抗菌药物PKPD和TDM
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抗菌药物PKPD理论与药敏试验
氨基糖苷类药物每日1-2次给药 理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值
27
二 药敏试验与给药方案
不同给药方式，药物浓度不同（药物的吸收）
不同组织，药物浓度不同（药物的分布） 不同时间，药物浓度不同（药物的清除）
体外药敏试验只能预测体内治疗效果，并不等 同：一般来说，耐药=治疗无效；敏感≠治疗有 效。 可诱导耐药，生物被膜） 感染部位与药代动力学因素 细菌的MIC，给药剂量和用药方式 药物剂型及生物利用度
单次口服药物血浆药—时变化曲线
曲线下面积（AUC）
生物利用度（F）
药品名称 万古霉素 利奈唑胺 左氧氟沙星 氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑
生物利用 度%
差
100
100
90
96
55
半衰期（ t1/2 ）
半衰期（half life ，t1/2）
血药浓度降低一半所需要的时间。
稳态血药浓度（Css）
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
对细菌MIC
结果
感染部位浓度 药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄
（给药方案）
药效学
不良反应 有效浓度
防止耐药
32
药敏试验报告中抗菌药物的分类
A组：常规首选（安全、有效、经济）
B组：选择性常规（临床使用的主要抗生素，
在某些情况下使用，尤其在医院感染时使用 的抗生素） C组：补充试验（药物用于对A组药物耐药的 流行茵株、对A组药物过敏的病人、某些不常 见的细菌） U组：仅用于泌尿道的补充试验的药物 O组、 lnv组
稳态血药浓度: 恒比消除的药物在连续恒速给药或 分次恒量给药的过程中,血药浓度会逐渐增高，呈现 规律的波动；当给药速度大于消除速度时称为药物 蓄积.随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但 递增的速度逐渐减慢，直至血药浓度维持在一个基 本稳定的水平称血药稳态浓度(steady-state concentration,Css), 这时若继续给药则血药浓度 在稳态水平上下波动。
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二 药敏试验与给药方案
不同给药方式，药物浓度不同（药物的吸收）
不同组织，药物浓度不同（药物的分布） 不同时间，药物浓度不同（药物的清除）
体外药敏试验只能预测体内治疗效果，并不等 同：一般来说，耐药=治疗无效；敏感≠治疗有 效。 可诱导耐药，生物被膜） 感染部位与药代动力学因素 细菌的MIC，给药剂量和用药方式 药物剂型及生物利用度
单次口服药物血浆药—时变化曲线
曲线下面积（AUC）
生物利用度（F）
药品名称 万古霉素 利奈唑胺 左氧氟沙星 氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑
生物利用 度%
差
100
100
90
96
55
半衰期（ t1/2 ）
半衰期（half life ，t1/2）
血药浓度降低一半所需要的时间。
稳态血药浓度（Css）
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
对细菌MIC
结果
感染部位浓度 药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄
（给药方案）
药效学
不良反应 有效浓度
防止耐药
32
药敏试验报告中抗菌药物的分类
A组：常规首选（安全、有效、经济）
B组：选择性常规（临床使用的主要抗生素，
在某些情况下使用，尤其在医院感染时使用 的抗生素） C组：补充试验（药物用于对A组药物耐药的 流行茵株、对A组药物过敏的病人、某些不常 见的细菌） U组：仅用于泌尿道的补充试验的药物 O组、 lnv组
稳态血药浓度: 恒比消除的药物在连续恒速给药或 分次恒量给药的过程中,血药浓度会逐渐增高，呈现 规律的波动；当给药速度大于消除速度时称为药物 蓄积.随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但 递增的速度逐渐减慢，直至血药浓度维持在一个基 本稳定的水平称血药稳态浓度(steady-state concentration,Css), 这时若继续给药则血药浓度 在稳态水平上下波动。
抗菌药物的PKPD理论及临床应用
时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关， 与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间 关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀 菌效果越好 。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类 棘白菌素类 两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以 及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织， 或药物与 大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物） －指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除 －单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除 －中毒剂量，零级动力学消除 －如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
[医学]抗菌药物PKPD
![[医学]抗菌药物PKPD](https://img.taocdn.com/s3/m/8a5de27e58fb770bf78a5568.png)
（Fractional inhibitory concentration index）
FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC<0.5 协同效应 FIC>0.5-1 相加效应 FIC>1-2 无关效应 FIC>2 拮抗效应
左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线
抗菌药物PKPD
内容简介
抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK)
抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)
抗菌药物PK/PD研究基本理论 PK/PD对不药物的药代动力学(PK)
1.吸收： 吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等
时间依赖性 （短PAE）
Time above the MIC
>45% interval
时间依赖性 （长PAE）
24-hr AUC/MIC
浓度依赖性 （长PAE）
Cmax /MIC (>8~10) 24-hr AUC/MIC
药物
青霉素、头孢菌素类、氨 曲 南、大环内酯（除阿奇 霉素） 、林可霉素 阿奇霉素、四环素类、万 古霉素、利奈唑胺、碳青 霉烯类、替加环素、达托 霉素
PA抗E菌更药必新物须了对高其传于作统M用的I靶C认水细为菌平抗特的菌有给的药药效物模应血式。药浓度
对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE； 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有
延长的PAE 短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌。
三、抗菌药物PK/PD研究基本理论
抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、 FIC、Kcs、PAE等为指导。
FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC<0.5 协同效应 FIC>0.5-1 相加效应 FIC>1-2 无关效应 FIC>2 拮抗效应
左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线
抗菌药物PKPD
内容简介
抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK)
抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)
抗菌药物PK/PD研究基本理论 PK/PD对不药物的药代动力学(PK)
1.吸收： 吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等
时间依赖性 （短PAE）
Time above the MIC
>45% interval
时间依赖性 （长PAE）
24-hr AUC/MIC
浓度依赖性 （长PAE）
Cmax /MIC (>8~10) 24-hr AUC/MIC
药物
青霉素、头孢菌素类、氨 曲 南、大环内酯（除阿奇 霉素） 、林可霉素 阿奇霉素、四环素类、万 古霉素、利奈唑胺、碳青 霉烯类、替加环素、达托 霉素
PA抗E菌更药必新物须了对高其传于作统M用的I靶C认水细为菌平抗特的菌有给的药药效物模应血式。药浓度
对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE； 对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有
延长的PAE 短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌。
三、抗菌药物PK/PD研究基本理论
抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、 FIC、Kcs、PAE等为指导。
抗菌药物PKPD及给药方案优化
PK/PD 靶点受到挑战
肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达 70%～80%。循证医学证据显示临床疗效并无明显变 化，CAP和AECOPD等的临床治愈率均保持在90%。 如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临 床疗效依然良好之间的矛盾？
Infect Med 1999;16:32-36
阿奇霉素 ＞100
肺
中耳渗液 皮肤
组织穿透性更高
0.31
0.15
＞100
＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
78/67
79/71 67/46 75/68 68/53
87/78
88/83 86/54 84/81 81/74
82/67
84/72 79/43 65/52 56/29
49/39
50/42 47/25 59/52 53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
时间依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） Cmax/MIC
时间依赖性杀菌模式给药方案优化
（μg/mL）
400 100 25 6.25 1.56
1g,q8h
Serum Concentration
MIC
3g,q24h
0.39 0.1 0 4 8 1 2 1 6 Time 20 24 28 32
2019年利用PKPD原理合理使用抗菌药物
大环内酯类药物
大环内酯类药物在体内的代谢情况差异较大，主要属
时间依赖性药物，无法应用单一指标来评价药物疗效。 通常情况下，红霉素：t1/2在2 h以下（包括2 h），
PAE也较短，故多采用间隔给药，每日3-4次。
罗红霉素、阿奇霉素等新型大环内酯类药物，由于其
血药浓度可产生叠加的PAE，故建议采用单次给药方案， 即每日1次。
（Cmax），从而维持较高的Cmax/MIC比值。
氨基糖苷类药物具有首次接触效应（frist-expposure
effect）,宜采用每日1次给药方式，缩短药物与致病菌的
接触时间。
氨基糖苷类药物具有耳毒性，每日多次给药，或者持续静
脉滴注时，容易造成蓄积中毒。故该类药物的最佳给药时 间是每日1次。
根据PK/PD理论 制定给药方案
提高临床治疗效果 防止细菌耐药产生
主要内容
1
• PK/PD的基本原理
2
• 基于PK/PD优化下的抗感染治疗
一、PK/PD的基本原理
抗菌药物的药代动力学
抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生 理病理状态下对这一动力过程的影响。 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的 致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是 否可达有效浓度的重要因素。
吸收、分布、 代谢、排泄 （给药方案）
3
果
•临床效果
药效学
•细菌清除
•患者依从性 •耐受性 •耐药产生
我们能做什么？
优化杀菌潜能 ＝ 死亡细菌 （不突变）
PK/PD 成为临床医生用药必不可少的工具
PK/PD研究的背景与目的
提高病原菌清除率 大量研究显示： 抗菌药物疗效与 PK/PD有关 PK/PD参数可以 更准确的反映抗菌 药物在体内的抗菌 作用的时间过程
抗菌药物PKPD ppt课件
然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌 活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓 度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的， 因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数 合二为一 。
抗菌药物PKPD
11
浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。
SBA或FBA
指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液 稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是 反映PK/PD的综合参数。
研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒 细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临 床治疗方有效。
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、 尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案 的参考依据。
出
主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2β)
消除抗速菌药率物常PKP数D (Ke)
3
药物清除率(CL)。
二、抗菌药物的药效动力学参数
1、MIC、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
2、累积抑菌百分率
以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药 物效价强度。
14
时间依赖性药物
β-内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而 与峰浓度关系较小，主要评价参数为:
T>MIC AUC>MIC
时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。
抗菌药物PKPD
15
时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数 合二为一 。
抗菌药物PKPD
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浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。
SBA或FBA
指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液 稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是 反映PK/PD的综合参数。
研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒 细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临 床治疗方有效。
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、 尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案 的参考依据。
出
主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2β)
消除抗速菌药率物常PKP数D (Ke)
3
药物清除率(CL)。
二、抗菌药物的药效动力学参数
1、MIC、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
2、累积抑菌百分率
以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分 率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药 物效价强度。
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时间依赖性药物
β-内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而 与峰浓度关系较小，主要评价参数为:
T>MIC AUC>MIC
时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。
抗菌药物PKPD
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时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物
抗菌药物PKPD专家共识解读
白蛋白水平>2.6g/L，抗菌疗效93% 对于低蛋白血症、严重感染、MDR/XDR革兰阴性杆菌感染患者，建议给 药方案为首剂200mg，维持剂量100mg qd/q12h。
各类抗菌药物PK/PD特点——噁唑烷酮类
利奈唑胺：长PAE时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～ 24/MIC>100
MDRAB/PDRAB:首剂200mg，维持剂量50mg q6h。
多西环素： XDRAB/PDRAB呼吸道感染：大剂量舒巴坦+多西环素 100mg q12h/q8h XDRAB/PDRAB中枢/ 血流感染：大剂量舒巴坦+多西环素+美罗培南（参考MIC）
各类抗菌药物PK/PD特点——甘氨酰环素类
替加环素：时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～24/MIC 对铜铝假单胞菌和变形菌属无活性 替加环素PB为71%~89%，白蛋白水平<2.6g/L，fAUC0～24/MIC>0.9 抗菌疗 效57%
浓度依赖性。 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC≥8～10 或者AUC0～24/MIC ≥100 。 耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有“饱和性” 推荐的给药方式每日一次
各类抗菌药物PK/PD特点——大环内酯类
霉素 长：阿奇霉素、克拉霉素）
时间依赖性，受PAE影 响 较 大 （短：红
药效相关主要参数为游离抗菌药物的%T>MIC
抗菌药物PK/PD专家共识解读
共识制定
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的 重要性
抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显 不同
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学 科联 合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
各类抗菌药物PK/PD特点——噁唑烷酮类
利奈唑胺：长PAE时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～ 24/MIC>100
MDRAB/PDRAB:首剂200mg，维持剂量50mg q6h。
多西环素： XDRAB/PDRAB呼吸道感染：大剂量舒巴坦+多西环素 100mg q12h/q8h XDRAB/PDRAB中枢/ 血流感染：大剂量舒巴坦+多西环素+美罗培南（参考MIC）
各类抗菌药物PK/PD特点——甘氨酰环素类
替加环素：时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～24/MIC 对铜铝假单胞菌和变形菌属无活性 替加环素PB为71%~89%，白蛋白水平<2.6g/L，fAUC0～24/MIC>0.9 抗菌疗 效57%
浓度依赖性。 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC≥8～10 或者AUC0～24/MIC ≥100 。 耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有“饱和性” 推荐的给药方式每日一次
各类抗菌药物PK/PD特点——大环内酯类
霉素 长：阿奇霉素、克拉霉素）
时间依赖性，受PAE影 响 较 大 （短：红
药效相关主要参数为游离抗菌药物的%T>MIC
抗菌药物PK/PD专家共识解读
共识制定
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的 重要性
抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显 不同
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学 科联 合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。
抗菌药物pkpd理论及围手术期预防用药精讲
3.与时间有关,但抗菌活性持续时间较长 PAE或T1/2较长 参数:AUC/MIC,T>MIC 阿齐霉素(T1/2长) 链阳霉素,四环素类,万古霉素,替考拉宁(PAE 长):AUC/MIC
PK/PD参数达标值 利奈唑胺:AUC/MIC>80 替加环素:AUC/MIC>7/20(葡萄球菌,链球菌)
最小杀菌浓度(MBC) 使细菌总数减少99.9% 最小抑菌浓度(MIC)
药效学(PD)的三个指标
抑制培养基内细菌出现明显生长 定量测定体外抗菌活性
抗生素后效应(PAE):
MBC≧32MIC
细菌在与抗生素短暂接触后, 即使抗生素血液浓度降至MIC 以下,细菌的生长繁殖仍受抑 制的现象.
传统给药方案拟定依据 给药剂量:血药浓度为2-10倍MIC值 给药间隔时间:取决于t1/2 (早期常规一日三次）
增加剂量(浓度)杀菌速度会提高吗？
低于MIC后细菌受抑多久？ This is a question
PK/PD-药代条件下的药效动力学 PK/PD:AUC/MIC,Cmax/MIC,T>MIC
PK/PD关系曲线
抗菌药物按PK/PD分类 浓度依赖性 时间依赖性 与时间有关,但抗菌活性持续时间较长
第一代头孢菌素
经口咽部粘膜切口的大手 第一代头孢菌素,可加用甲硝唑 术 乳腺手术 第一代头孢菌素
周围血管外科手术
腹外疝手术 胃十二指肠手术
第一,二代头孢菌素
第一代头孢菌素 第一,二代头孢头孢菌素或头孢噻肟;可加用甲硝 唑
第二代头孢 素或头孢曲松或头孢噻肟;可加用甲硝唑
肝胆系统手术
预防用抗菌药物的选择