抗菌药物PKPD2014-5-18
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抗菌药物PKPD与给药方案优化2014年
包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在 一起决定着药物在血清、 体液和组织中浓度的时间过程，这 一过程与药物的剂量有一定的关系。
PK参数
生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak） 表观分布容积（Vd） 半衰期（T1/2) 血药浓度-时间曲线下面积(AUC)
菌落生长
高于野生型菌株MIC 的抗菌药物浓度
无菌落生长
高于最耐药、第一步突变体 MIC的抗菌药物浓度
✓ 当抗菌药物浓度高于耐药突变体的MIC时，细菌需要两次突变才能生长 ✓ 双次突变的可能性是很小的：(10 -6~ 10-8)2 = 10-12 ~ 10-16
防耐药变异浓度（MPC）
MPC是指抑制细菌耐药突变体被选择性富集扩增所需的最低 抗菌药物浓度。通常用琼脂稀释法，以能够抑制>109CFU（ 一般为1010CFU ）接种细菌的抗菌药物浓度来衡量。 或指： 在一个菌群中，对最耐药的第一步耐药突变体的MIC。
的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活 性的主要定量指标。 • 抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂接触，当药 物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。
PD参数
• 对于G+球菌，所有抗生素都有PAE，对于G-菌，干扰蛋 白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包 括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉 素类、利福平等。
差异点：
✓ 氨基糖苷：耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药
物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管 Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄 取，易造成蓄积中毒。
用药建议：日剂量不变的情况下，单次给药。
PK参数
生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak） 表观分布容积（Vd） 半衰期（T1/2) 血药浓度-时间曲线下面积(AUC)
菌落生长
高于野生型菌株MIC 的抗菌药物浓度
无菌落生长
高于最耐药、第一步突变体 MIC的抗菌药物浓度
✓ 当抗菌药物浓度高于耐药突变体的MIC时，细菌需要两次突变才能生长 ✓ 双次突变的可能性是很小的：(10 -6~ 10-8)2 = 10-12 ~ 10-16
防耐药变异浓度（MPC）
MPC是指抑制细菌耐药突变体被选择性富集扩增所需的最低 抗菌药物浓度。通常用琼脂稀释法，以能够抑制>109CFU（ 一般为1010CFU ）接种细菌的抗菌药物浓度来衡量。 或指： 在一个菌群中，对最耐药的第一步耐药突变体的MIC。
的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活 性的主要定量指标。 • 抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂接触，当药 物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。
PD参数
• 对于G+球菌，所有抗生素都有PAE，对于G-菌，干扰蛋 白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包 括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉 素类、利福平等。
差异点：
✓ 氨基糖苷：耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药
物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管 Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄 取，易造成蓄积中毒。
用药建议：日剂量不变的情况下，单次给药。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化 ppt课件
➢ 庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、 异帕米星等半合成氨基糖苷类
➢ 浓度依赖性。PAE较长，约为0.5～7.5 h。 ➢ 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC ➢ 考虑到这类药物的PK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类
药物的摄取具有"饱和性"，推荐的给药方式多为每 日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高 Cmax，同时又可减少毒性。
染。 ➢ 具有长PAE的时间依赖性杀菌剂，其PK/PD评价指
数为AUC0～24/MIC。 ➢ 万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的最关键
与常用的方法。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
达托霉素
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
多黏菌素
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
01
目录
05
02 03
04
➢ 时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAE。说明书用 法推荐首剂100 mg，之后50 mg/12 h。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
糖肽类
➢ 万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。 ➢ 通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。 ➢ 主要用于革兰阳性菌，尤其是MRSA引起的各种感
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
药效学
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
01
目录
05
02 03
04
抗菌药物药动学理论简介 抗菌药物药效学理论简介 抗菌药物PK/PD分类依据 各类抗菌药物PK/PD特点 给药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PK/PD分类
01 浓度依赖性
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、 硝基咪唑类等
➢ 浓度依赖性。PAE较长，约为0.5～7.5 h。 ➢ 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC ➢ 考虑到这类药物的PK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类
药物的摄取具有"饱和性"，推荐的给药方式多为每 日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高 Cmax，同时又可减少毒性。
染。 ➢ 具有长PAE的时间依赖性杀菌剂，其PK/PD评价指
数为AUC0～24/MIC。 ➢ 万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的最关键
与常用的方法。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
达托霉素
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
多黏菌素
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
01
目录
05
02 03
04
➢ 时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAE。说明书用 法推荐首剂100 mg，之后50 mg/12 h。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
糖肽类
➢ 万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。 ➢ 通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。 ➢ 主要用于革兰阳性菌，尤其是MRSA引起的各种感
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
药效学
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
01
目录
05
02 03
04
抗菌药物药动学理论简介 抗菌药物药效学理论简介 抗菌药物PK/PD分类依据 各类抗菌药物PK/PD特点 给药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PK/PD分类
01 浓度依赖性
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、 硝基咪唑类等
应用PDCA循环管理理论降低住院患者抗菌药物使用强度和使用率
应用PDCA循环管理理论降低住院患者抗菌药物使用强度和使用率根据二甲评审标准，住院患者抗菌药物使用强度不超过40DDDS，使用率不超过60%，2016年我院住院患者抗菌药物使用强度为42.41DDDS，使用率为65%，不符合评审标准。
为了降低抗菌药物的使用强度和使用率，针对使用抗菌药物的医嘱进行专项点评与分析，应用PDCA 循环理论，制定降低住院患者抗菌药物使用强度和使用率持续改进计划。
二、项目意义：全面贯彻执行《抗菌药物临床应用指导原则》，加强医疗机构抗菌药物临床应用管理，规范抗菌药物临床应用行为，提高抗菌药物临床应用水平，促进临床合理应用抗菌药物，控制细菌耐药，保障医疗质量和医疗安全。
三、降低住院患者抗菌药物使用强度专项持续改进计划：（一）、抗菌药物使用强度、使用率高原因分析：（见上图）（二）、我院抗菌药物使用强度、使用率高最主要的因素：1、一类切口抗菌药物预防性使用率太高；2、抗菌药物使用广泛、用药时间长、联合用药多、病原学送检率低；3、临床上缺乏快速检测病原体的手段，药敏试验出报告时间过长，无法适应患者病情的要求，导致医生在病原体不明的情况下经验性用药，以控制病情;4、不少医师对各类抗菌药物特点、注意事项缺乏全面了解，对不合理用药可能造成的危害缺乏认识，随意制定用药方案；5、监管不到位，管理宽松。
四、整改实施计划：（一）、整改时限：2017年1月1日-6月30日（二）、整改重点：1、降低一类切口抗菌药物预防性使用率；2、提高病原学送检率；3、加强培训，强化抗菌药物的合理应用；4、落实抗菌药物点评制度，将处方点评结果给予奖罚和公示。
（三）、整改目标：持续改进，将住院患者抗菌药物使用强度控制在40DDDS以下，使用率控制在60%以下。
五、实施措施：（一）、临床药师下病房，加强与医师的沟通、督导；（二）、在此期间，每季度对全体医师进行一次合理使用抗菌药物的培训；（三）、修订2016年各临床科室抗菌药物使用指标；（四）、对处方点评中出现的不合理用药处方、医嘱进行全院通报并处经济处罚，每例扣罚200元，对出现抗菌药物超长处方3次以上且无正当理由的医师予以警告，限期整改，依照抗菌药物分级管理规定，限制其特殊使用级和限制使用级抗菌药物的处方权，限制处方权后，仍2次以上超长处方且无正当理由的，将视情依法、依规予以取消其处方权、降级使用、吊销医师执业证书等处理；（五）、每月进行一次分析汇总，并通过药事管理简报反馈给各临床科室。
135.抗菌药物的PKPD-专业理论学习内容记录
8．学习了常用抗菌药物的支气管黏膜或分泌物、肺泡巨噬细胞浓度/血药浓度，以及脑脊液/血药浓度数值；尿路感染常用抗菌药物以原型从尿中的排泄率；抗菌药物在腹腔组织、骨组织中的浓度。以及具体给药方案的优化方法。
指导老师签名
专业理论学习内容记录表
记录人：
日期：2022年6月20日
上课（自学）时间：9时30分~10时36分
题目
抗菌药物的PK/PD
主讲人
学习内容与体会
1．学习了药动学及药效学相关概念及参数。
2．学习并掌握了抗菌药物PK/PD的三种分类。
3．学习并掌握了根据感染部位的优势分布，对用药方案的优化。
4．学习了常用抗菌药物的表观分布容积、蛋白结合率；部分药物的CYP类型；常见抗菌药物的清除途径。
5．药效学相关参数：MIC、PAE。
6．PK/PD分类：浓度依赖性、时间依赖性、时间依赖性且抗菌药物作用时间较长。
7．浓度依赖性PKK/PD指数为T＞MIC，药物有β-内酰胺类、林可霉素类；时间依赖性且作用时间较长PK/PD指数为AUC/MIC，药物有替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖肽类。
指导老师签名
专业理论学习内容记录表
记录人：
日期：2022年6月20日
上课（自学）时间：9时30分~10时36分
题目
抗菌药物的PK/PD
主讲人
学习内容与体会
1．学习了药动学及药效学相关概念及参数。
2．学习并掌握了抗菌药物PK/PD的三种分类。
3．学习并掌握了根据感染部位的优势分布，对用药方案的优化。
4．学习了常用抗菌药物的表观分布容积、蛋白结合率；部分药物的CYP类型；常见抗菌药物的清除途径。
5．药效学相关参数：MIC、PAE。
6．PK/PD分类：浓度依赖性、时间依赖性、时间依赖性且抗菌药物作用时间较长。
7．浓度依赖性PKK/PD指数为T＞MIC，药物有β-内酰胺类、林可霉素类；时间依赖性且作用时间较长PK/PD指数为AUC/MIC，药物有替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖肽类。
PKPD参考下的抗菌药物使用
PKPD参考下的抗菌药物使用仅供参考，不作为临床决策依据，欢迎已经阅读指南、相关书籍。
随着耐药菌越来越多，目前非常强调抗生素的正确使用。
抗生素的正确使用是要建立在抗生素的药理学特点之上的。
药代动力学（PK）药代动力学（PK）是药理学的一个分支，研究药物在人体内的代谢、在人体不同组织内的浓度以及人体对药物的反应。
药代动力学能够帮助建立给药剂量和血药浓度的量化关系。
PK模型建立在“室”的概念上。
一室模型理论只有一个中央室，比如血浆；多室模型包含一个中央室和外周室，外周室可以是不同的远处的组织，比如脂肪、肺等。
同时，药代动力学模型也可以不使用“室”模型，将患者当作一个完整整体来对待。
药物的浓度-时间曲线反应了药物的吸收、分布、代谢和清除。
“吸收”描述了给药之后药物进入中央室的速度，比如口服给药之后，胃肠道吸收药物进入血液的速度。
“分布”决定了药物在各个“室”之间转移、分布情况，这个过程是动态的、双向的。
“代谢”描述了药物的转化、变形，“清除”描述了药物被转移出身体的过程。
药代动力学同样可以被药物的生化效能影响，比如药物的溶解度和水溶性。
亲水性的抗生素能够分布在血管内和血管外组织，而亲脂性抗生素能够分布在脂肪组织和细胞内。
另外一个影响药代动力学特性曲线的是药物的蛋白结合率。
结合在蛋白上的药物无法从中央室转移到周围室，无法和别的分子发生反应，因而，对于抗生素来说，只有不结合在蛋白上的抗生素具有抗感染效果。
【注意：危重患者可出现低蛋白血症，从而影响抗生素的效果】一般来讲，偏酸的和PH正常的药物容易结合在白蛋白上，偏碱的结合在α-1酸性糖蛋白上。
蛋白水平变化，比如低蛋白血症，会改变抗生素的游离浓度。
药代动力学模型能够帮助理解药物的分布特点。
药物清除（Clear，CL）是药代动力学的一个参数，研究药物的代谢和清除，也就是单位时间内药物血浆浓度的变化情况。
CL可以依据不同的器官进行个性化，在CL之后加用相应的器官名称缩写就行，比如肾脏CL（CLR）、肝脏CLH。
PKPD在抗菌药物应用中的指导建议作用讲义
Cmax/MIC90≥10 或 GNB:AUC24h/MIC90≥100 GPC:AUC24h/MIC90≥30
β内酰胺类
％T>MIC90≥40%～50%
血清中抗菌药物浓度
中毒浓度
致死 量
不同菌株 MIC(ug/ml)
25ug/ml
治 疗 安 治疗浓度 全 范 围
最小中毒量 极量 常用量
最小有效量
PKPD在抗菌 药物应用中的 指导建议作用
抗菌药物应用的基本原则
1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物
敏感试验结果选用抗菌药物 3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选
择用药 4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种
类及抗菌药物特点制订
2
按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案
抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物 治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程
抗菌药物能否起到治疗作用取决于
– 抗菌药的抗菌活性，通常以最低抑菌或杀菌浓度 （ MIC, MBC）表示
– 细菌对药物的暴露（drug exposure）情况，常用 指标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC) 及血药浓度维持时间
时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到 MIC的4～5倍时杀菌 作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲 目加大药物剂量，杀菌效果也不增加。
考虑的关键是：血药浓度高于MIC的时间的临界值。在一 般情 况下，在临床上，当40％～60％时间体内血药浓度超 过了MIC时，药物的疗效达到最佳。
时间依赖性且PAE较长的抗菌药物
如给药间隔超过24h，必须明确注明 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 游离药物部分：fT>MIC 单位：%
抗菌药物PKPD ppt课件
然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌 活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓 度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的， 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数 合二为一 。
抗菌药物PKPD
11
浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。
SBA或FBA
指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液 稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是 反映PK/PD的综合参数。
研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒 细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临 床治疗方有效。
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、 尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案 的参考依据。
出
主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2β)
消除抗速菌药率物常PKP数D (Ke)
3
药物清除率(CL)。
二、抗菌药物的药效动力学参数
1、MIC、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
2、累积抑菌百分率
以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药 物效价强度。
14
时间依赖性药物
β-内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而 与峰浓度关系较小，主要评价参数为:
T>MIC AUC>MIC
时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。
抗菌药物PKPD
15
时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数 合二为一 。
抗菌药物PKPD
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浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。
SBA或FBA
指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液 稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是 反映PK/PD的综合参数。
研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒 细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临 床治疗方有效。
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、 尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案 的参考依据。
出
主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2β)
消除抗速菌药率物常PKP数D (Ke)
3
药物清除率(CL)。
二、抗菌药物的药效动力学参数
1、MIC、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
2、累积抑菌百分率
以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药 物效价强度。
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时间依赖性药物
β-内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而 与峰浓度关系较小，主要评价参数为:
T>MIC AUC>MIC
时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。
抗菌药物PKPD
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时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
万古霉素？ 利奈唑胺？
峰浓度（Cmax）、谷浓度（Cmin）、达峰时间
峰浓度（Cmax）：血药浓度-时间曲线上的最大血药浓 度值，即用药后所能达到的最高血浆药物浓度。
谷浓度 (Cmin)：给药期间的最低浓度，通常根据多次 给药达稳态时给药后初始时刻至下次给药前的最低浓 度得到。
达峰时间：指单次服药以后，血药浓度达到峰值的时 间。
抗菌药物的PAE
抗菌药物
β-内酰胺类
氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 氯霉素 利福平
抗菌机制 细菌
干扰细菌细 革兰阳性球菌 胞壁的合成 革兰阴性杆菌
革兰阳性球菌 影响细菌蛋 白质的合成 革兰阴性杆菌
PAE（h）
in vitro in vivo
1～2 ＜1
2～6 ＜1
2～6
4～10
2～6
2～8
auc24hmic维持有效谷浓度治疗中进行药物浓度监测个体化给药万古霉素当mic1时aucmic400达标比率大幅下降糖肽类抗菌药物pkpd特性及临床应用预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是aucmic比值目标是aucmic4001mic值为达到pkpd目标所需要的万古霉素谷浓度05mgl任何浓度均可达到目标1mgl1520mgl12mgl万古霉素剂量增加达标比例也大幅下降2ugml即使强化治疗也不能达到目标建议改用其他有效药物mic增高使得需要增高万古霉素剂量2mic1的情况下更需要高剂量的万古霉素达到aucmic400的可能性10075502500250524micgmlp
稳态血药浓度
C
Cpav
t
Four half lives to reach steady state
• 入＝出 • 5个半衰期
负荷剂量
峰浓度（Cmax）、谷浓度（Cmin）、达峰时间
峰浓度（Cmax）：血药浓度-时间曲线上的最大血药浓 度值，即用药后所能达到的最高血浆药物浓度。
谷浓度 (Cmin)：给药期间的最低浓度，通常根据多次 给药达稳态时给药后初始时刻至下次给药前的最低浓 度得到。
达峰时间：指单次服药以后，血药浓度达到峰值的时 间。
抗菌药物的PAE
抗菌药物
β-内酰胺类
氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 大环内酯类 氯霉素 利福平
抗菌机制 细菌
干扰细菌细 革兰阳性球菌 胞壁的合成 革兰阴性杆菌
革兰阳性球菌 影响细菌蛋 白质的合成 革兰阴性杆菌
PAE（h）
in vitro in vivo
1～2 ＜1
2～6 ＜1
2～6
4～10
2～6
2～8
auc24hmic维持有效谷浓度治疗中进行药物浓度监测个体化给药万古霉素当mic1时aucmic400达标比率大幅下降糖肽类抗菌药物pkpd特性及临床应用预测万古霉素疗效最好的药代动力学参数是aucmic比值目标是aucmic4001mic值为达到pkpd目标所需要的万古霉素谷浓度05mgl任何浓度均可达到目标1mgl1520mgl12mgl万古霉素剂量增加达标比例也大幅下降2ugml即使强化治疗也不能达到目标建议改用其他有效药物mic增高使得需要增高万古霉素剂量2mic1的情况下更需要高剂量的万古霉素达到aucmic400的可能性10075502500250524micgmlp
稳态血药浓度
C
Cpav
t
Four half lives to reach steady state
• 入＝出 • 5个半衰期
负荷剂量
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革兰阴性杆菌
2～ 6
2～ 8
PD 参数
MIC（minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓 度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。 MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株生长 所需的MIC。
PAE（Postantibiotic effect，抗生素后效应）：抗菌药 物与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生 持续抑制作用。
喹诺酮类：耐药菌出现与药物动态
防突变浓度 防突变浓度
突变选择窗MSW
抗菌药物PK/PD分类
时间依赖性抗菌药物（短PAE） 时间依赖性抗菌药物（长PAE） 浓度依赖性抗菌药物
时间依赖性抗菌药物
要清除病原菌，治疗药物 浓度必须维持在MIC以上( %T＞ MIC )，维持的时间即浓度在 MIC以上的时间甚为关键 时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到 MIC的4～5倍时杀菌 作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲 目加大药物剂量，杀菌效果也不增加。
PK／PD参数 在抗菌药物治疗中的应用
台州学院医学院附属台州市立医院 感染科 侯 伟
抗菌药物应用的基本原则
1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物 敏感试验结果选用抗菌药物 3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选 择用药 4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种 类及抗菌药物特点制订
β内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线
哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染 治疗策略—延长静脉滴注时间
β内酰胺类抗生素
包括头孢菌素类、青霉素类、β-内酰胺酶抑制剂、碳 青霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖性抗菌药物。
对于一 些PAE比较长的此类抗生素，为增加疗效而增加 给 药次数是没有效果的，如头孢曲松，它的半衰期为 8. 5 h，在12～24h中，给药1次就能持续维持血药浓度 ，而且治疗效果也不会降低。 亚胺培南、美洛培南等碳青霉烯类抗生素，其半衰期比 较长，对于静止期和繁殖期的细菌都有强大的杀菌效果 ，max/MIC
Cmax (mg/L, μg/mL)
应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及 和感染部位的关系。 如果为分布相时测得浓度, 特别明确
分布相和消除相
一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与 理论峰浓度相似 游离药物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC.
CL(清除率)
PK/PD
Cmax/MIC AUC0-24/MIC %T>MIC
PK／PD是将药动学与体外药效学的参数综合， 反映致病原体--人体--药物三者之间相互关系。
PK / PD parameters
（μg/mL） BC
Cmax
Cmax / MIC
AUC MIC Time above MIC
AUC24h/MIC：25～63
左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究
中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果
肺炎链球菌：Cmax/MIC90＞5 ；AUC24h/MIC90 25～63 对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用)
左氧氟沙星给药量/d Cmax/MIC90 AUC24h/MIC90
β 内酰胺类PK/PD研究的临床应用
T％>MIC：40～50％→临床疗效：85％以上 T％>MIC：60～70％ →最佳细菌学疗效。 优化β-内酰胺类治疗: 最大化 T%＞MIC
增加给药剂量
不增加剂量情况下
增加给药频率（次数） 延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是 点滴时间由0.5h延长至3h (0.5 hr→3hr)
肺炎链球菌(21株)
1 5.1 59
5.1
流感嗜血杆菌(45株)
0.5 5.1 59
10.2
AUC24h/ MIC90
59
118
AUC/MIC：G+菌>30，G-菌>100，提示能获得良好临床疗效。 Cmax/MIC：肺炎链球菌≥5能有效防止耐药发生。
Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK,, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233； Madaras-Kelly KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:253
这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内 的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和 抗菌浓度变化的相关性。
PK/PD参数
药代动力学(PK)
Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC0-24 T1/2 V(分布容积)
药效学(PD)
MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应)
2
按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案
抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物 治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程
抗菌药物能否起到治疗作用取决于
– 抗菌药的抗菌活性，通常以最低抑菌或杀菌浓度 （MIC, MBC）表示
– 细菌对药物的暴露（drug exposure）情况，常用指 标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)及血 药浓度维持时间
抗菌药物的PAE （Postantibiotic effect，抗生素后效应）
抗菌机制
干扰细菌细 胞壁的合成
抗菌药物
β-内酰胺类
细菌
革兰阳性球菌 革兰阴性杆菌 革兰阳性球菌
PAE（h）
in vitro
1～ 2 ＜1 2～ 6
in vivo
2～ 6 ＜1 4～10
氨基糖苷类 喹诺酮类 影响细菌蛋白 四环素类 质的合成 大环内酯类 氯霉素 利福平
浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药 峰浓度与MIC比值(Cmax/MIC) 时间依赖性抗菌药物：％T > MIC 选择MIC值低的药物
增加药物剂量
不增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间或持续给药
蒙特卡洛模型模拟方法
PK： （健康人或病人） PD： MIC （医院或地区） PK 特性 MIC
200mg 3.4 14.4
300mg 4.8 21.9
500mg 7.6 38.3
左氧氟沙星500mg qd是治疗CAP的合理给药方案
左氧氟沙星500mg片 治疗下呼吸道感染药代动力学研究
参数 MIC90 (mg/l) Cmax (μg/ml) AUC24h (μg h/ml)
Cmax/ MIC90
防突变浓度MPC/突变选择窗MSW
防突变浓度（Mutation prevention concentration，MPC)
定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药 浓度。
突变选择窗(Mutant selection window, MSW)
定义: 对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。 治疗药物浓度＞MPC时可限制突变耐药株产生 在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。 MSW越宽，越容易出现耐药菌株；反之，MSW越窄，产生 耐药菌株的可能性越小。
PK/PD参数与治疗目标
药物
氨基糖苷类 或 氟喹诺酮类
获最佳疗效
轻症：Cmax/MIC90≥8～10 重症：Cmax/MIC90≥12 或 肺炎链球菌 AUC24h/MIC ≥25～30 严重GNB感染： AUC24h/MIC90≥100～125 ％T>MIC90≥40%～50%
减少耐药产生
Cmax/MIC90≥10 或 GNB:AUC24h/MIC90≥100 GPC:AUC24h/MIC90≥30
抗菌药物PK/PD分类
分 类 PK/PD 参数 药 物
时间依赖性 %T＞MIC （短PAE）
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南 、碳青霉烯类、大环内酯类、克 林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶
时间依赖性 AUC24h/MIC 链霉素、四环素、万古霉素、替 考拉林、氟康唑、阿奇霉素 （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内 酯、甲硝唑、两性霉素B （长PAE） Cmax/MIC
AUC / MIC
‘ｈｏｕｒ
8
杀菌曲线下面积（AUBC)
AUBC (The area under the bactericidal curve)
多剂稳态时0-24h的AUBC(AUBC 0-24h) fAUBC:药物游离部分
AUC/MIC
MIC (mg/L, μg/mL) : NCCLS或BSAC
所增加
24
不同类抗菌药物的PK／PD参数与合理用药 氨基苷类抗生素
属于浓度依赖性抗菌药物 Cmax／MIC 比值达到8～12倍时，该抗生素可以达 到最大杀菌率，治疗有效率可以高达90％。
氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案
氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较
Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.75~7.5h 有效率>90% 耐药突株↓
3
药动学/药效学（PK/PD）概念
药动学 (PK，pharmacokineties )主要研究药物在体内的分 布、代谢或生物转化、吸收和排泄。
研究的是体内药物浓度的持续时间 和药效学 ( PD，pharmacodynamics ) 主要是研究药物对临 床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。 研究的是药物浓度与抗菌效应的关系
减少肾、耳毒性（谷浓度）
氟喹诺酮类PK/PD特性制定给药方案
浓度依赖性药物 PK/PD参数：Cmax/MIC、AUC24h/MIC