2~4
11~22 25.6~51.5
10
PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定
确定给药方案、推测最佳治疗剂量和用药 间隔 不良反应最小化 避免或减少细菌耐药性
11
抗菌药的PKPD理论及其临床应用
Direct effects Post-drug effects Selection effects
From PK to PD
Pharmacokinetics Concentration vs Time Conc. Time PK/PD Effect vs Time Pharmacodynamics Effet vs Time Effect
与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数是T＞
MIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2次
给药间期的百分比
与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是 AUC24/MIC或Cmax/MIC
Predictors of Bacterial Eradication: Pharmacokinetic/Pharmacodynamic profiles
Pharmacodynamic Goals (T>MIC as percent of Interval) with Beta-Lactams
Class Cephalosporins Organism GNR, pneumo Staph Stasis 40-50 20-30 Maximum Killing 70-80 40-50
Time > MIC
MIC
AUC24/MIC
MIC
40-50%
25-125
• Penicillins • Cephalosporins • Carbapenems
• • • • •
Quinolones Aminoglycosides Macrolides Telithromycin Doxycycline
PA SME of telithromycin against H. influenzae
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抗菌药物PK/PD：理论与实践
医学论坛报2013-12-14发表评论分享
文章作者：浙江大学医学院附属第一医院肖永红
抗菌药物的药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）是综合考虑抗菌药物的抗菌效应与体内代谢过程的研究，是合理使用抗菌药物研究的一大进步，已经改变了抗菌药物使用的一些基本概念，在感染治疗，特别是耐药菌感染的治疗中发挥着越来越重要的作用。
PK/PD基本概念
PK利用数学模型，描述药物在体内的浓度变化过程，探讨药物吸收、分布、代谢与排泄规律，给出药物代谢的基本参数（如血药浓度等），对设计给药方案具有参考价值。
PD研究包括体外、动物与临床研究。
临床常用抗菌药物体外抗菌活性测定方法为纸片扩散法（K-B法），属定性测定，只能提供临床敏感、耐药或中介3种选项；最低抑菌浓度（MIC）是药物体外抑制细菌生长所需要的最低浓度，是测定抗菌活性的半定量参数。
将一定浓度的抗菌药物加入受试菌液共同孵育，于不同时间点进行菌落形成单位（CFU）计数，绘制时间-菌落计数对数值曲线，即杀菌曲线。
其斜率反映杀菌速度，可通过该曲线比较不同抗菌药物的杀菌速度和作用持续时间。
一般情况下，随着药物浓度的增加，杀菌效果提高，曲线斜率逐渐减小。
若该杀菌趋势持续增加，不同浓度药物的杀菌曲线最终并不重合，表现为浓度越高杀菌效果越明显，即所谓浓度依赖性；相反，若随药物浓度逐渐增加，杀菌效果趋于饱和，杀菌曲线在高浓度时基本重合，则该抗菌活性模式称为非浓度依赖性，相应抗菌药物为时间依赖性抗菌药物（图）。
抗菌药物的PK/PD理论
PK/PD综合考虑药物、宿主及病原菌的相互关系，结合PK、PD两方面参数，可以更全面地对药物进行评价，明确判断抗菌药物疗效的综合参数，如0~24 h曲线下面积/MIC （AUC0~24/MIC）、血药峰浓度/MIC（Cmax/MIC）与抗菌药物超MIC时间（T＞MIC）等，所得结果更符合临床实际。
虽然大多数感染发生于组织中，病原菌位于细胞外，药物组织液浓度最能反映抗菌浓度，但其测定困难。
血浆药物浓度与组织中药物浓度处于动态平衡，测定血浆药物浓度，利用血浆PK参数也能间接反映抗菌药物在组织间的情况，因此PK/PD研究大多采用血浆药物浓度。
通过大量体外、动物与人体内研究发现，药物的抗菌活性模式不同，评价其药物疗效的PK/PD指标亦不同（表1）。
第1种模式为时间依赖性，抗生素后效应（PAE）持续时间较短。
如上文所述，当给药剂量增加到一定程度，杀菌效果不再提高，临床疗效亦不随药物浓度的增加而提高；当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。
制定该类药物给药方案时须保证足够的有效药物浓度时间，预测该类药物疗效的主要指标是T＞MIC。
一般青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类的目标T＞MIC分别至少占给药间隔时间的40%、50%、30%。
第2种模式也是时间依赖性，但PAE持续时间较长。
抗菌药物浓度低于MIC后，细菌不会即刻恢复生长，其抗菌效果对作用时间的依赖程度减轻，AUC/MIC为评价其疗效的主要指标。
第3种模式为浓度依赖性，PAE较长。
药物浓度越高，杀菌速度越快、程度越高，临床可大剂量长间歇给药。
AUC/MIC、Cmax/MIC是预测其疗效的主要指标，对每日1次给药者，参数可简化为Cmax/MIC。
一般氟喹诺酮类药物取得治疗效果的AUC/MIC比值应在125以上。
利用PK/PD理论，优化抗菌治疗效果
虽然PK/PD参数对指导临床用药非常有用，但临床医师不可能逐一测定每位患者的相应参数。
为解决该难题，近年来，基于PK/PD理论，可利用蒙特·卡罗（Monte Carlo）模拟法对各种药物及其给药方案的治疗成功率进行比较，为临床用药提供依据。
在抗菌药物PK/PD研究中，每一个体药物和感染病原菌的AUC、MIC值是一定的，个体间存在一定差异。
Monte Carlo模拟法可通过计算机技术利用概率密度函数，模拟大样本人群承参数分布，产生随机AUC、MIC值，以所有AUC/MIC可能比值作图，分析特定抗菌药物对特定病原菌达到目标AUC/MIC比值的可能性大小。
其他PK/PD参数也可经该方法进行模拟。
研究表明，Monte Carlo模拟法与PD原理结合对于临床试验设计和新药开发亦具有十分重要的意义。
基于Monte Carlo模拟法，临床上可根据特定给药方式下，某种抗菌药物在少数某种感染者中的PK特点，推测演绎其在同类人群5000例以上患者中的PK数据库，通过与该疾病感染病原菌临床分离菌株MIC大数据集进行模拟整合，可计算出该药物在此特定给药方式下PK/PD参数值的达标概率（PTA）。
PTA越高，则治疗成功的机会越大。
以此为基础，可比较不同给药方式、不同给药剂量甚至不同药物之间的差别。
表2为医院获得性肺炎（HAP）细菌耐药监测数据与患者PK参数的Monte Carlo模拟结果，比较了临床常用药物成功治疗不同病原菌所致HAP的PTA。
可据其判断各药物的优劣，从中可看出，PTA值并不单纯受药物剂量、给药间歇等因素的影响。
Monte Carlo模拟法的另一重要价值在于，可利用大样本耐药监测数据，在确保安全用药的基础上，制定治疗耐药菌感染的临床用药方案。