非布司他的合成方法综述
非布司他的合成工艺研究
非布司他的合成工艺研究目的非布司他是由日本Teijin公司研发的用于治疗高尿酸血症及痛风的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂。
由于非布司他价格较为昂贵,并其在中国没有专利保护,因此探索反应条件更为温和、操作更为简便、成本更为低廉、收率更高的非布司他的合成方法具有重要的社会意义和经济意义。
方法在查阅文献与实验摸索的基础上,确定了非布司他的合成路线:以4-羟基苯甲醛为起始原料,经过亲核加成-消除-脱水、硫解、Hantzsch环合、甲酰化、醚化、亲核加成-消除、脱水和水解共八步反应制得目标化合物。
对合成路线进行了改进,将亲核加成-消除-脱水和硫解两步反应合为一锅;将醚化、亲核加成-消除和脱水三步反应合为一锅。
结果非布司他合成反应的总收率为55.9%,纯度为99.29%,比文献提高了12.9%。
非布司他及其中间体的化学结构经质谱和核磁共振氢谱确证。
优化工艺条件:(1)在化合物(2)的合成过程中,以甲酸为溶剂,反应温度为溶剂回流温度,4-羟基苯甲醛与盐酸羟胺和氢氧化钠的最佳摩尔比为1∶1.2∶1.2发生亲核加成-消除-脱水反应;以体积比为1∶1的甲酸和浓盐酸组成的混合溶液为溶剂,反应温度为60℃,4-羟基苯甲醛与硫代乙酰胺的最佳摩尔比为1∶1.6发生硫解反应。
(2)在化合物(4)的合成过程中,以无水乙醇为溶剂,反应温度为溶剂回流温度,化合物(2)与2-氯乙酰乙酸乙酯的最佳摩尔比为1∶1.05。
(3)在化合物(5)的合成程中,以体积比为3∶1的多聚磷酸和无水乙醇组成的混合溶液为溶剂,反应温度为90℃,化合物(4)与乌洛托品的最佳摩尔比为1∶1,反应时间为10 h。
(4)在化合物(6)的合成过程中,以DMF为溶剂,反应温度为90℃,化合物(6)与溴代异丁烷和碳酸钾的最佳摩尔比为1∶3∶3发生醚化反应;以DMF为溶剂,反应温度为50℃发生亲核加成-消除反应;以DMF为溶剂,反应温度为100℃,化合物(5)与氯化亚砜的最佳摩尔比为1∶2.5发生脱水反应。
非布司他原料药合成工艺及质量研究
非布司他原料药合成工艺及质量研究非布司他(febuxostat)是非嘌呤类XOR酶抑制剂,与同类药物相比具有很高的选择性和更强的活性,疗效优于目前抗痛风的黄金标准治疗药别嘌醇。
且非布司他为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂,其对XOR具有高度的选择性,并对氧化型和还原型的XOR酶均有显著的抑制作用。
与别嘌醇不同,非布司他没有骨髓抑制作用。
该类抑制剂对降低痛风患者血清中尿酸含量有一定作用。
临床用于降低痛风患者的血尿酸,且疗效快,不良反应轻微。
鉴于非布司他片临床疗效确切,耐受性与安全性较好,研发“非布司他片”可为痛风患者减除或减轻病痛折磨,同时也为企业带来了一定的经济效益。
1、非布司他合成工艺研究本文选用一条合成较为简洁的工艺路线,避免采用了 KCN等剧毒化学品。
以对羟基苯甲醛为起始原料,经过七步反应,最终用重结晶的方法得到纯品非布司他。
本文路线中以4-羟基-苯甲醛为原料,在羟胺和甲酸钠回流下生成4-羟基-苯甲腈,然后与硫代乙酰胺生成4-羟基-硫代苯甲酰胺,在乙醇回流下,加入2-氯乙酰乙酸乙酯成环,得到2-(4-羟基-3-苯基)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯,在多聚磷酸作用下与六次甲基四胺反应生成2-(4-羟基-3-醛基苯)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯,在盐酸羟胺和无水乙酸钠回流下生成2-(4-羟基-3-氰基苯)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯,然后在碱性条件下与1-溴-2-甲基丙烷下反应,再碱性水解得到目标化合物非布司他。
本文对所采用的方法进行了小试和中试生产,除第三、四步反应效率较低外,其余步骤中反应效率均大于80%。
所有反应步骤中所用溶剂无水乙醇,乙酸乙酯都可回收利用,且本工艺不产生废气。
因此,本文通过分析比较,采用合成较为简洁的工艺路线并通过小试和中试验证,合成新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂非布司他。
2、非布司他质量研究在以采用的合成工艺合成非布司他纯品的基础上,我们通过元素分析、红外、核磁、质谱、热重分析、示差扫描热量法对所合成的产品进行质量研究。
非布司他合成工艺研究
非布司他合成工艺研究非布司他广泛用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗,由于其不良反应少,并且可以抑制尿酸的合成,在痛风治疗中发挥着越来越重要的作用。
本文设计了一条非布司他的合成路线,并通过实验验证了其可行性,同时优化了工艺。
主要内容如下:第一章:介绍了痛风的发病机制、治疗痛风的药物分类及特点,概述了药物非布司他及其作用机制及药代动力学,并重点介绍了其合成方法,为本课题的提出和实施提供了理论支持。
第二章:在逆合成分析基础上,设计了一条以4-羟基硫代苯甲酰胺6为起始原料合成非布司他的工艺路线。
硫代苯甲酰胺6经Hantazsch环合得到噻唑环化合物5,又经Duff反应后在羟基的邻位引入甲酰基生成中间体4,再经NH<sub>4</sub>OAc/NaClO<sub>2</sub>成功的把醛基转换为氰基,然后通过Williamson反应将酚羟基醚化得到化合物2,最后对噻唑环上的酯基经碱性条件下水解及后续的酸化得到目标产物。
实验结果表明,此路线经过五步反应可以成功合成非布司他,总收率为32%。
第三章:在非布司他合成路线中,NH<sub>4</sub>OAc/NaClO<sub>2</sub>体系实现了由芳醛到芳腈的直接转化,尝试将该反应体系运用于其他芳醛底物的拓展,结果显示该反应体系可以将不同取代基的芳醛转化为相应的苄叉氯亚胺或芳腈。
总结全文,非布司他的较佳合成路线如下:以4-羟基硫代苯甲酰胺为原料,在乙醇中与2-氯乙酰乙酸乙酯环合得到2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯5（93.2%）。
在浓硫酸的催化下,5与乌洛托品经Duff反应得到甲酰基化合物4,收率为65.3%;随后,采用NH<sub>4</sub>OAc/NaClO<sub>2</sub>体系实现了由醛基到。
抗痛风药非布司他合成方法的进展
23 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.5·综述·非布司他为一种新型非嘌呤类选择性抑制剂，可对黄嘌呤氧化酶（XO）形成选择性抑制，降低血尿酸盐浓度。
非布司他口服后能整体被吸收，生物利用度85%左右，抵达峰值的时间约为1 h，半衰期为5～8 h。
非布司他是近40余年来FDA审批上市的第一个抗痛风新药，2013年2月在我国上市[1]。
近些年，痛风的患病率在全球呈现不断上升的趋势，我国痛风患者也逐年增加，但目前国内能高效治疗痛风的上市药物偏少，故而探究非布司他的合成工艺方法有较高的现实意义。
1非布司他的研究背景1.1痛风的发生及主要症状痛风是临床上一种发病率较高的炎症性关节炎，由关节内尿酸盐晶体引起的，和心血管疾病、慢性肾病等存在一定相关性，男性与绝经后的妇女是本病的高发群体。
结合痛风患者后期症状表现，很多学者将其看成是一种由尿酸过多引起的疾病，常伴有广泛性的合并症与关节炎[2]。
高尿酸血症、痛风石聚沉及关节炎畸形等是本病症的主要特征性表现。
当处于工作年龄的人患上痛风疾病时，其工作出勤率会相应降低，生产能力与身体功能均有不同程度的减退。
1.2痛风药的作用机制结合当前最新的病理生理学做出的阐释，痛风为两种相互交叉但过程有一定差异的疾病：一是在体内形成尿酸，但其水平上升到一定层次时，将会对尿酸单钠聚沉成晶体样态形成促进作用；二是尿酸单钠晶体发生的炎症反应，后者基本是急性痛风者。
既往临床通过抑制机体尿酸合成过程，实现降低血清尿酸盐浓度，多推荐选用别嘌呤醇与非布司他。
过去十年中，很多学者通过研究痛风的发病机制，为新型、具体化的治疗靶点提供了动力支持，并且最后研发了40余年中首次应用的尿酸降低疗法，主导药物为非布司他。
非布司他的分子结构内有氢键、盐桥及疏水型氨基酸活性端，其基本上完全填塞了通向XO中心的通道，阻碍XO结合其受体过程，进而选择性的对XO生物活性形成抑制，最终降低机体尿酸的生成量[3]。
非布司他的合成工艺
（19）中华人民共和国国家知识产权局（12）发明专利申请（10）申请公布号CN111499593A（43）申请公布日 2020.08.07（21）申请号CN202010352905.0（22）申请日2020.04.29（71）申请人峨眉山宏昇药业股份有限公司地址614000 四川省乐山市峨眉山市工业集中区红星东路102号（72）发明人鲁成宪（74）专利代理机构成都慕川专利代理事务所(普通合伙)代理人杨艳（51）Int.CI权利要求说明书说明书幅图（54）发明名称非布司他的合成工艺（57）摘要本发明公开了非布司他的合成工艺，包括以下步骤：以2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑羧酸乙酯为原料制备2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯；以2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯制备2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯；以2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯制备2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯；以2‑(3‑氰基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯制备非布司他粗品；非布司他粗品专晶制得非布司他纯品，非布司他纯品为目标产物。
本发明解决了原研合成路线操作危险性大，不适于工业化生产的问题。
法律状态法律状态公告日法律状态信息法律状态2020-08-07公开公开权利要求说明书非布司他的合成工艺的权利要求说明书内容是....请下载后查看说明书非布司他的合成工艺的说明书内容是....请下载后查看。
非布司他的合成工艺及质量标准研究分析
非布司他的合成工艺及质量标准研究分析[摘要]在很长一段时间里，别嘌呤醇都被最为治疗痛风的有效药物，虽然在实际应用中能够达到一定的治疗效果，但是也有一定的毒副作用，对痛风患者的身体健康有严重影响，相关领域也在积极探索研究效果更佳、毒副作用更小的药物。
非布司他在治疗效果方面更具优势，因此有必要探讨非布司他的合成工艺与质量标准。
[关键词]非布司他；合成工艺；质量标准近年来全球范围内通风患者的数量也在持续增长，随着我国人民生活质量的持续提升，民众食用的富含核蛋白的食物数量也在不断增长，肥胖人群也在不断壮大，患病人群的增多使得越来越多的人对通风这种疾病有所了解与重视，痛风也逐渐成为当前的一种常见病。
非布司他是一种全新的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，在临床领域中用于治疗发生尿酸盐沉积的慢性高尿酸血症，其在治疗痛风方面的疗效与安全性都要由于传统药物别嘌呤醇。
一、非布司他药物概述非布司他（Febuxostat）是一种近年来研究的高效黄嘌呤氧化酶抑制剂。
黄嘌呤氧化酶是体内黄嘌呤代谢的关键酶，可以促使黄嘌呤转化为尿酸。
尿酸过剩会引起痛风等疾病，非布司他通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少体内尿酸的生产，从而可以有效控制尿酸水平，预防或治疗痛风等相关疾病。
非布司他在治疗痛风的效果明显，并且被认为较传统的药物如丙戊酸和苯溴马隆具有更好的耐受性。
一直以来别嘌呤醇是治疗痛风的常用药物，但此种药物的毒副作用相对较大，而非布司他在治疗通风方面要由于传统的别嘌呤醇。
非布司他是一种非嘌呤结构的化合物，而别嘌呤醇是一种嘌呤类结构的化合物。
非布司他是一种高选择性的黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，通过抑制氧化酶反应有效降低体内尿酸产生。
别嘌呤醇也具有黄嘌呤氧化酶抑制作用，但它主要通过抑制尿酸合成途径中的黄嘌呤四磷酸化酶来降低尿酸水平。
非布司他相对于别嘌呤醇来说，具有更高的黄嘌呤氧化酶抑制效果，可以更有效地降低尿酸水平。
研究表明，非布司他在治疗痛风和控制尿酸水平方面的效果优于别嘌呤醇。
非布司他合成工艺研究
非布司他合成工艺研究非布司他广泛用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗,由于其不良反应少,并且可以抑制尿酸的合成,在痛风治疗中发挥着越来越重要的作用。
本文设计了一条非布司他的合成路线,并通过实验验证了其可行性,同时优化了工艺。
主要内容如下:第一章:介绍了痛风的发病机制、治疗痛风的药物分类及特点,概述了药物非布司他及其作用机制及药代动力学,并重点介绍了其合成方法,为本课题的提出和实施提供了理论支持。
第二章:在逆合成分析基础上,设计了一条以4-羟基硫代苯甲酰胺6为起始原料合成非布司他的工艺路线。
硫代苯甲酰胺6经Hantazsch环合得到噻唑环化合物5,又经Duff反应后在羟基的邻位引入甲酰基生成中间体4,再经NH<sub>4</sub>OAc/NaClO<sub>2</sub>成功的把醛基转换为氰基,然后通过Williamson反应将酚羟基醚化得到化合物2,最后对噻唑环上的酯基经碱性条件下水解及后续的酸化得到目标产物。
实验结果表明,此路线经过五步反应可以成功合成非布司他,总收率为32%。
第三章:在非布司他合成路线中,NH<sub>4</sub>OAc/NaClO<sub>2</sub>体系实现了由芳醛到芳腈的直接转化,尝试将该反应体系运用于其他芳醛底物的拓展,结果显示该反应体系可以将不同取代基的芳醛转化为相应的苄叉氯亚胺或芳腈。
总结全文,非布司他的较佳合成路线如下:以4-羟基硫代苯甲酰胺为原料,在乙醇中与2-氯乙酰乙酸乙酯环合得到2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯5（93.2%）。
在浓硫酸的催化下,5与乌洛托品经Duff反应得到甲酰基化合物4,收率为65.3%;随后,采用NH<sub>4</sub>OAc/NaClO<sub>2</sub>体系实现了由醛基到氰基的直接转换得到中间体3（69.4%）,并通过与溴代异丁烷的Williamson亲核取代反应得到酚醚中间体2（81.4%）,最后经氢氧化钠水解及浓盐酸酸化以91.8%的收率得到非布司他。
非布司他 有机合成题
非布司他有机合成题
非布司他是一种目前广泛应用于临床治疗心血管疾病的药物，属于计算机辅助药物设计（computer-aided drug design，CADD）技术的成功案例之一。
在药物的研发中，有机合成是必不可少的，下面我们就来看看如何合成非布司他。
1. 合成二苯硫脲（2-Phenylthiourea）
二苯硫脲（2-Phenylthiourea）是非布司他的重要合成中间体。
首先，将苯甲酸与硫脲缩水合成二苯硫脲，在磺酸的存在下，再将其与氯甲酸酐反应，得到具有半胱氨酸活性结构的对羟基苯乙烷甲酸酐（p-HOPhAc），即非布司他的前体物。
2. 合成非布司他
将p-HOPhAc与Cyclohexylamine或其它氨烷类反应，得到酰肼类物质2，再与二苯硫脲发生环化反应，生成非布司他。
这个步骤虽然简单，但在反应条件和催化剂的选择上有很大的讲究。
常用的反应溶剂有甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺（DMF）等。
在实际合成中，有机合成的过程需要不断优化，以提高产率和纯度。
同时，非布司他的合成还要考虑到反应中生成的废水和固废的处理。
各种方法和技术的不断改进，使得非布司他的工业化生产和应用成为可能。
总的来说，非布司他的合成过程虽然有些复杂，但在有机合成中属于一个比较典型的路径。
如果你对有机合成或者药物研究感兴趣，可以深入学习相关领域的知识，以便做出更多贡献。
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非布司他的合成方法综述
汪峰;金灿
【摘要】非布司他是一种被广泛用于治疗痛风和高尿酸血症的药物.介绍了目前已报道的非布司他合成路线,并对其进行初步评价,以期找到能够工业化生产的较佳合成工艺.
【期刊名称】《浙江化工》
【年(卷),期】2018(049)008
【总页数】3页(P5-7)
【关键词】黄嘌呤氧化酶抑制剂;非布司他;合成
【作者】汪峰;金灿
【作者单位】浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014
【正文语种】中文
0 前言
非布司他（Febuxostat，1），亦称非布索坦，化学名为2-[3-氰基-4-（2-甲基丙氧基苯基）]-4-甲基噻唑-5-甲酸，结构见图1，是一种黄嘌呤氧化酶的抑制剂，可以在尿酸的形成过程中抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少嘌呤的代谢，降低尿酸的形成，从而达到治疗痛风的效果[1-2]。
图1
非布司他具有吸收完全，生物利用度高，疗效显著，并且不良反应少等优点[3]，故而在日本Teijin公司研发之后，很快就在欧盟注册、美国上市了。
目前，非布司他广泛用于痛风与高尿酸血症等疾病的治疗，市场前景广阔[4]。
本文着重介绍了非布司他合成方法的最新研究进展。
1 非布司他的合成方法
1.1 合成路线（1）[5]
如图2所示：以3-硝基-4-氯苯甲醛2为原料，将醛基转换为氰基，然后引入硫代甲酰胺并进一步形成噻唑环，得到化合物5，再经碱性条件下与异丁醇的亲核取代反应制备得到酚醚6。
中间体6用Pd/C加氢还原硝基，通过重氮化及后续的水解反应得到非布司他1，总收率为8.6%。
然而，此路线存在反应条件苛刻，使用了氢化钠，催化加氢过程需要在高压的条件下进行，以及氰基的引入采用了剧毒试剂氰化钾等缺点。
图2
1.2 合成路线（2）[6]
以4-硝基苯甲腈9为原料，用氰化钾、碳酸钾和溴代异丁烷为反应试剂，一锅法得到4-异丁氧基-1，3-苯二腈10，再用硫代甲酰胺将甲氧基对位的氰基转换为硫代甲酰基，11与2-氯乙酰乙酸乙酯反应，得到噻唑环化合物8，噻唑环上的酯基水解和酸化后得到非布司他1，总收率为21.0%（图 3）。
图3
与合成路线1相比，此路线反应条件较温和，Williamson反应采用碳酸钾代替氢化钠，操作更为方便简捷。
然而，在氰基的引入方面，仍然需要剧毒试剂氰化钾。
1.3 合成路线（3）[7]
以2-甲基苯甲醚12为初始原料，利用NBS/氨水/碘体系成功地一步得到了2-氰基-4-溴苯甲醚13，然后用三溴化硼去甲基化后与碘代异丁烷反应成醚化物15，
两步的收率为83%。
15在乙酸镍催化下，对位引入噻唑环，最后用三氟乙酸水解酯基得到非布司他1，总收率为23.0%（图4）。
此合成方法步骤较为简短，催化氧化法制备氰基的反应条件较温和，避免了剧毒试剂的使用和繁琐的操作步骤。
缺点是噻唑环的引入方法效果欠佳，降低了路线的总收率；水解过程中采用的三氟乙酸，设备腐蚀严重。
1.4 合成路线（4）[8-9]
如图5所示：以对羟基苯甲腈17作为起始原料，首先用硫氢化钠还原氰基，以95%的高收率得到硫代甲酰胺18，然后与2-氯乙酰乙酸乙酯形成噻唑环，然后用无水氯化镁和多聚甲醛在羟基的邻位引入甲酰基化合物20，其粗品收率为95%，再经醚化、醛基腈化及水解得到目标化合物非布司他1，总收率18%。
图4
图5
该路线的优点是选取的原料廉价易得，氰基引入过程中避免了毒性试剂的使用，且反应条件相对比较温和，但同样使用三氟乙酸。
2 结语
综上所述，非布司他的合成方法都各自存在着问题，相比之下路线4操作简单、试剂比较廉价，更值得推广。
然而，该工艺也存在着合成路线过长，总收率不高等缺陷，对于大规模的产业化而言，需要继续改进方法，优化条件，还有较大的提升空间。
【相关文献】
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