上市前药物临床安全性评价与风险评估-临床试验安全性数据的管理及评价(优选材料)
发布日期20071130
栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题上市前药物临床安全性评价与风险评估（四）--临床试验安全性数据的管理及评价
作者杨焕
部门
正文内容
摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险
评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分
析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文
章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的
规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风
险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。
在新药注册和药物临床试验中，除关注有效性支持依据外，还需根据药物上市前临床不良反应/不良事件（ADR/ AE）的监测与评价的特点，通过对其安全性数据的管理、报告、分析、总结及评价才能充分体现新
药特征，保证新药临床试验质量。
一、上市前临床药物不良反应监测与评价的特点
上市前的临床试验是对药物的有效性、安全性进行科学的评价,是新药开发的重要环节,为国家药品监督管理部门批准其生产上市提供依据。《药品临床试验管理规范》( GCP) 是指导和规范药物临床试验过程的法
规化文件,可以有效地保证临床试验结果的科学可靠,保护受试者的权益和安全。上市前药物临床试验中的安全性评价作为关键环节,必须遵循GCP的要求。
1．GCP中的有关安全性评价的要求
GCP中的临床试验方案、研究者职责、申办者职责、监查员的职责、记录与报告等章节都包含对安全性数据收集和管理（即药物不良反应监测）的具体要求，可见对药物安全性评价的要求贯穿整个GCP的实施中。
2.药物上市前不良反应监测的特点
(1)在新药临床试验期间,用药单一,并用于特定目标人群和针对唯一的适应证,对于出现的不良事件较好归因。
(2)药物不良反应定义有所不同。上市前临床研究中,由于在研的试验药物的用药剂量,疗效等均未完全确定,因此任何剂量下出现的与药物有关的、有害的且非期望的反应都应当视为药物不良反应,这与上市后的药物不良反应的定义(WHO) 有一定差异。
(3) 上市前ADR/AE 报告均来自有目的、明确的前瞻性临床研究,这使得ADR/AE 关联性评价较上市后易于判断。
(4) 上市前临床研究样本量相对较小,患者受试范围较窄,观察时期有限,因此一些发生率较低或迟发的不良反应难以观察到。
(5) 上市前临床试验中更强调对个例严重且非预期不良反应的快速报告和评价。
二、安全性数据的管理和报告
对于新药开发，在全球范围内采取一定的措施规范药物临床过程中所收集的各种安全性资料是非常重要和必要的，采用统一的定义和命名、统一的方法，是在这一领域建立统一GCP标准的基础和保证。ICH通过CIOMS-1和CIOMS-2工作组对上市后的药品加速报告和定期更新安全报告进行总结，1994年就发布了
ICH E2A药品注册的国际技术要求，这些技术要求适用于新药在研发中不同阶段，在不同国家上市前的安全性资料的管理、报告和评价，并且上市前和上市后的临床安全性信息是彼此紧密相关的。
（一）临床安全性的术语和定义
基本术语涉及到上市前不良反应监测中经常使用的一些重要概念，以下分别介绍ICH、GCP和WHO的定义，建议在上市前临床试验中尽量使用ICH的定义。
1. 基本术语
1）不良事件（AE, Adverse Event/ Adverse Experience）
ICH: AE指的是发生在药物临床研究受试者或患者中的任何医疗不利事件。它并不一定同药物治疗有因果关系。因此不良事件可以是一种不良的和未预期的体征(例如包括实验室检查异常等)、症状或与药物使用中有时间相关性的疾病，不考虑是否同药物有因果关系。
GCP: AE指的是患者或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件,但并不一定与治疗有因果关系。
WHO: AE指的是在药物治疗过程中发生的任何意外的有害反应,其与用药间的必然因果关系尚待确定。
2）药物不良反应(ADR，Adverse Drug Reaction)
ICH: ADR指的是在新药批准前或新适应症获准之前的临床研究中，尤其在治疗剂量未确定时，用药后发生与剂量相关的任何有害的而未预期的药物反应（非期望的反应）都视为药物不良反应。
GCP: ADR指的是在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。
WHO: ADR指的是合格的药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或者意外的有害反应。
ICH所述的“药物反应（responses to a medicinal products）”一词指的是所研究药物与不良事件存在至少可能相关（不能排除相关性）。
对于已上市的药品，上市后ADR的定义已被广泛接受，并已在1972年WHO技术报告中描述如下：在
人体上使用正常剂量来预防、诊断、治疗疾病或改善生理功能时出现的有害和未预期的药品反应。
过去经常使用“副作用（side effect）”一词来描述药物的有害作用，也包括其有利作用，目前这一词已建议不再使用，特别是不能看成是不良事件或不良反应的同义词。
3）未预期的药物不良反应（Unexpected Adverse Drug Reaction）
ICH: 未预期的药物不良反应指的是不良反应的性质和严重程度同药物已有的信息不一致(比如未获批准的药物研究者手册)，即与资料记载不符,以前未观察到或者根据药物药理学特性预料不到的不良反应。
2.严重的不良事件/不良反应（Serious Adverse Event / Adverse Drug Reaction）
ICH: SAE/SDR指的是在临床研究过程中，发生非常显著的药物不良反应可以足以导致药物研发中的重大改变（如在剂量、人群、需要监测、知情同意等方面的改变)，这类危及生命或功能的严重不良反应必须立即向管理当局汇报。
GCP : SAE/SDR 指的是临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
WHO : SAE/SDR 指与死亡、需住院诊治、延长住院时间、持久或显著性残疾或失能、威胁生命等相关联的事件。
ICH在《临床安全性数据管理：加速报告的定义及标准》注册技术要求中明确严重不良反应是在任何剂量下发生的任何以下未预期的医学事件:导致死亡、危及生命、导致患者住院或延长住院时间、造成永久性的或显著性的残废或功能丧失、先天性畸形或出生缺陷。
新药的临床试验中必须运用医学和科学的判断决定是否对其它情况加速报告，如重要的医学事件可能不会立即危及生命、死亡或住院，但如需要采取医疗措施来预防发生如上之一的情况，通常也被视为是严重的不良事件/不良反应。
3. 预期的药物不良反应（Expectedness of an Adverse Drug Reaction）
预期的药物不良反应是相对于未预期的药物不良反应的概念。建立标准来定义“未预期”或“预期”，目的是使申请人和研究者意识到有关严重的、新的（未预期的）不良反应。因此，必须有特殊的医学或管理的标准来定义不良反应，或者由它的严重性及提示的显著、未预期的信息进行定义，以决定和判断药物不良反应是否需要加速报告。
（二）记录内容和报告方式的标准化
上市前临床试验中需要每个研究者在试验各阶段仔细观察与详细记录试验期间出现的不良事件,如果怀疑与药物有关(ADR) ,并且是严重威胁生命和功能的严重不良反应,必须迅速向相关管理部门报告。
任何临床试验开始前申请人和研究者应制定本次临床试验中关于不良事件的记录和严重不良事件报告的标准操作程序(SOP) 。其中至少应包括:有关术语定义(如AE、SAE/SDR、ADR、非预期药物不良反应等) ,不良事件的记录要求和快速报告的标准。
在临床试验中,研究者发现任何1例不良事件后,不管是否与试验用药有关,均应在原始记录中记录并转抄至病例报告中。不良事件记录应包括: (1) 不良事件所有相关症状的描述; (2) 不良事件发生的时间和持续时间;(3) 不良事件的严重程度及发作频度; (4) 因不良事件所做的检查和治疗; (5) 研究者判断不良事件是否与试验药物有关。
不良事件应予追踪观察其随访的情况、不良事件的变化情况等,并应记录在原始文档中,包括实验室检查(如X线检查、心电图等) 和检验结果报告单。
1.上市前临床试验中ADR/AE 快速报告的范围和时限
在临床试验中,研究者发现严重的非预期不良事件时,应进行快速报告。快速报告的范畴和时限各个国家的要求不完全一样。
（1）快速报告的范围
大多数国家规定快速报告的范围: (1) 单例严重非预期药物不良事件/不良反应。(2) 严重的预期药物不良
药物临床试验源数据管理
药物临床试验源数据管理·广东共识（2018） （广东省药学会2018年9月18日发布） 撰写说明 临床试验数据质量是评价新药有效性和安全性的关键，完整数据链贯穿临床试验全过程。数据溯源是对数据的追本溯源，以实现对历史数据的重现。在临床试验中，源数据是作为溯源依据的数据，源文件是承载源数据的原始文件。临床试验产生的数据有其特殊性，数据类别较多、载体多样且保存方式各异。 自开展临床试验数据现场核查以来，药监管理部门不断强调临床试验数据的产生、收集、记录和报告过程应真实、完整和准确。目前，对于临床试验中涉及源数据/源文件的记录、内容完整性、载体形式、授权人员、设备确证、可靠储存手段等要求，申办方/CRO、研究者、试验机构管理人员等各方仍存在认识的差异，或是并未引起足够的关注。基于源数据质量的重要性，广东省药学会药物临床试验专业委员会组织有关专家撰写《药物临床试验源数据管理·广东共识》，以阐明源数据/源文件的记录与修改要求，规范源数据/源文件等载体的保存，以及研究各方在源数据管理方面应该承担的责任。 本共识参考了药监管理部门颁布的相关管理规范，结合数据现场核查案例，且在起草和征集意见阶段得到业内诸多专家的指导，在此向各位同道的无私帮助表示衷心感谢！本共识可能存在不少缺漏和尚需完善之处，期待业内同道继续提出宝贵建议和意见。 共识撰写小组 2018年8月31日
1源数据定义 源数据（SourceData）指临床试验中的原始记录或其复印件（核证副本）上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果以及用于重建和评价临床试验所必须的其他相关活动记录[1]。 在临床医疗实践中，同一事件的数据可能会由不同人获取并记录(如临床护士和研究医生可能都会采集试验中受试者的生命体征并分别记录在护理单和病历中，或由同一人获得并记录在不同的地方，如研究人员将采集的生命体征分别记录在临床病历和受试者文件中），为确证病例报告表（CRF）所记录数据的有效来源，应在临床试验开始前，采用“源数据鉴认表”（见附录1）与研究者确认完整的原始记录来源；另外，为确保临床试验的源数据得到完整、规范、准确的记录，可参考“原始文件记录建议”（见附录2）及对研究者进行培训和沟通。 2源文件的定义及类别 源文件的定义 源文件（SourceDocuments）指临床试验中产生的原始医学记录、医疗文件和数据。源文件包含了源数据，如医院病历、医学图像、实验室记录、临床试验的相关备忘录、受试者临床试验日记或评估表单、发药记录、仪器自动记录的数据、缩微胶片、照相底片、磁介质、X光片，及药房保存的处方、实验室和医技科室的相关文件和记录，包括复制或抄录的核证副本。源文件可以是纸质的和/或电子的[1]。临床试验中原始文件是指初次记录临床观察的文件，比如试验过程的文字记录、研究者开具的治疗方案、知情同意书等一系列文件等；或承载实验室检查及影像检查数据的文件，如血常规结果报告单及CT片等。有纸质形式和电子形式或可能的其他形式[2]。 当原件不利于保存（例如热敏纸）、不便获得或丢失时，会采用核证副本作为源文件。核证副本指经核实的（如注明日期的签字或通过可验证的程序产生的），与原始记录信息相同的副本，并须有合理的解释说明。 源文件的类别 常规医疗文件（MedicalRecord）根据卫健委医疗病历管理要求，患者的就诊记录可分为两大类：住院病历及门（急）诊病历。具体内容可参考《医疗机构病历管理规定》。符合《电子病历应用管理规范》的电子病历也属于此类，打印存档的纸质病历应与电子病历一致。这些文件通常包含患者隐私和可识别信息。
药物临床试验运行管理制度和流程
药物（注册）临床实验运行管理制度和流程首都医科大学附属胸科医院药物临床实验机构，遵照中国及要求，参照国、外开展药物（注册）临床实验的经验，结合我机构专业特点，制定临床实验研究过程管理流程。 步骤一：申请者递交临床实验申请材料 申办者若有意在我院开展药物（注册）临床实验，首先按照机构办公室要求进行商洽,按照药物（注册）临床实验资料列表要求准备报送相关申请材料，递交本机构办公室秘书（婧，）登记备案。经秘书清点文件齐全后，开具回执。步骤二：项目立项审核 ．机构主任\办公室主任对项目进行初步审核，同意后由办公室秘书递交药物临床实验管理委员会进行审查； ．由临床实验管理委员会主任主持召开审评会议； ．临床实验管理委员会主任签发审核意见表,机构和申办者与临床科室共同商定主要研究者（）,由办公室秘书将审核意见表转送； ．同意提出研究小组成员,研究小组成员必须有相关培训证书。 步骤三：伦理委员会审核 ．本单位为项目组长单位，由项目负责任（）申办者研究组织（）按照报送临床实验资料列表要求，将伦理申报材料递交给伦理办公室秘书，秘书审核资料齐全后，转交伦理委员会进行伦理评审，最终将“审批意见”交伦理委员会办公室秘书存档（彤群，：）； ．若本单位为项目参加单位，申办者将组长单位的伦理委员会批件交至机构办公室秘书备案；同时按照报送临床实验资料列表要求将伦理申报材料递交给机构办公室秘书，转交伦理委员会评审，最终将“审批意见”交伦理委员会办公室秘书存档。 步骤四：通知审评结果 由医院伦理委员会秘书将伦理评审结果批件下达申办单位并报机构办公室备案。 步骤五：通过的临床审评项目签署协议或合同
机构办公室与通过临床审评的申办单位、按照合同模版拟定容，拟订经费预算，各方确定容无误后机构秘书递交机构主任签署协议书或合同书（一式四份，申办方二份，一份，机构办一份归档），协议正式签署后，方能开始启动临床实验项目。 步骤六：主持或召开研究者启动会议 .由申办者负责召集、主持本研究单位现场项目启动会，对等法规、实验方案及相关进行培训。该项目的成员及有关工作人员均应参加； .若本单位为该项目的组长单位，主持召开研究者会议；若为参加单位，主要研究者应参加研究者会议。 步骤七：临床实验材料及药品的交接 申请者应配合项目研究小组尽快将临床实验用药品交机构药物管理人员（药物管理员：芃，），药品管理参照本机构“药物的接收、保存、分发、回收、退还的”，临床实验用药品的使用由研究者派专人按规定要求定期负责领取、保管、分发、回收和退还。 步骤八：项目实施 1.项目管理实施负责制。对研究质量、进度、协调负全责； 2.研究者遵照规、实验方案及相关实施临床实验； 3.申办者负责派出合格的、研究者所接受的监查员； . 机构将对实验项目质量、项目进度进行监督管理，对存在的问题提出书面整改意见，研究者予以整改并给予书面答复；对违背方案并造成严重后果者，机构办公室将与相关部门协商，采取相应的处理措施； . 在实验过程中，若发生，研究者按照相关的积极处理，并及时通报监查员和本院伦理委员会（：联系人：彤群）； . 项目执行过程中如遇管理部门或申办方发出稽查通知，本项目的应积极配合，做好准备接受稽查，并将稽察结果交机构备案； ．申请人对本实验的涉及的伦理，数据的真实性、可靠性负责； .研究小组进行数据收集、分析，撰写总结报告。临床实验进行超过年以上，申办者须向伦理委员会和机构办公室递交年度总结报告。
药物临床试验安全评价广东共识(2020年 版)
药物临床试验安全评价·广东共识（2020年版） 广东省药学会2020年8月1日发布 更新说明 药物临床试验过程中对药物安全性进行评价，是全面、客观评价一个试验 药物不可或缺的内容。新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中，强调 了申办者在安全性信息收集、评价、递交和分发环节中的责任，也对研究者如 何保障受试者安全、做好安全信息记录和评价提出了更为明确的要求。本共识 旨在为研究者进行安全性信息的收集、评价、递交提供指导，为申办者理解研 究者的相关工作细节和制定安全信息收集要求提供参考。 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试 验专业委员会分别于2016年和2018年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考。随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评， 也不断收到一些完善建议。2020年7月1日，国家药品监督管理局与国家卫 生健康委发布的新版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）（以下简称新版GCP）正式实施，对研究各方在安全性信息收集、评价、递交与分发方面的权 责进行了更为详细的规定，体现了中国临床试验监管与时俱进，与ICH-GCP 全面接轨的决心和行动力。 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中尚 有一些实操环节需明确和共同遵循的做法。本次更新主要遵照新版GCP结合 国家药监局药品审评中心《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程
序》，对相关定义进行全面梳理，对章节框架进行调整，力求更为清晰和增强 逻辑性，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共同认识。 本次修订得到专委会各位专家的指导，在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！ 共识撰写小组2020年7月14日 目录 一总则二定义 2.1 不良事件 2.2 严重不良事件 2.3 重度不良事件与严重不良事件 2.4 药物不良反应 2.5 可疑且非预期严重不良反应 2.6 重要不良事件 2.7 治疗期出现的不良事件 2.8 特别关注的不良事件 三不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 3.1 不良事件名称的确定 3.2 不良事件的开始时间 3.3 不良事件的随访 3.4 不良事件的结束时间
临床试验数据管理工作技术指南51577
附件 临床试验数据管理工作技术指南 一、概述 临床试验数据质量是评价临床试验结果的基础。为了确保临床试验结果的准确可靠、科学可信，国际社会和世界各国都纷纷出台了一系列的法规、规定和指导原则，用以规范临床试验数据管理的整个流程。同时，现代新药临床试验的发展和科学技术的不断进步，特别是计算机、网络的发展又为临床试验及其数据管理的规范化提供了新的技术支持，也推动了各国政府和国际社会积极探索临床试验及数据管理新的规范化模式。 （一）国内临床试验数据管理现状 我国的《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）对临床试验数据管理提出了一些原则要求，但关于具体的数据管理操作的法规和技术规定目前还处于空白。由于缺乏配套的技术指导原则，我国在药物临床试验数据管理方面的规范化程度不高，临床试验数据管理质量良莠不齐，进而影响到新药有效性和安全性的客观科学评价。此外，国内临床试验中电子化数据管理系统的开发和应用尚处于起步阶段，临床试验的数据管理模式大多基于纸质病例报告表（Case Report Form，CRF）的数据采集阶段，电子化数据采集与数据管理系统应用有待推广和普及。同时，由于缺乏国家数据标准，同类研究的数据库之间难以做到信息共享。
（二）国际临床试验数据管理简介 国际上，人用药品注册技术要求国际协调会议的药物临床研究质量管理规范（以下简称ICH E6 GCP）对临床试验数据管理有着原则性要求。对开展临床试验的研究者、研制厂商的职责以及有关试验过程的记录、源数据、数据核查等都直接或间接地提出了原则性的规定，以保证临床试验中获得的各类数据信息真实、准确、完整和可靠。 各国也颁布了相应的法规和指导原则，为临床试验数据管理的标准化和规范化提供具体的依据和指导。如：美国21号联邦法规第11部分（21 CFR Part 11）对临床试验数据的电子记录和电子签名的规定（1997年），使得电子记录、电子签名与传统的手写记录与手写签名具有同等的法律效力，从而使得美国食品药品管理局（FDA）能够接受电子化临床研究材料。据此，美国FDA于2003年8月发布了相应的技术指导原则，对Part 11的规定作了具体阐释，并在计算机系统的验证、稽查轨迹，以及文件记录的复制等方面提出明确的要求。 2007年5月，美国FDA颁布的《临床试验中使用的计算机化系统的指导原则》(Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations)为临床试验中计算机系统的开发和使用提供了基本的参照标准。 而且由国际上相关领域专家组成的临床试验数据管理学会(Society of Clinical Data Management, SCDM)还形成了一部《良好的临床数据管理规范》（Good Clinical Data Management Practice，GCDMP)，该文件为临床试验数据管理工作的每个关键环节都规
参考新药临床试验数据管理研究
新药临床试验数据管理研究 摘要新药临床试验数据管理作为新药研发的重要组成部分，在整个新药研发的工作中起着至关重要的作用。高质量的数据不仅是正确评价药物安全性和有效性的基础和依据，更是规范化高质量临床试验的重要标志。为了提高国内的临床数据规范化管理水平，尽快与国际的GCP（Good Clinical Practice）规范和先进的临床数据管理规范接轨，真正能够获取高质量的数据进行了本次研究。 本文分析了临床试验数据管理的研究现状，阐述了临床试验数据管理的具体内容、特征和临床试验数据产生全过程，综述了临床数据管理计划以及新药临床试验数据管理规范体系。回顾了国内外新药临床数据管理的发展历程，分析了国内传统“纸质”临床试验数据管理中存在的不足，探讨了目前临床试验数据管理的电子化系统包括电子数据采集、电子病例报告表的应用，提出在我国电子化临床试验数据管理的必要性和重要性，构建了电子化临床试验数据管理的设想，为提高新药临床试验数据管理的质量、效率和低研究成本开展了有益的尝试。 关键字临床试验数据管理临床试验数据管理临床试验数据管理计划临床试验数据管理电子化
The research of new drug clinical trial data management Abstract Clinical trial data management is the important component of clinical trial, which plays crucial role in the whole process in the clinical trial. Now not only true evaluation of the safety and effectiveness of new drug, but also high qualified clinical arises from the clean and high quality data. In order to improve the domestic standardized management level of clinical data, join the international GCP standards and advanced clinical data management, can make the high quality of data. This article discusses the background of the clinical trial data management, the contents of the clinical trial data management and the generation of clinical trial data, explains the clinical data management plan and the clinical data management standard system. Then it review s the development and current status of clinical data management home and abroad and analysis the deficiencies of domestic traditional "paper- based clinical trial data management. It discusses the current clinical trial data management system including the electronic data acquisition, electronic case reports, the application of electronic signature, etc. At last, it Analysis of the opportunities and challenges faced by the domestic new drug clinical trial data management. Key words C linical Trial Data Management Clinical Trial Data Management Clinical Data Management Plan Clinical Trial Data Management Electronic System.
药物临床试验构管理规定
药物临床试验机构管理规定 （征求意见稿） 第一章总则 第一条为加强药物临床试验机构的监督管理，根据《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和《药品注册管理办法》等有关要求，制定本规定。 第二条药物临床试验机构是指资格认定管理部门依照法定要求认定的，具有承担药物临床试验资格的机构。药物临床试验专业（简称“试验专业”）是指药物临床试验机构中通过药物临床试验资格认定的专业。 第三条经国家食品药品监督管理总局（简称“食品药品监管总局”）批准的药物临床试验，须在具有药物临床试验资格的机构中进行。 第四条本规定适用于药物临床试验机构的资格认定、运行管理、监督检查、定期评估和现场检查等。 第二章资格认定 第五条药物临床试验机构资格认定（简称“资格认定”）是指资格认定管理部门对申请承担药物临床试验的医疗机构所具备的药物临床试验条件，包括药物临床试验的组织管理、研究人员、设备设施、管理制度、标准操作规程等进行系统评价，作出其是否具有承担药物临床试验资格决定的过
程。 第六条申请资格认定的医疗机构应具备以下条件： （一）已取得医疗机构执业许可； （二）具有与承担药物临床试验相适应的诊疗技术能力； （三）具有急危重症诊疗的设施设备、人员配备与处置能力； （四）具有承担药物临床试验的组织管理机构和人员； （五）具有与药物临床试验相适应的独立的办公场所、临床试验用药房、资料室及必要的设备设施； （六）具有与药物临床试验相适应的医技科室； （七）具有药物临床试验管理制度和标准操作规程； （八）具有防范和处理药物临床试验中突发事件的管理机制和措施； （九）具有经过药物临床试验技术与相关法规的培训、能够承担药物临床试验的研究人员； （十）申请资格认定的专业近三年按照GCP要求开展过上市后药品的临床研究，具有与承担药物临床试验相适应的床位数和受试者人数； （十一）具有能够承担药物临床试验伦理审查任务的伦理委员会。 第七条申请资格认定的医疗机构，应根据所具备的药物临床试验的条件和专业特长，结合开展药物临床试验的实
《药物临床试验 安全评价
药物临床试验安全评价?广东共识（2018） （广东省药学会2018年4月23日印发） 更新说明 药物临床试验的安全性评价是全面?客观评价一个试验药物不可或缺的内容?安全信息的收集?评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素? 为规范和帮助药物临床试验中安全性评价工作，广东省药学会药物临床试验专业委员会于2016年发布了《药物临床试验安全评价?广东共识》供同行参考?随着共识的推广与运用，得到很多业内同行的关注与好评，本专委会也不断收集和整理来自临床实践的困惑点以及业内人士的共识做法，并于2017年8月至2018年3月期间向行业广泛征求修改意见和建议，得到不少热心人士的积极参与，其中部分建议已写入本版共识? 安全评价，作为药物临床试验中研究各方共同关注的评价内容，实施中一直存在尚待明确和共同遵循的做法?本次更新，对之前版本进行了全面梳理，力求不断完善，保持共识的生命力，成为一份与时俱进的行业共识? 本次修订得到本专委会各位专家的指导，特别感谢洪明晃教授对“肿瘤进展是否作为SAE上报”的悉心指导，同时也感谢黄菲霞?赵杏娜等同行在共识征求意见期间提供的宝贵建议和参考依据?在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢! 共识撰写小组 2018年4月8日
目 录 1 总则 (3) 2 定义 (3) 2.1 不良事件 (3) 2.2 严重不良事件 (3) 2.3 重度不良事件与严重不良事件 (4) 2.4 可疑的?非预期的严重不良反应 (4) 2.5 重要不良事件 (4) 2.6 治疗后出现的不良事件 (4) 3 不良事件/严重不良事件的收集?记录?描述 (4) 3.1 不良事件名称的确定 (4) 3.2 不良事件的开始时间 (5) 3.3 不良事件的随访 (5) 3.4 不良事件的结束时间 (5) 3.5 不良事件的转归 (5) 3.6 不良事件的合并用药 (5) 3.7 不良事件的严重程度 (6) 3.8 不良事件/严重不良事件的记录与描述 (6) 4 不良事件/严重不良事件的因果关系判断 (6) 4.1 因果关系判断的思路 (7) 4.2 因果关系判断的标准 (7) 4.3 因果关系判断的结果 (7)
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价 第一节生物类药物概述 一、生物类药物的概念和种类 ?生物类药物（biopharmaceutics或biopharmaceuticals）是利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学等学科的原理与方法制得的天然生物活性物质以及人工合成或半合成的天然物质类似物。 ?生物药物主要包括生化药物（biochemical drugs）生物技术药物 （bio-technology drugs)、和生物制品（biological products)等。 1、生化药物：一般是系指从动物、植物及微生物提取的，亦可用生物-化学半合成，或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的结构修饰物等。 2、生物技术药物：是指生物来源的和使用生物工程技术制造的药物，包括多肽、蛋白质及其衍生物或由其组成的产品，如细胞因子、生长因子、单克隆抗体、重组DNA 蛋白疫苗及人组织提取的内源性蛋白等。 3、生物制品：是根据免疫学原理，用微生物（细菌、病毒、立克次氏体以及微生物的毒素等）、动物的血液、组织制成的，用以预防、治疗以及诊断人或动物传染病的一类药品。 包括： ★治疗用生物制品：抗体、DNA重组技术制品等。 ★预防用生物制品：疫苗。 ★诊断用生物制品：各种抗原抗体诊断液等。 （一）治疗用生物制品 1.未在国内外上市销售的生物制品。 2.单克隆抗体。 3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4.变态反应原制品。 5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
《药物临床试验质量管理规范》考核
《药物临床试验质量管理规范》考核题库 一.单选题 1 ．实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。 A.研究者 B .协调研究者 C.申办者 D.监查员 2 ．在多中心临床试验中负责协调各参加中心的研究者的工作的一名研究者。 A .协调研究者 B.监查员 C.研究者 D.申办者 3 ．伦理委员会应成立在 A .申办者单位 B .医疗机构 C .卫生行政管理部门 D .监督检查部 4 ．下列哪一类人员不必熟悉和严格遵守《赫尔辛基宣言》？ A .临床试验研究者 B .临床试验药品管理者 C .临床试验实验室人员 D .非临床试验人员 5 ．《药物临床试验质量管理规范》何时开始施行？ A . 1998.3 B . 1998.6 C . 1996.12
D . 2003.9 6 ．下列哪一项不是申办者在临床试验前必须准备和提供的？ A .试验用药品 B .该药临床研究资料 C .该药的质量检验结果 D .该药的稳定性试验结果 7 ．以下哪一项不是研究者具备的条件？ A .承担该项临床试验的专业特长 B .承担该项临床试验的资格 C .承担该项临床试验的所需的人员配备 D .承担该项临床试验的组织能力 8 ．任何在人体进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品 的作用、不良反应及 / 或研究药品的吸收、分布代谢和排泄，目的是 确定试验用药品的疗效和安全性。 A .临床试验 B .临床前试验 C .伦理委员会 D .不良事件 9 ．关于知情同意书内容的要求，下列哪项不正确？ A .须写明试验目的 B .须使用受试者能理解的语言 C .不必告知受试者可能被分配到试验的不同组别 D .须写明可能的风险和受益 10 ．病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良反应事件，但不一定与治疗有因果关系。 A .不良事件
上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评价
发布日期20071130 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）--临床试验安全性数据的总结与评标题 价 作者杨焕 部门 正文内容 审评五部杨焕 摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物 的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个 方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、 结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报 告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在 分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前 安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进 行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险 控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建 议。
关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。 一、安全性数据的总结和分析 一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。 所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。 1. 用药/暴露的程度
药物临床试验机构管理规定
附件 药物临床试验机构管理规定 （征求意见稿） 第一章总则 第一条为加强药物临床试验机构的监督管理，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《医疗机构管理条例》，以及中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，制定本规定。 第二条药物临床试验机构是指符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）和相关技术指导原则等要求，具有承担药物临床试验能力的机构。 第三条在中华人民共和国境内开展以注册为目的的药物临床试验，以及开展药物质量和疗效一致性评价的生物等效性试验，应当在药物临床试验机构中进行。药物临床试验机构实行备案管理。凡符合条件的医疗机构、医学研究机构和医药高等学校及社会力量投资设立的临床试验机构均可备案，仅开展药物临床试验相关的生物样本等分析，不实行备案管理。国家食品药品监督管理总局负责建立“药物临床试验机构备案管理信息平台”（以下简称备案平台，网址：***）。
第四条食品药品监管部门、卫生计生行政部门根据各自部门职责负责药物临床试验机构的监督管理工作。 第二章药物临床试验机构条件 第五条药物临床试验机构应当具备的基本条件包括： （一）具有医疗机构执业许可证，开展药物临床试验的项目应当与医疗机构执业许可的诊疗科目相一致； （二）具有与开展药物临床试验相适应的诊疗技术能力； （三）具有与药物临床试验相适应的独立的工作场所、临床试验用药房、资料室，以及必要的设备设施； （四）具有掌握药物临床试验技术与相关法规，能承担药物临床试验的研究人员，主要研究者具有高级职称，参与过3个以上药物临床试验； （五）开展药物临床试验的专业具有与承担药物临床试验相适应的床位数和/或门急诊量； （六）具有急危重病症抢救的设施设备、人员与处置能力； （七）具有承担药物临床试验的组织管理机构； （八）具有与开展药物临床试验相适应的医技科室； （九）具有药物临床试验伦理委员会； （十）具有药物临床试验管理制度和标准操作规程； （十一）具有防范和处理药物临床试验中突发事件的管理机制与措施； —2 —
药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则
附件 药物临床试验数据管理与统计分析的 计划和报告指导原则 一、前言 规范的数据管理计划有助于获得真实、准确、完整和可靠的高质量数据；而详细的统计分析计划则有助于保证统计分析结论正确和令人信服。为保证临床试验数据的质量和科学评价药物的有效性与安全性，必须事先对数据管理工作和统计学分析原则制定详细的计划书。在试验完成时，对试验中的数据管理和统计分析工作进行全面完整的总结至关重要，通过数据管理报告真实反映临床试验过程中的数据质量和试验样本特征，通过统计分析报告为临床试验总结报告的内容和研究结论提供主要依据。因此，在药物上市注册时，监管部门将数据管理计划和报告与统计分析计划和报告视为评价临床试验结果的重要文件和依据。 虽然我国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Pr actice，GCP）中对药物临床试验数据管理与统计分析进行了原 则要求，且国家食品药品监督管理总局已发布的有关药物临床试验及其统计学的相应技术指南也涉及数据管理和统计分析工作的主要环节，但针对数据管理计划和报告、统计分析计划和报告却没有详细的技术规范和指导性建议。因此，本技术指导原则对此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完
成相关工作以达到监管要求。 二、数据管理的计划和报告 （一）一般考虑 数据管理计划（Data Management Plan, DMP）是由数据管理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。数据管理计划应在试验方案确定之后、第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。通常数据管理计划需要根据实际操作及时更新与修订。 数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临床研究者、统计分析、医学事务、临床监查、临床稽查等单位或部门。数据管理的职责可分为负责、参与、审核、批准、告知等，各单位/部门在数据管理各步骤的职责不尽相同。数据管理计划需明确参与数据管理的相关组织及人员职责。数据管理各步骤需建立并遵循相应的标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP），数据管理计划应列出项目所遵循的SOP清单。 数据管理报告是在临床研究结束后，数据管理人员撰写的研究项目数据管理全过程的工作总结，是数据管理执行过程、操作规范及管理质量的重要呈现手段。通常以定性和定量的参数来表达，如数据量、疑问数等，并与数据管理计划一起作为药物注册上市的申请材料提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。 （二）数据管理计划的基本内容 数据管理计划应全面且详细地描述数据管理流程、数据采集与管理所使用的系统、数据管理各步骤及任务，以及数据管理的质量保障措施。
临床试验用药物的管理指南
临床试验用药物的管理指南 第一章总则 临床试验用药物作为临床试验的核心，对试验结果的可靠性起着至关重要的作用。为保证临床试验的安全、有效和质量可控，保障受试者的权益、安全和健康，规范临床试验用药物的生产、使用和管理的全过程，根据《药品注册管理办法》（试行）、《药物临床试验质量管理规范》、《药品生产质量管理规范》，参照国际规范，制定本指南。 本指南所定义的临床试验用药物，是指用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂(GCP)。包括各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验的研究药物（GCP），以及一个已上市药品以不同于所批准的方式适用或组合（制剂或包装），或用于一个未经批准的适应证，或用于收集一个已批准用法的更多资料。（ICHGCP） 临床试验用药物的生产、使用和管理是药物临床试验的重要环节。一方面，临床试验用药物的质量与稳定性直接决定着临床试验结果的可靠性；另一方面，与上市销售的药品相比，临床试验用药物给受试者带来的潜在风险更大。（药物临床试验与GCP指南，GCP）临床试验用药物的生产、使用和管理应遵循下列基本原则：（1）按照GMP条件生产，保证试验用药的质量和稳定性，避免生产过程中的交叉污染；（2）确保试验用药物在运输、分发、储存、使用过程中不变质、不受污染，过期药物要及时更换；（3）必须严格按照要求进行包装和标识，明显与上市药物相区分，避免误用；（4）包装和标识符合盲法、随机等试验设计的要求；（5）仅用于参加试验的受试者，不得买卖或赠送其他人员；（6）在试验过程中要严格遵循试验方案规定的给药方案分发和用药；（7）建立试验用药物的接收、分发、使用、冋收、销毁记录和计数制度并做好记录。（药物临床试验与GCP指南）在中华人民共和国境内开展药物临床试验，其临床试验用药物（中药、天然药物、化学药品、生物制品）的生产、使用和管理均须遵循本指南，并接受药品监督管理部门的监督检查。 第二章临床试验用药物管理各方的职责要求 第一节申办者的职责 申办者是临床试验的发起者和管理者，负责临床试验用药物的准备和提供，申办者对临床试验用药物的质量负责。其主要职责包括：（ICHGCP） （1）在开展临床试验之前，申办者应当保证关于临床试验用药物有足够的非临床研究和/或临床研究的安全性和有效性数据支持所开展的临床试验。 （2）申办者应当保证试验用药物（包括活性对照品和安慰剂）具有适合产品开发阶段的特性，按照适用的GMP生产、处理和储存，并保证试验用药物在整个试验开展期间的质量和稳定性。 （3）申办者应当按试验方案的要求对试验用药物进行适当的包装，试验用药物的包装应当能防止在运输和储存期间受污染和不可接受的变质。包装和标签还应符合盲法、随机等试验设计的要求和相关法规的要求。 （4）申办者负责向研究者/研究机构提供试验用药物，以及向研究者/研究机构提供如何安全接收、处理、储存、分发、从受试者处回收未使用药物以及将未使用药物返回申办者的书面操作程序。 （5）申办者应建立试验用药物在生产、检验、包装、贴签、发运、供应、发放、使用、回收、销毁等环节的管理制度和记录系统。 （6）申办者应建立质量保证体系，对临床试验用药物管理的全过程负责，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。
药物临床试验.安全评价.广东共识
广东省药学会药物临床试验专业委员会 安全评价?广东共识（2016） （广东省药学会2016年7月25日印发） 起草说明 药物临床试验的安全性评价是全面、客观评价一个试验药物不可或缺的内容。安全信息的收集、评价和记录主要由研究者团队完成，但申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素。 药物临床试验过程中，安全性评价环节一直是研究各方存在争议的部分。但迄今，在信息发现、收集和评价过程中尚缺乏共识、指南或标准供研究者借鉴与遵循，因此，在研究方案具体实施过程中，各申办方常采用各自不同的操作方法和评价标准。为了明确临床试验过程中药物安全性评价相关概念、原则和方法，增加研究的可操作性，以期提高药物临床试验安全信息质量并规范评价方法，本专委会特组织专家、同道共同讨论、撰写，形成此共识以供借鉴。作为一次初步尝试，本共识仍存在不足之处，望与业内专家及同道一起，结合具体实践不断修订与完善。 本共识撰写工作由曹烨、万邦喜共同发起、组织和撰写。来自跨国制药企业的7位同行(李艳等)和医疗机构的3位研究者（中山大学附属肿瘤医院徐立医生、陈功医生、张阳医生）参与审阅。在专委会广泛征求意见期间，得到专委会主任委员洪明晃教授的悉心指导，收到“肿瘤医院联盟”、“药物警戒在中国群”以及很多专家同行的建设性修改意见。在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！ 共识撰写小组 2016年6月30日
目录 一、总则 (4) 二、定义 (4) 1.不良事件的定义与类别[1][2][3] (4) 2.严重不良事件[3][4][5] (5) 3.重度不良事件与严重不良事件[1][3][4] (6) 4.可疑的、非预期的严重不良反应[4][6][7] (6) 三、不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 (7) 1.不良事件名称的确定[2][8][9] (7) 2.不良事件的开始时间[2][4][6][8] (7) 3.不良事件的随访[10][11] (8) 4.不良事件的结束时间[2][6] (8) 5.不良事件的转归[2][12] (8) 6.不良事件的合并用药[8][13] (9) 7.不良事件/严重不良事件的记录与描述[2][14][15] (9) 8.反复发生的不良事件[2][16] (9) 9.不良事件的严重程度[3][17] (10) 四、不良事件/严重不良事件的相关性判断[2][3][11][18][19] (10) 五、严重不良事件处理原则与报告时限[18] (11)
医院《药物临床试验管理规定》
药物临床试验管理规定 第一章总则 第一条为加强我院药物临床试验的规范化管理，提高药物临床试验质量和研究水平，确保试验结果科学可靠，充分保障受试者的权益及安全，根据国家食品药品监督管理局《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》和《药物研究监督管理办法（试行）》的有关要求，结合医院实际，制定本规定。 第二条本规定适用于医院临床药理基地、药物临床试验相关专业科室、实验室及辅助科室。 第三条本规定所指药物临床试验包括药物临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期和生物等效性临床试验研究。 第二章职责分工 第四条医院临床药理基地（以下简称为基地）在医教部领导下，负责承接药物临床试验，组织、指导相关专业科室临床试验项目的实施，对药物临床试验项目进行审查、监督和管理，并审定药物临床试验总结报告。 第五条医院医学伦理委员会负责药物临床试验的伦理审查、评价、监督和严重不良事件的处理。 第六条各药物临床试验专业科室具体负责本专业药物临床试验的设计、实施、管理和总结，并接受基地及上级有关部门和单位的监督和检查。
第七条基地专家委员会负责对部分涉及面广、复杂性强的药物临床试验的具体试验方案进行审查、指导和评价。 第三章试验流程 第八条药物临床试验项目由基地办公室统一承接 并严格进行形式审查，形式审查通过后报基地主任审批并登记备案。 第九条承接试验项目后，由基地办公室与相关临床专业科室协调，共同确定承担专业、承担类型（负责或协作）及其项目负责人和联系人。 第十条试验承担专业科室应积极参与临床试验文 件的制定和/或讨论。 （一）作为项目研究负责单位,试验承担专业科室应指定人员（副高以上职称研究者）协助申办者制定临床试验方案、知情同意书等临床试验文件，并会同申办者召集基地及各临床试验协作单位召开项目实施协调会，讨论通过临床试验文件。 （二）作为项目研究协作单位，试验承担专业科室和基地应派代表参加由研究负责单位组织的项目实施协调会，并参与讨论。 第十一条所有药物临床试验项目必须经医院医学伦理委员会审批通过后方可实施。
189上市前药物临床安全性评价与风险评估(三)--建立上市前安全性数据库的考虑因素
发布日期 20071129 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题上市前药物临床安全性评价与风险评估（三）--建立上市前安全性数据库的考虑因素 作者杨焕 部门 正文内容 审评五部杨焕 摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。 虽然合理的安全性数据库的特征是针对每个新药特有的，但也有一些通用的原则。一般情况下，保证安全性数据库的质量和完整性的工作应当与支持有效性同样的重要。因为对安全性进行评价时，往往要考查来自多个试验中的数据，所以特别要注意检查所用的不良反应相关的术语、评价方法以及标准术语的使用（建议使用医学用语词典-药物管理事务词典MedDRA），以确保安全性信息清晰，准确。对研究期间停用所指定治疗的原因（如任何原因的死亡或脱落）进行确认和分析对于全面了解一个新药的安全性特性非常重要。 申请人和研究者在为新药的临床计划提出具体的临床试验方案时应当考虑下列要素，以利于对临床计划进行充分的风险评估。
(一) 长期对照的安全性研究 在许多新药开发的整体临床计划中，常见多数受试者暴露的临床数据和几乎所有的长期暴露数据都是来自单组（single-arm study）或非对照的研究。虽然这些数据有参考价值，但有些情况下最好是获得有对照的长期安全性数据。这样的数据可以对不良事件/不良反应的发生率进行比较，利于准确判断不良事件/不良反应的发生原因。对照组具体使用阳性/活性对照药或者用安慰剂取决于所治疗的疾病，即对照药选择安慰剂还是阳性对照药，取决于所治疗的疾病在伦理学和医学上的可行性。 1. 阳性对照药的价值取决于所关注的不良事件/不良反应 一般情况下，发生罕见的严重不良事件/不良反应（如重度肝损伤或再生障碍性贫血等）一旦这些事件1)有明确记录，并且2)没有其他原因可以解释，都被认为是重要和有临床意义的，因为这些罕见的严重不良事件/不良反应在任何规模的人群中预期发生率基本都为零，因此，一般这种严重不良事件都能得到合理的解释，无论是否有对照组，都应被看作是值得关注的风险信号。 新药临床试验中,只要发现出现1例某种严重的ADR ,都应在后期陆续的临床研究中对此类ADR加以关注。甚至会反映在将来的药物使用说明书中,期望引起警惕。因此,ADR 的发现率（概率）尤为重要,特别是对于早期研究的Ⅱ期临床试验。 另一方面，在治疗的人群中要检出较常见的不良事件/不良反应发生率的升高情况，就需要设对照组（如缺血性心脏病患者中的猝死）。如果不良事件/不良反应被认为是所治疗的疾病的表现或症状（如哮喘吸入治疗中发生的哮喘急性加重）时，设置对照组就显得特别重要。 因此，对于决定一个新药何时应当进行长期对比性安全性研究，应当根据该产品将来的适应症，即说明书中所治疗的目标患者人群（如果严重不良事件的发生率比较高，就更为有用），以及早期所进行的临床和临床前安全性评价。尽管不会经常进行长期有对照的临床安全性研究，但如果早期开发中发现了药物的安全性问题，则此类研究就会特别有用。这些情况下，可能比较适于采用为检验特定风险问题的假设而设计的安全性研究，随着累积暴露量的增加，就会有更多机会发现和检出所关注的安全性问题。