药物与血浆蛋白结合
血浆蛋白结合药物的原理
血浆蛋白结合药物的原理
血浆蛋白结合药物的原理是指药物与血浆中的蛋白分子结合形成药物-蛋白复合物。
主要是药物与血浆中的白蛋白结合，也可以与其他血浆蛋白如α1-酸性糖蛋白、β-球蛋白等结合。
血浆蛋白结合药物的原理由以下几个方面解释：
1. 提高药物的溶解度：药物结合血浆蛋白后，可以增加药物在血浆中的溶解度，提高药物的稳定性，避免药物在血浆中沉淀或析出。
2. 调控药物的分布：结合血浆蛋白后，药物的分布范围受到限制。
药物-蛋白复合物主要分布在血浆中，而不易进入组织或细胞内。
这可以延长药物在体内的半衰期，增加药物的持续时间，提高药物的疗效。
3. 调节药物的代谢和排泄：血浆蛋白结合药物经过代谢和排泄时，药物必须与蛋白分离才能被肝脏或肾脏清除。
这种结合可以延长药物在体内的循环时间，并减慢药物从体内被清除的速度。
总之，血浆蛋白结合药物的原理是通过与血浆蛋白结合形成药物-蛋白复合物，提高药物的溶解度，调节药物的分布范围和代谢排泄，从而影响药物的疗效和药物在体内的代谢动力学。
药物与血浆蛋白结合
药物的血浆蛋白结合是指药物进入循环后首先与血浆蛋白结合，未结合的药物称为游离药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，联合药物的药理活性暂时消失。
当分子膨胀时，结合物不能通过毛细血管壁，所以它们可以暂时“储存”在血液中。
药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但其结合位点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争替代品。
例如，蛋白酶与双香豆素竞争血浆蛋白，这会增加血浆中的自由形式浓度，从而可能导致出血。
这种组合的特点如下可逆性结合后，药物活性暂时消失：结合物变大，不能通过毛细血管壁暂时储存在血液中，不经分布和消除。
可能发生竞争性取代：药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但血浆蛋白结合位点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争产生替代品。
结合率如下药物的血浆蛋白结合能力受药物浓度、血浆蛋白质量和数量、解离常数的影响。
药理学书籍记载的药物血浆蛋白结合率是正常人在正常剂量范围内测得的值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素和后果如下当两种药物同时使用时，会发生竞争性替代。
如果一种药物的结合率达到99%，就会被另一种药物取代，降低1%，理论上游离（药理活性）药物的浓度将增加100%，可能导致中毒。
然而，在游离药物不断增加的过程中，血浆中的药物浓度会不断增加。
药物也可能与内源性代谢物竞争并与血浆蛋白结合，如磺胺类药物交换胆红素和血浆蛋白结合，这可能导致新生儿核黄疸。
当血浆蛋白过低（如肝硬化）或恶化（如尿毒症）时，药物的血浆蛋白结合率降低，容易引起毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和时，如果药物剂量继续增加，血浆中的游离药物浓度将大大增加，引起毒性反应。
药学中的药物血浆蛋白结合研究与应用
研究历史与现状
研究历史
药物血浆蛋白结合研究始于20世纪60年代，随着分离纯化技术和结构生物学的发展， 相关研究逐渐深入。
研究现状
目前，药物血浆蛋白结合研究已成为药学领域的重要研究方向之一，涉及的研究内容包 括药物与血浆蛋白的结合机制、结合位点、结合动力学以及结合对药物药代动力学行为 的影响等。同时，随着计算机模拟技术的发展，基于结构的药物设计和虚拟筛选等方法
通过了解药物与血浆蛋白的结合特性，可以预测其与其他药物的竞争结合情况， 为临床合理用药提供参考。
临床用药安全评估
药物血浆蛋白ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ合研究有助于评估药物在临床用药过程中的安全性。
通过监测药物血浆蛋白结合率的变化，可以及时发现潜在的药物毒性或不良反应，保障患者用药安全 。
05
药物血浆蛋白结合研究挑战与展望
加强体内外研究关联性
通过建立更加贴近体内环境的体外实验模型，提高体外实验的预测性和可靠性，减少体 内外研究差异。
对临床用药指导意义
指导合理用药
通过了解药物与血浆蛋白的结合 情况，可以预测药物在体内的分 布、代谢和排泄等过程，为临床 合理用药提供科学依据。
降低药物不良反应
某些药物与血浆蛋白结合后可能 导致药效降低或产生不良反应， 通过研究药物血浆蛋白结合可以 避免或减少这类问题的发生。
意义
药物血浆蛋白结合研究对于了解 药物在体内的药代动力学行为、 指导临床合理用药以及新药研发 具有重要意义。
药物血浆蛋白结合类型
高亲和力结合
药物与血浆蛋白结合紧密，解离常数 小，结合后不易解离，对药物的分布 和代谢影响较大。
低亲和力结合
药物与血浆蛋白结合较松散，解离常 数大，结合后易于解离，对药物的分 布和代谢影响较小。
【最新精选】1药物与血浆蛋白结合
1药物与血浆蛋白结合（c）。
A是不可逆的B．加速药物在体内的分布C．是疏松和可逆的D．促进药物排泄E．无饱和性和臵换现象2某弱酸性药在pH为5时约90%解离，其pKa值为（c）。
A．6 B．5C．4D．3E．23吸收最慢的是（d）。
A．口服给药B．静脉注射C．舌下含服D．经皮给药E．吸入给药4主动转运的特点是（a）。
A．需要载体，消耗能量B．需要载体，不消耗能量C．消耗能量，无饱和性D．无饱和性，有竞争性抑制E．不消耗能量，无竞争性抑制5对消除半衰期的认识不正确的是（b）。
A．药物的血浆浓度下降一半所需的时间B．药物的组织浓度下降一半所需的时间C．临床上常用消除半衰期来反映药物消除的快慢D．符合零级动力学消除的药物，其半衰期与体内药量有关E．一次给药后，经过5个半衰期体内药物已基本消除使激动剂的量效曲线平行右移，最大效应不变的是（e）。
A．拮抗剂B．激动剂C．部分激动剂D．非竞争性拮抗剂E．竞争性拮抗剂某药的半衰期为10小时，一次给药后从体内基本消除的时间是（a）。
A．约50小时B．约30小时C．约80小时D．约20小时E．约70小时血药浓度已降到有效浓度以下时为（d）。
A．潜伏期B．持续期C．失效期D．残留期E．消除半衰期与受体有亲和力但无内在活性的是（a）。
A．拮抗剂B．激动剂C．部分激动剂D．非竞争性拮抗剂E．竞争性拮抗剂血药浓度维持在最低有效浓度之上的时间是（b）。
A．潜伏期B．持续期C．失效期D．残留期E．消除半衰期副作用是在哪种剂量下产生的不良反应（b）。
A．最小有效量B．治疗剂量C．大剂量D．阈剂量E．与剂量无关消除半衰期的长短取决于（b）。
A．药物的吸收速率B．药物的消除速率C．药物的转化速率D．药物的转运速度E．药物的分布速率长期使用肾上腺皮质激素停药后，表现为肾上腺皮质功能低下属于（d）。
A．变态反应B．特异质反应C．停药反应D．后遗效应E．快速耐受性可能有首关消除的是（a）。
药物血浆蛋白结合与药物代谢动力学
结合使药物选择性分布 还有少数药物如普萘洛尔为代表的高摄取药物，结合使它们呈现选择性肝脏分布。这类药物在肝脏中与组织蛋白的亲和力或结合位点数高于血浆蛋白，其在肝脏中的清除包括血浆中游离型及结合型药物，这类药物的结合实际上不损害药物的血管外分布，而是使其选择性地移向具有高度亲和力或有较多结合位点数的组织，故其分布容积较大而介于上述两类药物之间，因易为肝脏摄取并代谢，故半衰期较上述两类药物均短，如普萘洛尔，结合百分率为93.2%，Vd为3.62L/kg，t1/2仅为167分钟。
图7-1 药物与血浆蛋白结合的浓度依赖性 结合药物分数 (FB)与血浆药物浓度之间的关系；(b) 游离药物分数（Fu）与血浆药物浓度之间的关系。曲线上的数字表示药物与血浆蛋白的结合常数（K）
血浆药物浓度（mol·10－3）
二、浓度依赖性结合引起的非线性动力学的特点
转运机制的可饱和性
半衰期随剂量增加而缩短
1. 浓度依赖性结合导致非线性动力学 高度结合的药物的蛋白结合率随着药物浓度的改变而改变，总药物浓度的变化与游离药物浓度的变化并不平行，两者具有不同的药代动力学特征，总药物浓度不能反映游离药物浓度，从而影响了血药浓度-药物效应的相关性，此时应测定游离型药物浓度。 丙吡胺是血浆蛋白结合引起非线性动力学的典型药物。该药血浆总浓度的药时曲线下面积（AUC）与给药剂量不成正比，但其游离浓度的AUC却与剂量成正比；稳态时游离药物的肾清除率，分布容积与心脏指数相关，不测定游离药物的动力学则导致错误结论。又发现将给药速率增加4倍，其稳态血药浓度只增加2倍，而稳态游离药物浓度同样增加4倍。通过不同药动力学模型研究发现，应用游离药物分数以及游离药物清除率计算得到的理论稳态血药浓度与实测结果十分相符，而应用总浓度清除率计算则与实测结果明显不吻合。另外，游离药物浓度与该药的抗心律失常作用的相关性明显优于总药物浓度。 由于该药总浓度呈现非线性动力学，故计算生物利用度时Dost相应面积律不能适用，但游离药物浓度为线性动力学，因而有提出采用测定游离药物浓度的AUC来计算生物利用度。 2. 疾病影响药物血浆蛋白结合 疾病对药物蛋白结合的影响可致通常的血药浓度-药物效应关系发生改变，如仅依据总药物浓度调节剂量将易导致毒性反应。 肝、肾疾病时由于血浆白蛋白浓度降低以及内源性蛋白结合抑制物如胆红素、游离脂肪酸增多使许多药物的血浆蛋白结合率降低，游离药物分数增加。如肝硬化病人奎尼丁的游离药物分数几乎增加3倍，肾脏疾病时苯妥英，水杨酸，氯贝特等药物的血浆蛋白结合率明显降低，此时如仍以总浓度的治疗范围调节药物剂量，实际上增加了游离药物浓度，将导致实际上的过量中毒，已有报告在这类病人中苯妥英中毒明显增加。 此外，手术与创伤以及营养不良等疾病状态也可使血浆白蛋白降低，致游离药物分数增加。还应指出，某些疾病如炎症、恶性肿瘤、肾移植以及应激状态等，血浆1-酸性糖蛋白（AAG）增加，可使一些与AAG有较大亲和力的药物（主要为碱性药物）如氯丙嗪、普萘洛尔、利多卡因等的蛋白结合率升高，游离药物浓度降低。
药物与血浆蛋白结合
药物的血浆蛋白结合是指药物进入循环后首先与血浆蛋白结合，未结合的药物称为游离药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合药物的药理活性暂时消失。
由于分子扩大，结合物不能通过毛细血管壁，因此它们可以暂时“储存”在血液中。
药物与血浆蛋白结合的特异性低，但是血浆蛋白的结合位点受到限制。
两种药物可能会与同一种蛋白质竞争替代品。
例如，宝泰松与双香豆素竞争血浆蛋白，这会增加血浆中的游离型浓度，这可能导致出血。
组合的特征如下可逆性结合后，药理活性暂时消失：结合物变大，无法通过毛细血管壁暂时储存在血液中，而没有分布和消除。
可能发生竞争性替代：药物与血浆蛋白结合的特异性低，但血浆蛋白的结合点有限。
两种药物可能会与同一蛋白质竞争而产生替代现象。
结合率如下药物的血浆蛋白结合能力受药物浓度，血浆蛋白的质量和数量以及解离常数的影响。
药理学书籍中记录的药物血浆蛋白结合率是在正常剂量范围内对正常人测得的值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素及后果如下当两种药物一起使用时，就会发生竞争性替代。
如果一种药物的结合率达到99％，则当其被另一种药物替代并降低1％时，理论上游离型（具有药理活性）药物的浓度将增加100％，这可能导致中毒。
但是，在普通药物的更换过程中，游离药物将被迅速清除，血浆中游离药物的浓度难以持续增加。
药物也可能与内源性代谢物竞争并与血浆蛋白结合，例如磺酰胺交换胆红素和血浆蛋白结合，这可能导致新生儿发生核黄疸。
当血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时，药物血浆蛋白的结合率降低，容易引起毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当具有高结合率的药物在结合位点达到饱和时，如果药物剂量继续增加，血浆中游离药物的浓度将大大增加并引起毒性反应。
药物与血浆蛋白结合的药理学基础及其研究进展_郭宾
HSA 的分子量 为 66248 , 其一 级结构序 列分析
很早就完成了 , 由 585 个氨基酸残基组成的一条多 肽链(牛血清白蛋白 BSA 的氨基酸残基数为 582), 含有 35 个半胱氨酸残基(Cys), 除 Cys34外 , 其余形成 17 对二硫键[ 2] 。HSA 的二级结构包括 I 、II 、III 三个 α-螺旋的结构域(domain), 其中每个结构域又分为 A 和 B 两个亚结构域(subdomain)[ 10 , 11] 。人们采用药物
和结合(saturable binding)的特点 , 但在多数情况下满
足 K a·Cu 1 , 结合率在一定的药物浓度范围内为一
常数 , 不随药物浓度而变化 , 药物与血浆蛋白的呈线
性结合 。根据式(3)可知 , 在一定的环境下 , 决定血
浆蛋白结合的因素有药物浓度 、血浆蛋白的结合容
量(包括结合蛋白浓度和结合位点数目)以及亲和力
情况下 , 蛋白远未被药物分子饱合 , P 可近似认为体 系中结合蛋白的总浓度[ 8] 。
简单地假设每个蛋白分子含有 n 个相互独立 、
亲和力相当(Ka)的结合位点(binding site), 由配体与
大分子表面之间 Langmuir 吸附等温式 ,
κ1·Cu·[ 1 -Cb (n·P)] =κ-1·Cb (n·P) (2)
白结合与药物代谢动力学 , 以及与药效相关性之间 的相互关系的理论阐述 , 总结在常规的药物实践中 如何考虑这些重要因素 , 以明确哪些药物在什么情 况 , 才有必要进行药物的游离浓度监测 , 以及血浆蛋 白结合的药效和临床相关性研究 。
药物与血浆蛋白结合
药物的血浆蛋白结合是指药物进入循环后首先与血浆蛋白结合，未结合的药物称为游离药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，联合药物的药理活性暂时消失。
当分子膨胀时，结合物不能通过毛细血管壁，所以它们可以暂时“储存”在血液中。
药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但血浆蛋白结合位点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争替代品。
例如，蛋白酶与双香豆素竞争血浆蛋白，这会增加血浆中的自由形式浓度，从而可能导致出血。
这种组合的特点如下可逆性结合后，药物活性暂时消失：结合物变大，不能通过毛细血管壁暂时储存在血液中，不经分布和消除。
可能发生竞争性取代：药物与血浆蛋白结合的特异性较低，但血浆蛋白的结合位点有限。
两种药物可能与同一种蛋白质竞争产生替代物。
结合率如下药物的血浆蛋白结合能力受药物浓度、血浆蛋白质量和数量以及解离常数的影响。
药理学书籍记载的药物血浆蛋白结合率是正常人在正常剂量范围内测得的值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素和后果如下当两种药物同时使用时，会发生竞争性替代。
如果一种药物的结合率达到99%，被另一种药物取代并降低1%，理论上游离（药理活性）药物的浓度将增加100%，可能导致中毒。
但在更换常用药物的过程中，游离药物会迅速被清除，血浆中游离药物浓度难以持续升高。
药物也可能与内源性代谢物竞争并与血浆蛋白结合，如磺胺类药物交换胆红素和血浆蛋白结合，这可能导致新生儿核黄疸。
当血浆蛋白过低（如肝硬化）或恶化（如尿毒症）时，药物血浆蛋白结合率降低，容易引起毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和时，如果药物剂量继续增加，血浆中游离药物浓度将大大增加，引起毒性反应。
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药物的血浆蛋白结合：
药物的血浆蛋白结合指的是药物进入循环后首先与血浆蛋白成为结合型药物，未被结合的药物称为游离型药物。
药物与血浆蛋白的结合是可逆的，结合型药物的药理活性暂时消失，结合物因分子变大不能通过毛细血管壁而暂时“储存”于血液中。
药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合位点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，例如保泰松与双香豆素竞争血浆蛋白，使后者游离型浓度增高，可导致出血。
结合的特点:
可逆性
结合后药理活性暂时消失：结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中，不进行分布和消除。
可发生竞争置换：药物与血浆蛋白结合特异性低，而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。
结合率:
药物的血浆蛋白结合量受药物浓度，血浆蛋白的质和量及解离常数的影响，各药不同而且结合率随剂量增大而减少。
药理学书籍收载的药物血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内对正常人测定的数值。
影响药物血浆蛋白结合率的因素及后果：
两药合用时发生竞争置换，如某药结合率达99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型（具有药理活性）药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。
但一般药物在被置换过程中，游离型药物
会加速被消除，血浆中游离型药物浓度难以持续增高。
药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能导致核黄疸症。
血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，容易发生毒性反应。
由于血浆蛋白有限，当结合率高的药物在结合部位达到饱和后，如继续增加药量，将导致血浆中游离型药物浓度大增，引起毒性反应。