氯霉素合成工艺(1)
第5章氯霉素生产工艺
第五章 氯霉素的生产工艺5.1 概述氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。
O 2O ClCl氯霉素本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
熔点149℃~153℃。
本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。
新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。
用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。
氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。
1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。
由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。
这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。
未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。
药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。
CH 2OH H HONHCOCHCl 2H 2CH 2OHOH H HCl 2HCOCHN 2CH 2OHOHH NHCOCHCl 2H 2CH 2OHHHO HCl 2HCOCHN 2D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型）D-赤型（1R,2S 型）L-赤型（1S,2R 型）目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。
氯霉素的合成路线
2. 不对称分子与非对称分子
（1）不对称分子 不具有任何一种对称元素的分子（对称 轴、对称面、对称中心及交错对称轴）成为不对称分子。
CH3 HO
C6H5 H
D
Br
H
H
Cl
F
F
D
CCC
e.e.=[(E1-E2)/(E1+E2)]×100%
e.e.代表对映体过量百分率；E1和E2代表两个对映体，假定E1
的量大于E2，则对映体E1过量的百分数称为E1的对映体过量，以e.e. 来表示。
5. 比旋光度
α代表测定的旋光度数值；λ代表测定时单色光的波长；t代表测定时 的温度；L代表样品管的长度（dm）；ρ代表测定时的样品浓度 （g.mL-1）。
6. 立体专一性和立体选择性
（1）立体专一性 不同立体异构体的底物，在相同条件下与同一种 试剂反应，分别得到不同立体异构体的产物，即每一种立体异构体只 给出相应的立体产物，成为立体专一性，该反应称为立体专一性反应。
（2）立体选择性 同一反应物在特定反应中能生成两种或两种以上 立体异构的产物，其中某一种异构体较多的生成称立体选择性，这一 反应称为立体选择性反应。
化工厂的管路为了便于安装、检修和操作管理 ，多数是明线敷设的。管路布置应考虑到减少 基建投资、保证生产操作安全，便于安装和检 修、节约动力消耗，美观整齐等。
二、必备知识
（一）基本概念
1.外消旋化 旋光物质转化成无旋光性的物质的过程称为外消旋化。 外消旋化途径： （1）长期放置，如（+）-α-溴代苯乙酸室温放置3年后，其
2．螺纹连接
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线哎呀，今天咱们聊聊一个挺有意思的话题：以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线。
听起来好像很高大上的样子，其实呢，这个过程就像是做一道家常菜一样简单易懂。
咱们一步一步来吧！咱们要了解一下乙苯是什么。
乙苯是一种有机化合物，它的结构有点像一个长长的葫芦，里面有很多小分子。
这个葫芦里装的是什么呢？其实就是氯霉素的前体物质。
氯霉素是一种抗生素，可以用来治疗各种细菌感染。
那么，我们怎么把这个前体物质变成氯霉素呢？这就需要用到化学反应了。
接下来，咱们要说说合成氯霉素的过程。
这个过程可以分成两个步骤：第一步是把乙苯氧化成苯酚；第二步是把苯酚和一种叫做“邻氨基苯甲酸”的物质反应，生成氯霉素。
这两个步骤看起来好像很复杂，其实呢，就像是做家常菜一样简单。
第一步，咱们要把乙苯氧化成苯酚。
这个过程就像是给葫芦里的小分子加点调料一样。
具体怎么做呢？咱们要把乙苯和一种叫做“过氧化氢”的物质混合在一起。
过氧化氢就像是一把锋利的小刀，可以把乙苯切割成很多小分子。
然后，这些小分子会被一种叫做“羟基化剂”的物质带到另一个反应器里。
在那里，它们会和氧气发生反应，生成苯酚。
这个过程就像是给葫芦里的小分子加了点香料一样，让它变得更加美味可口。
第二步，咱们要把苯酚和邻氨基苯甲酸反应生成氯霉素。
这个过程就像是给做好的菜加上最后一道调味品一样。
具体怎么做呢？咱们要把苯酚和邻氨基苯甲酸混合在一起。
然后，它们会发生一个叫做“缩合”的反应，生成氯霉素。
这个过程就像是给做好的菜加上了最后一道美味的调味品，让它变得更加完美无缺。
好了，经过这么一番折腾，咱们终于把乙苯变成了氯霉素。
这个过程就像是做家常菜一样简单易懂。
当然啦，实际操作过程中可能会遇到一些困难和挑战，但是只要我们勇敢面对，努力学习，就一定能够成功地完成任务。
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线虽然看起来很高大上，但是实际上呢，就像是做一道家常菜一样简单易懂。
只要我们用心去学，用心去做，就一定能够成功地完成任务。
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线1. 引言嘿，大家好！今天咱们来聊聊一个听起来有点“高大上”的话题——用乙苯合成氯霉素。
别担心，我不会让你觉得这像是在看一部枯燥的化学教材，而是想让你轻松了解这门“化学魔法”。
大家都知道，氯霉素是一种重要的抗生素，而乙苯就像是它的“好朋友”，在合成过程中扮演了重要的角色。
走吧，跟着我一起探索这条神奇的工艺路线吧！2. 乙苯的基本信息2.1 乙苯的特点首先，咱们得了解一下乙苯。
它是一种无色液体，闻起来有点像汽油的味道，别小看了它，这玩意儿可是很多化学反应的“明星”。
它的分子式是C8H10，听起来是不是很酷？而且，它还在工业上被广泛用作溶剂和原料，真是个多才多艺的小家伙。
2.2 乙苯的来源说到乙苯的来源，大家可能会问：“它是从哪里来的呢？”其实，乙苯主要是通过苯和乙烯的反应合成的。
这就像你跟朋友一起做饭，得先准备好材料，才能做出美味的菜肴。
没有乙苯，就没法进行下一步的合成反应哦！3. 合成氯霉素的步骤3.1 步骤一：氯化反应好啦，接下来我们进入正题！首先，乙苯要经过氯化反应，这个过程就像给它穿上了一件“新衣服”。
在适当的温度和氯气的参与下，乙苯会转变成氯乙苯。
这个步骤是至关重要的，因为后面的反应都离不开这个“新朋友”。
3.2 步骤二：氨化反应紧接着，我们要进行氨化反应。
这个反应有点像“调味”——我们加入氨气，让氯乙苯转化为氨基苯乙醇。
这一步就像是给菜肴加盐，不然就少了点味道。
别小看氨基苯乙醇，它可是合成氯霉素的关键中间体，起到至关重要的作用。
3.3 步骤三：环化反应最后一步，咱们进入了环化反应。
这一步就像是把所有的材料都拌在一起，做成一个完整的“菜品”。
在适当的条件下，氨基苯乙醇会和其他的化合物发生反应，最终生成氯霉素。
啊！这就像是看着一道美味的佳肴从锅里冒出来，心里那个激动呀！4. 工艺路线的小贴士4.1 注意反应条件在整个合成过程中，反应条件非常重要。
温度、压力、催化剂的选择，都是不能忽视的细节。
第七章 氯霉素的合成
Delepinė反应
2. 工艺过程 将经脱水的氯苯或成盐反应的母液加入干燥的反应罐内，在搅拌下 加入干燥的六次甲基四胺（比理论量稍过量），用冰盐水冷至 5℃~15℃，将除净残渣的溴化液抽入，33℃~38℃反应1h，然后测定 反应终点。（14-27）无须过滤，冷却后即可直接用于下一步水解反应。 将盐酸加入搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃搅拌下加入（14-27）。继 续搅拌至（14-27）转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。然 后加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反应4h。3h后开始测酸 含量，并使其保持在2.5%左右（确保反应在强酸性下进行）。反应完 毕，降温，分去酸水，加入常水洗去酸后，加入温水分出二乙醇缩甲 醛。再加入适量水搅拌冷，至-3℃，离心分离，得到对硝基-α-氨基苯 乙酮盐酸盐（14-12）。 分出的氯苯用水洗去酸，经干燥后，循环用于溴化及成盐反应。
第二节合成路线及其选择
第三节对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程
一、对硝基乙苯的制备
1. 工艺原理 在生产上，乙苯的硝化采用浓硫酸与硝酸配成的混酸作硝化剂。 混酸中硫酸的作用为：① 使硝酸产生硝基正离子NO2+，后者与 乙苯发生亲电取代反应；② 使硝酸的用量减少至近于理论量；③ 浓硫酸与硝酸混合后，对铁的腐蚀性很小，故硝化反应可以在铁 制反应器中进行。故反应产物以邻位和对位的硝基乙苯为主，同
局部溴素过多，则能产生二溴化物（14-26），它不能与六次甲基四 胺成盐。故在下一步成盐反应后二溴化物仍留于溶剂氯苯中。经研究 发现二溴化物（14-26）在溴化氢的催化下能与（14-10）进行反应， 生成2mol的对硝基-α-溴代苯乙酮（14-11）。
在生产上可反 复套用溶剂氯 苯。
当有大量溴化氢 产生且红棕色的 溴素消失时，表 示反应开始。
氯霉素生产工艺
D-苏型-N-[α-(羟基甲 基)-β-羟基-对硝基苯乙
基]-2,2-二氯乙酰胺
NO2
D-苏型(1R,2R)
2
5.1 概 述
3
5.1 概 述
• 第一个人工合成的广谱抗生素，用于伤寒 杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌 等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用 于立克次体感染。
• 长期使用可损害造血功能，引起再生障碍 性贫血。临床应用受到一定的限制。
应的路线
18
以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
B1-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线
19
以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
B1-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线 ➢ 原料廉价易得，各步收率较高。 ➢ 技术条件要求不高，在化学合成上巧妙地利
用了前手性元素和还原剂的特点，进行手性 合成。 ➢ 步骤较多，产生大量的中间体和副产物，有 “三废”治理的问题。
第五章 氯霉素生产工艺
5.1 概述 5.2 合成路线及选择 5.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其
过程 5.4 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙
酮的生产工艺原理及其过程 5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程
1
5.1 概 述
O2N
OH H 2N
1
Cl Cl
3
O
OH
CH2OH Cl2HCOCHN 1 H
20
以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
B2-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线
21
以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
B2-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线 ➢ 对硝基乙苯经硝化生成对硝基苯乙酮肟，然后
经Neber转位，得对硝基-α-氨基苯乙酮，代 替了之前路线中的氧化、溴化、Delépine(德 尔宾)三步反应。 ➢ 优点是硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对 位体沉淀析出。 ➢ 缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多。
氯霉素合成工艺的工艺流程
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在进行氯霉素的合成之前，需要进行一系列的准备工作。
第九章-氯霉素生产工艺第二节 氯霉素的工艺路线的设计与评价
第一节 概述 第二节 氯霉素的工艺路线的设计与 评价 第三节 氯霉素的生产工艺原理及其 过程
1
第二节 氯霉素的工艺路线的设计与评价
一、分子结构的逆合成分析
问题1：如何方便 构建三个碳原子的 链状烷烃结构？
问题2：如何构建 手性中心以得到D苏型产物？
2
★苯基丙烷骨架的构建方式
✓优点：第一步缩合时所得产物几乎均为苏型，可拆分得到单 一异构体。 ✓缺点：需使用过量对硝基苯甲醛。
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（一）以具有苯甲基结构的化合物为起始原料 方式二：以对硝基苯甲醛和乙醛为原料
✓优点：合成步骤不多，各步收率不低。
7
（一）以具有苯甲基结构的化合物为起始原料 方式三：以苯甲醛和乙醛为原料
✓优点：最后引入硝基，硝化 反应收率高。 ✓缺点：硝化反应需低温进行。
✓优点：原料苯乙烯便宜易得，合成路线简单。 ✓缺点：胺化反应收率不理想。
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（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料 方式二：以苯乙烯为原料
✓优点：前四步的中间体均为液体，反应操作方便，效率高。 ✓缺点：氨解反应需要使用高压和高真空蒸馏设的化合物为起始原料 方式一：以乙苯为原料
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（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
方式一：以乙苯为原料 ✓优点：原料廉价易得，各步反应收率高，技 术条件要求不高。本方法是氯霉素合成的经典 工艺路线。 ✓缺点：合成步骤较多，有大量的中间体、副 产物和“三废”的产生。
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（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料 方式二：以苯乙烯为原料
3
★手性中心的构建方式
1. 使产物为所需的一对苏型异构体，然后对 消旋体的拆分顺序和拆分方法进行研究；
2. 采用不对称合成的方法立体定向合成所需 的单一光学异构体。
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▪ (2) 以苯乙烯为原料
▪ ①经中间体α-羟基对硝基苯乙胺，后续反 应与沈家祥法相同，氨解反应收率较低。
▪ ②由苯乙烯经Prins反应的路线(邢其毅法)， 路线较短，但需要高压釜及高真空蒸馏设备。 此法经完善具工业化潜力。
▪ 11.3 对硝基苯乙酮的合成工艺 ▪ 11.3.1 以具苯乙基结构的化合物为原料 ▪ (1) 工艺原理 ▪ 芳香族亲电取代反应。
合成路线
▪ 11.2.2 以具苯乙基结构的化合物为原料
▪ (1) 以乙苯为原料
▪ ①以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路 线 (沈家祥法)，此法的关键在于由乙苯经 硝化和氧化制对硝基苯乙酮。
▪ 此法原料易得，收率较高，对设备要求较 低，但乙苯硝化时产生的大量邻位异构体 的利用成为问题。
▪ ②以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成 路线，反应经Neber重排，后续反应与上一 方法相同。此法步骤多，国外有应用。 Nerber重排可能经过2H-azirine中间体。
▪ 主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还 有经亚硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。
▪ (2) 工艺过程
▪ 在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28℃ 滴加混酸 (含硝酸32%和硫酸56%(wt))，控 温30~35℃。加毕升温至40~45℃保温搅拌 1h。冷至20℃，静置分层。分去废酸。硝 化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去 水和乙苯再去连续减压精馏。
D－苏式
合霉素
H
OH
C
H C NHCOCHCl2
CH2OH
1S,2R D－赤式
HO
H
C
Cl2HCOCHN C H
CH2OH
1R,2S L－赤式
▪ Chem3D模拟的能量最小的分子结构：
药理性质
抗菌谱： ▪ 伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎
球菌的感染； ▪ 对多种厌氧菌感染有效； ▪ 亦可用于立克次体感染。
Cl2HCOCHN H
CH2OH H OH
D－苏式
1R，2R
NO2 C
CCC CC
CC
苯甲醛 对硝基苯甲醛
C
苯乙酮 对硝基苯乙酮 苯乙烯 对硝基苯乙烯
▪ 氯霉素分子含两个手性中心，可以考虑用 以下方法解决：
▪ ①使用含指定手性中心的原料； ▪ ②利用空间效应； ▪ ③利用立体选择性的反应方法。
以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 ▪ 一、以硝基苯甲醛为起始原料的合成路线 1. 对硝基苯甲醛与甘氨酸反应的合成路线 2. 对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇
第十一章 氯霉素的合成工艺
11.1、概述
▪ 氯霉素(Chloramphenicol)，化学名为D-苏(-)-N-((α-羟甲基)-β-羟基-β-对硝基苯乙基)2,2-二氯乙酰胺 (D-threo-(-)-N-((α-hydroxy-
methyl)-β-hydroxy-β-p-nitrophenethyl)-2,2dichloroacetamide)。
不良反应：
▪ 主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起粗 细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。
▪ 长期应用可引起二重感染。
▪ 新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合 症。
11.2、氯霉素的合成路线
▪ 氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架 的构建方法主要有两类合成路线：
A、具有苯甲基结构 B、苯乙基结构的化合物。
的合成路线 ▪ 二、以苯甲醛为起始原料的合成路线
▪ 11.2.1 以具苯甲基结构的化合物为原料
▪ 1) 以硝基苯甲醛为原料
▪ ①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。 此法步骤少，而且产物几乎都为苏式。。
▪ ②与乙醛缩合经对硝基肉桂醛合成氯霉素。
▪ 此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂 醇中间体经过溴水加成引入二个官能团， 而且产物为苏式。这条路线的合成步骤不 长，而且各步收率不低，是有发展前途的 合成方法。
▪ 在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳 原子上如有相同的原子或基团，它们不在 同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式 (邢其毅：基础有机化学，第二版(上)， p173)。
NO2
NO2
NO2
NO2
HO
H
H
OH
C
C
H C
NHCOCHCl2
Cl2HCOCHN
C
H
CH2OH 氯霉素 1R，2R
CH2OH 1S,2S L－苏式
▪ 11.3.2 对硝基苯乙酮的合成
▪ (1) 工艺原理
▪ 钴锰催化的自由基氧化，主要副产物为对 硝基苯甲酸-深度氧化产物。
▪ (2) 工艺过程
▪ 将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸 钴及醋酸锰催化剂 (含载体碳酸钙90%)， 其量各为对硝基乙苯质量的十万分之五。 从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达 到0.49MPa，调节尾气压力使达2.9×103Pa 左右。逐渐升温至150℃。
▪ (2) 以苯甲醛为原料 ▪ 硝化时需-20℃低温，限制了此法的应用。
▪ 以具有苯乙基结构化合物为原料合成路线 ▪ 一、以乙苯为原料的合成路线 1.以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的路线 2.以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟合成路线 ▪ 二、以苯乙烯为起始原料的合成路线 1.苯乙烯经α-羟基对硝基苯乙胺的路线 2.苯乙烯制成β-卤代苯乙烯经Prins反应的
▪ 反应开始后即发生连锁放热反应，应适当 地往反应塔夹层通水使反应温度平稳下降， 维持在135℃进行反应。当反应放热逐渐减 少，生成水的速度降到一定程度时停止反 应，稍冷，放料。
▪ 硫酸的脱水值 (Dehydrating Value of Sulfuric acid)，是指硝化终了时废酸中硫 酸和水的计算质量比。
▪ D.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝 化生成水的质量)。
▪ 脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量 越少，则混酸的硝化能力越强 (唐培堃. 精 细有机合成化学及工艺学, 第二版, 天津大 学出版社, 2002, p153)。
▪ 在5.35×103Pa下，塔顶馏出邻硝基乙苯， 塔底重组分再经减压精馏得到对硝基乙苯 (含6%的间硝基乙苯)。
▪ (3) 反应条件与影响因素
▪ 强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌 与传热。
▪ 乙苯：硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。 硫酸的脱水值(D.V.S.)为2.56。
▪ 应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可 致反应速率降低，硝化收率下降。